distrofia dys = cattivo trophía = nutrimento

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1 DISTROFIA MUSCOLARE

2 distrofia dys = cattivo trophía = nutrimento

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4 M

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6 Disco Z SARCOMERO Banda M Disco Z Unità strutturale e funzionale del muscolo striato

7 Disco Z Nebuline

8 COSTAMERI

9 COSTAMERI

10 GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

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12 Malattie della cellula muscolare Distrofie muscolari classiche Duchenne/Becker Emery-Dreifuss Limb-Girdle Facio-scapolo-omerale Distrofie muscolari congenite DMC della matrice extracellulare DMC del sarcolemma Sindrome della spina rigida Miopatie da aggregati proteici Miopatie congenite (NM-CCD) Miopatie miofibrillari (MFM) Malattie della trasmissione dell impulso Malattie dei canali ionici Distrofie miotoniche (cloro) Paralisi periodiche (calcio) Miastenie Malattie della giunzione neuromuscolare (AcChR) Neuropatie

13 Matrice Extracellulare α2-laminin Collagen VI CMD CMD Membrana Cellulare Dystrophin Sarcoglycans Dysferlin Caveolin-3 Dystroglycan DMD/BMD LGMD LGMD / MM LGMD / DM LGMD / CMD Sarcomero Titin Telethonin Myotilin Actin Myosin MyBP-C Tropomyosin Nebulin Troponin T ZASP Desmin LGMD / TMD / CM LGMD LGMD / MFM / DM / SBM NM CM / DM CM NM NM / DM NM MFM / DM MFM Citosol Calpain-3 TRIM32 LGMD LGMD Nucleo Emerin Lamin A/C EMD EMD / LGMD

14 normale nuclei centrali diametro delle fibre fibrosi fiber splitting vacuoli necrosi infiltrato infiammatorio

15 DISTROFIA di DUCHENNE

16 DISTROFINOPATIA DUCHENNE BECKER insorgenza precoce (DMD 3-5 anni; BMD 7-10) erediarietà recessiva, associata al cromosoma X gene distrofina ~ 90 esoni su 2.5 Mb 1 / 3,000 maschi >20% di casi sporadici = nuove mutazioni debolezza muscolare progressiva (DMD>BMD) inabilità a deambulare (DMD anni; BMD 16-80) cardiopatia scoliosi ritardo mentale morte per insufficienza respiratoria o cardiaca (DMD) terapia = steroidi livelli molto alti di Creatina Kinasi nel sangue ipertrofia muscolo del polpaccio (fibrosi)

17 Curva della perdita di deambulazione con o senza trattamento con steroidi in pazienti DMD Placebo Prednisone

18 mutazioni DMD (Duchenne) mutazioni BMD (Becker) proteina tronca delezioni della regione centrale Normale DMD BMD

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21 Limb-Girdle Muscular Dystrophy 1A 1B Myotilin Lamin A/C Sarcomero Nucleo Dominanti (Tipo 1) 1C 1D 1E Caveolin-3 6q23 7q Membrana 1F 7q32 1G 4p21 2A Calpain 3 Citosol 2B Dysferlin Membrana 2C α-sarcoglycan Membrana 2D β-sarcoglycan Membrana 2E γ-sarcoglycan Membrana Recessive (Tipo 2) 2F 2G 2H δ-sarcoglycan Telethonin TRIM2 (Ub-ligase) Membrana Sarcomero Citosol 2I Fukutin-related protein Membrana 2J Titin Sarcomero 2K POMT1 Membrana 2L Anoctamin 5 Canali ionici 2M Fukutin Membrana 2N POMT2 Membrana 2O POMGnT1 Membrana

22 SARCOGLICANOPATIA 6% delle DM in Italia Quadro clinico tipo Duchenne Insorgenza infantile Evoluzione rapida Membrana

23 SARCOGLICANOPATIA Perdita della connessione con la matrice extracellulare Stress meccanico Rottura della membrana plasmatica Morte cellulare Distrofia muscolare

24 CALPAINOPATIA Citosol 10% delle DM in Italia 30% di tutte le LGMD età media insorgenza: 14 anni perdita deambulazione: anni muscoli del bacino e addominali nessun coivolgimento del cuore

25 CALPAINOPATIA Calpain 3 Cisteina-proteasi calcio-dipendente Degradazione delle proteine danneggiate Inibizione morte cellulare programmata

26 CALPAINOPATIA Mutazioni di calpain 3 Accumulo proteine danneggiate Accumulo proteine pro-apoptosi Formazione aggregati proteici Induzione morte cellulare Stress cellulare Distrofia muscolare

27 MIOTILINOPATIA Sarcomero Insorgenza tardiva (20-70 anni) Decorso mite Patologia eterogenea Distruzione dei dischi Z Distrofia prossimale con disartria Miopatia distale Miopatia mista prossimale/distale Miopatia miofibrillare con interessamento cardiaco e neuropatia periferica Miopatia miofibrillare dei corpi sferoidi

28 MIOTILINOPATIA

29 MIOTILINOPATIA Z M Z STREAMING DEI DISCHI Z DISALLINEAMENTO MIOFIBRILLE STRESS Z M Z Distrofia muscolare

30 DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE Presenti alla nascita Non progressive Carattere autosomico recessivo Matrice Extracellulare Membrana Plasmatica Reticolo Endoplasmico

31 DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE Collagene Laminina-2 Distroglicano Integrina

32 MIOPATIE CONGENITE DA AGGREGATI PROTEICI Nemaline myopathy Da mite a molto grave Muscoli facciali, collo, diaframma, arti Accumulo di materiale fibrillare (Z) Mutazioni in proteine del filamento sottile Central core disease Muscoli prossimali degli arti inferiori Accumulo di materiale sferoide Zone di distruzione dei sarcomeri Mutazioni in RYR-1 (canale del Ca ++ )

33 MIOPATIE CONGENITE DA AGGREGATI PROTEICI Proteine mutate ripiegate scorrettamente Superfici idrofobiche esposte Formazione di grossi aggregati non degradabili Morte cellulare Distrofia muscolare

34 THE END