Revisione di molti casi di insuccesso chirurgico nonostante l impeccabile esecuzione tecnica.

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2 Revisione di molti casi di insuccesso chirurgico nonostante l impeccabile esecuzione tecnica. Successivo riesame di 2813 pazienti con Chiari 1 di cui 357 sono risultati affetti da disordini del tessuto connettivo 139 di essi presentavano una storia familiare suggestiva di malattia ereditaria. Syndrome of occipitoatlantoaxial hypermobility, cranial settling, and Chiari malformation type 1 in patients with hereditary disorders of connective tissue (Milhorat TH, Bolognese PA, Nishikawa M, McDonnell NB, Francomano CA) Journal of Neurosurgery: Spine Dec;7(6):601-9.

3 SINDROMI DI EHLERS-DANLOS Con il nome di Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS) si indica un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie rare del tessuto connettivo che hanno in comune ipermobilità articolare, estensibilità cutanea e fragilità generalizzata dei tessuti. L EDS nella popolazione generale ha una prevalenza complessiva stimata pari a 1: , senza distinzione di sesso o di gruppo etnico. Le forme più comuni di EDS sono il tipo Ipermobile (prevalenza compresa tra 1: :20.000), il tipo Classico (prevalenza 1: ) il tipo Cifoscoliotico (prevalenza 1: ) e il tipo Vascolare (prevalenza compresa tra 1: : ). Le altre forme di EDS sono molto rare, ad oggi spesso descritte solo in poche famiglie (tipo Artroclasico; tipo Dermatosparassico).

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7 Le sindromi di Ehlers-Danlos hanno in comune il riconoscere come causa un difetto nella sintesi di un collagene o di altra proteina del tessuto connettivo. Il collagene è una delle 4 proteine più rappresentate nei vertebrati: esistono più di 19 forme diverse di collagene. Sono stati identificati almeno 29 geni che contribuiscono alla struttura proteica del collagene, che sono dislocati in 15 delle 23 coppie di cromosomi umani. Ad eccezione dei tipi Cifoscoliosi e Dermatosparassi che ha carattere autosomico recessivo, negli altri tipi di SED la trasmissione è autosomica dominante. L origine del tipo Ipermobilità rimane tutt'oggi sconosciuta.

8 Attualmente la nuova classificazione nosologica (Villefranche 1997) definisce 6 principali forme di EDS. Le differenti forme della EDS sono classificate sulla base dei segni e sintomi manifestati. Tali forme non sono gradazioni di severità ma rappresentano malattie distinte che ricorrono nei gentilizi in maniera precisa. Sono colpiti sia i maschi che le femmine di tutti gruppi razziali ed etnici. (Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers- Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet. 1998; 77(1):31-7).

9 Tipo Classico Difetto molecolare: mutazioni nelle catene alfa1 e alfa2 del collagene V [geni COL5A1 e COL5A2 rendono conto del 90% circa dei casi; (Symoens S., Delfien S. et al. 2012)]. Ereditarietà autosomica dominante. Alcuni casi sono spiegati da mutazioni in omozigosi del gene TNXB, anche se per questi casi si ipotizza una nuova forma da difetto di tenascinax (OMIM #606408). I geni COL1A1 e COL1A2, codificanti per il collagene di tipo I, sono mutati in un numero molto limitato di casi con coinvolgimento vascolare. - Tipo Ipermobile Difetto molecolare: gene ignoto. Ereditarietà: autosomica dominante. Per alcuni casi, gene TNXB in omozigosi (ipotizzato sia una nuova forma di EDS a ereditarietà autosomica recessiva; OMIM #606408). - Tipo Vascolare Difetto molecolare: mutazioni nella catena alfa1 del collagene III (gene COL3A1); rendono conto del 95% circa dei casi (Mayer K, Kennerknecht I, Steinmann B, 2010). Ereditarietà: autosomica dominante; descritta una famiglia con mutazione in COL3A1 recessiva (Plancke A. et al, 2009). - Tipo Cifoscoliotico Difetto molecolare: deficit dell enzima lisil-idrossilasi (gene PLOD1 nel 95% dei casi; Mayer K, Kennerknecht I, Steinmann B, 2010). Ereditarietà: autosomica recessiva. - Tipo Artrocalasico Difetto molecolare: mutazioni nelle catene alfa1 e alfa2 del collagene I (geni COL1A1 e COL1A2; perdita del sito di clivaggio del pro-peptide N-terminale con folding alterato dell eterotrimero e mancata maturazione del collagene stesso; nel 95% dei casi: Mayer K, Kennerknecht I, Steinmann B, 2010). Ereditarietà: autosomica dominante. - Dermatosparassi Difetto molecolare: difetto della N-proteinasi che agisce sul collagene I, per mutazioni nella peptidasi Nterminale del pro-collagene di tipo I (gene ADAMTS2; non nota la percentuale di rilevamento). Ereditarietà: autosomica recessiva.

10 Tipo Classico Per una diagnosi clinica certa è necessaria la presenza di 3 criteri maggiori. I criteri minori sono di supporto ma non necessari. Criteri maggiori: iperestensibilità cutanea, cicatrici atrofiche, papiracee, a carta di sigaretta, emosiderotiche (manifestazioni di fragilità cutanea), ipermobilità articolare. Criteri minori: cute liscia, vellutata, pastosa e fragile, con propensione alla formazione di ecchimosi anche per traumatismi lievi; pseudotumori molluscoidi in corrispondenza delle prominenze ossee o soggette a pressione e sferoidi sottocutanei evidenziabili alla palpazione della cute dell avambraccio e degli stinchi; complicazioni dell ipermobilità articolare (sublussazioni, dislocazioni ecc.), ipotonia muscolare, piede piatto, dolore, ritardo nello sviluppo motorio; ernie iatali, ombelicali e post-operatorie, prolassi; storia familiare positiva.

11 Tipo Ipermobile Per la diagnosi clinica devono essere soddisfatti tutti i criteri maggiori. Criteri maggiori: cute moderatamente iperestensibile, liscia e vellutata, ipermobilità articolare. Criteri minori: dislocazioni articolari ricorrenti, in genere delle grandi articolazioni (spalla, gomito, patella, anca); ritardo nello sviluppo motorio; dolore articolare cronico; propensione alla formazione di ecchimosi, disturbi funzionali dell alvo, disfunzioni autonomiche e familiarità. I criteri minori sono supportativi ma non necessari.

12 I quadri clinici osservati nei pazienti con CM1/EDS - rapporto femmine/maschi 8,5 : 1 - età media è intorno ai vent'anni - la maggior parte sono alti e magri.

13 I sintomi sono quelli tipici - delle affezioni del basicranio (disfagia, disartria, apnee notturne, dolore facciale), - della compromissione della dinamica del liquor, - della compressione del tronco encefalico.

14 Segni radiologici: - ispessimento del legamento retroodontoideo (4-5 volte più frequente della norma), - processo stiloideo anomalo e molto lungo (Eagle syndrome), - mandibola corta, morso profondo e palato alto, - instabilità cranio-cervicale (CCI). Altri test diagnostici hanno dimostrato - tachicardia sovra ventricolare (SVT), - prolasso della valvola mitrale (MVP), - insufficienza della valvola tricuspide o mitrale, - sindrome tachicardica posturale ortostatica (POTS) da effetto diretto dell' odontoide sul bulbo, - risposta positiva al test di trazione cervicale assiale sotto carico, (Cervical traction axial loading).

15 Con DTC Senza DTC Nausea 67% 14% Disfagia 69% 26% Sindrome delle apnee notturne 31% 11% Dolore facciale 25% 7% Diplopia 26% 5% Segno di Lhermitte 69% 3% Prolasso della Valvola Mitralica 49% 3% Retro-odontoide 71% 12% Scoliosi 49% 22% TMJ* 65% 17% * disturbi alle articolazioni temporomandibolari

16 Sinostosi isolata (precoce saldatura della sutura lambdoidea). Crouzon syndrome

17 Chiari 1 e malattie endocrinologiche Deficit di ormone della crescita (5-20% presentano Chiari 1) Acromegalia (iperostosi) Malattie con iperostosi (es: M. di Paget, osteopetrosi, iperplasia eritroide) Resistenza familiare alla vitamina D (stenosi del forame magno)

18 Chiari 1 e disordini della cute Malattia di von Recklinghausen (8%) Macrocefalia-cute marmorata teleangectasica congenita Nevi melanocitici congeniti giganti Acantosi nigricans

19 Chiari 1 e difetti del rachide Sindrome di Klippel-Feil (fusione di 2 o più vertebre cervicali, scoliosi, atassia, strabismo,sordità) 1: Anomalie nei cromosomi 8 (49 geni di cui uno codifica per il Fattore 6 di Differenziamento della Crescita ) e 12 (Fattore 3 di Differenziamento della Crescita).

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