PROCESSI REGRESSIVI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE

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Margherita Fumagalli
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1 PROCESSI REGRESSIVI DELLA MATRICE EXTRACELLULARE Accumulo anomalo di molecole di varia natura nella matrice extracellulare Disorganizzazione del tessuto interstiziale Perdita di funzionalità dell interstizio Rallentato traffico molecolare Alterato microambiente Alterati scambi parenchima/sangue Compressione e malnutrizione delle cellule del parenchima Danni strutturali e funzionali al parenchima Atrofia Necrosi

interstizio Rallentato traffico molecolare Alterato microambiente Alterati scambi parenchima/sangue

2 Degenerazioni extracellulari Fibrosi Connettivo fibroso Connettivo sclerotico Amiloidosi o beta-fibrillosi Collagenopatie (patologie molecolari del collagene)

3 Fibrosi Connettivo fibroso Aumentata deposizione di collageni interstiziali Aumento di legami crociati tra le molecole di collagene Aumentata glicosilazione delle proteine extracellulari Evoluzione da fibrosi verso connettivo fibroso Determina insufficenza d organo Conseguente a: - perdita tessuto da necrosi - processi flogistici cronici - deposizione sostanze estranee (asbestosi)

Evoluzione da fibrosi verso connettivo fibroso Determina insufficenza d organo Conseguente a: -

4 Connettivo sclerotico Senescenza tessuto connettivo Senescenza fibroblasti blocco della replicazione Arresto progressivo di sintesi elastina Diminuzione sintesi glicoproteine Diminuzione turn-over collagene Diminuzione di quantità ed attività delle collagenasi Aumento totale dei collageni condizione fibrotica Senescenza dei collageni con formazione di legami crociati intermolecolari Diminuzione dei proteoglicani idrofili ed aumento dei proteoglicani idrofobi Perdita di idratazione tissutale Rallentato scambio di metaboliti e cataboliti

Aumento totale dei collageni condizione fibrotica Senescenza dei collageni con formazione di legami crociati intermolecolari

5 AMILOIDOSI o BETA-FIBRILLOSI Patologia determinata da accumulo generalmente extracellulare di amiloide - materiale beta-fibrillare Serie di patologie multi-organo, possono essere sistemiche o localizzate Forme sistemiche coinvolgono soprattutto rene-miocardio-fegatomilza con aumento delle dimensioni dell organo Eterogeneità clinica Danno tissutale da accumulo extracellulare di amiloide che provoca atrofia necrosi perdita di funzione del parenchima

sistemiche coinvolgono soprattutto rene-miocardio-fegatomilza con aumento delle dimensioni dell organo

6 Amiloide Materiale caratterizzato dalla conformazione beta fibrillare Composizione prevalentemente proteica con associazione di GAG Composizione biochimica eterogenea (diversi precursori) Materiale insolubile, inerte, scarsamente antigenico e resistente alla degradazione enzimatica Microscopia ottica Materiale omogeneo, eosinofilo, ialino, pas positivo, colorabile con Rosso Congo, birifrangente Microscopia elettronica Fibrille rigide, lineari, omogenee

scarsamente antigenico e resistente alla degradazione enzimatica Microscopia ottica Materiale omogeneo,

7 Arteria da paziente con Amiloidosi colorata con Rosso Congo Analizzata con A - luce normale B - luce polarizzata

8 ACCUMULO DI AMILOIDE AL MICROSCOPIO ELETTRONICO

9 Composizione biochimica amiliode 1. Componente proteica fibrillare Conformazione beta fibrillare costante: due catene polipeptidiche avvolte a spirale e organizzate a foglietto ripiegato Composizione biochimica variabile Deriva spesso da precursori proteici con un ruolo fisiologico Resistente alle proteasi 2. Componente proteica globulare plasmatica Glicoproteina globulare (amiloide P sierica) 3. Glucosaminoglicani Hanno funzione di legame tra le due componenti proteiche Frequente eparan solfato della membrana basale

foglietto ripiegato Composizione biochimica variabile Deriva spesso da precursori proteici con un ruolo fisiologico Resistente

10 CLASSIFICAZIONE AMILOIDOSI A. PRIMARIE SISTEMICHE Eredo-familiari Da emodialisi A. SECONDARIE SISTEMICHE Reattive Immunocitiche A. LOCALIZZATE Endocrine Senili Cerebrali

11 AMILOIDOSI REATTIVA

12 AMILOIDOSI IMMUNOCITICA

13 A. Sistemica eredo familiare Febbre mediterranea familiare Polineuropatia amiloidea familiare Patogenesi è nella mutazione puntiforme della transtiretina (prealbumina) in val met30 proteina trasformata è amiloidogenica degradazione parziale deposizione fibrille A. Sistemica da emodialisi Componente proteica delle fibrille è costituita da beta2-microglobulina Alta affinità con collagene Presenza in 10% pazienti emodializzati

amiloidogenica degradazione parziale deposizione fibrille A.

14 Alterazioni anatomo-funzionali delle amiloidosi sistemiche Fasi iniziali associate a depositi focali vasali-perivasali con danno alla membrana basale endoteliale. Successivamente la deposizione si estende a tutto l interstizio. Organomegalia di rene-fegato-milza-lingua-miocardio. Iperazotemia e proteinuria. Presenza dei precursori dell amiloide nel sangue e nelle urine. Danni renali: insufficenza renale cronica, sindrome nefrosica. Danni cardiaci: insufficenza cardiaca, aritmie, cardiopatie. Danni epatici e splenici.

Organomegalia di rene-fegato-milza-lingua-miocardio. Iperazotemia e proteinuria.

15 AMILOIDOGENESI

16 A. Localizzate endocrine Patogenesi è data dal deposito locale di polipeptidi ormonali prodotti in eccesso in corso di patologie endocrine Associate ad adenocarcinoma midollare tiroideo (calcitonina), insulinoma (insulina), diabete mellito tipo 2 (amilina) A. Localizzate senili Localizzazione cardiaca e cerebrale

adenocarcinoma midollare tiroideo (calcitonina), insulinoma (insulina),

17 A. Localizzate cerebrali Malattie neurodegenerative. Uniche forme con deposito di amiloide intracitoplasmatico oltre che extracellulare. Morbo di Alzheimer Encefalopatie trasmissibili o malattie da prioni Encefalopatia spongiforme bovina (BSE) Sindrome di Creutz Felt-Jakob Kuru

18 Morbo di Alzeheimer Precursore dell amiloide APP è una glicoproteina beta transmembrana In Alzeheimer familiare c è mutazione puntiforme della beta proteina con alterazione strutturale In Alzeheimer sporadico parziale proteolisi di APP da parte di secretasi Demolizione della beta proteina in frammento di aminoacidi Aβ (amyloid beta) Deposizione in ammassi neurofibrillari intraneuronali Deposizione in placche senili Deposizione perivascolare su arteriole cerebrali Danno, atrofia e necrosi neuroni

secretasi Demolizione della beta proteina in frammento di 36-43 aminoacidi Aβ (amyloid beta) Deposizione in ammassi

19 Sindrome di Down Dopo 40 anni demenza con lesioni cerebrali simili a quelle dell Alzeheimer Lesioni cerebrali in comune con Alzeheimer: beta glicoproteina transmembrana APP trascritta da gene nel cromosoma 21 Patogenesi da eccesso trascrizione beta proteina dal cromosoma 21

beta glicoproteina transmembrana APP trascritta da gene nel

20 Encefalopatie trasmissibili-malattie da prioni Disordini neurodegenerativi conseguenti ad infezione con proteina prionica e successiva alterazione della conformazione della corrispondente proteina prionica normale Patogenesi da infezione prionica Interazione con proteina prionica normale all interno della membrana plasmatica dei neuroni codificata da gene in cromosoma 20 Conversione conformazionale Proteina prionica modificata diventa resistente alla proteolisi Accumulo ed organizzazione in beta fibrille Aggregazione nei depositi neurofibrillari

prionica normale all interno della membrana plasmatica dei neuroni codificata da gene in cromosoma 20 Conversione conformazionale

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