Sport estremi (es. Maratoneti, se misuriamo dopo una maratona i marker sono quasi tutti positivi e quindi ci sono dei parametri differenziali);

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1 MARKERS TUMORALI Marker: una sostanza misurabile quantitativamente nei tessuti e nei liquidi corporei (urina, saliva), che possa individuare la presenza di neoplasia e possibilmente l'organo in cui si è sviluppata. Oltre al marker relativo al tumore primitivo è importante associare anche la positività di markers per organi bersaglio di metastasi (fosfatasi alcalina per ossa). Dovrebbe essere produzione esclusiva e precoce da parte di cellule tumorali; dovrebbe avere concentrazione proporzionale allo stato della malattia; dovrebbe essere correlato alla efficacia della terapia e all'andamento della malattia. Es. Il PSA è proporzionalmente studiato con lo stadio della malattia. Se il PSA è basso in un paziente anziano con tumore della prostata si usa un approccio conservativo, se si mantiene molto basso la prognosi è migliore, se si innalza la terapia non è stata efficace. Possono essere genetici, citoplasmatici, membranari, circolanti. Quelli circolanti sono quelli che noi valutiamo. Il primo problema clinico è che ci possono essere cause non neoplastiche e transitorie che hanno determinato un aumento dei livelli sierici dei markers: Patologie benigne acute o croniche di tipo reattivo infiammatorie a carico del'organi sospettato di tumore(uterosalpingite cronica ha HPV ha positività ma non tumore); Abitudini di vita (fumo o alcol); Sport estremi (es. Maratoneti, se misuriamo dopo una maratona i marker sono quasi tutti positivi e quindi ci sono dei parametri differenziali); Manovre diagnostiche (es. Colonscopia, induce uno stato infiammatorio); Interventi chirurgici (Markers infiammatori aumentati). Ci possono essere valori falsamente negativi, il tumore è più difficile da identificare è più pericoloso. Cause: Tumore molto piccolo, ma anche maligno (mediamente indifferenziato,perché non è detto che il tumore piccolo non possa avere cellule indifferenziate che producono molti markers. È necessario un approfondimento radiologico); Tumore grosso ma poco vascolarizzato (senza rilascio del marker, il marker in situ è molto più preciso del marker circolante. Per ogni lesione occorre valutare quanto è vascolarizzata, es. PET da informazioni metaboliche e sottende la sua vascolarizzazione, ha senso solo se è legata a una lesione sospetta; Prevalenza del tumore di cellule che non rilasciano il marker. Sono antigeni oncofetali, antigeni associati a tumore, ormoni, proteine ed enzimi secreti da tessuto tumorale presenti in circolo o nelle urine. Ci sono condizioni cui fisiologicamente segue positività a marker: Gravidanza, tempesta di markers ormonali: AFP, hcg, MCA, CA125, TPA, TG. Attività sessuale: PSA; Ciclo mestruale: CA125;

2 Fumo: CEA, TPA, TG, SCC (per displasia bronchiale); Alcol: CEA, TPA, ferritina, SCC (per steatosi epatica); Cirrosi epatica: CEA, TPA, TPS, CA 19.9, CA 50, CA 15.3, CA125, MCA; Epatite: CA 19.9, CA 15.3, CA125; marcatori più elevati sono associati a malignità; AFP, gammagt, CEA Pancreatite acuta e cronica; Polmonite: CA125; Danni al sistema nervoso centrale: S100 Broncoscopia: TPA; Cateterismo vescicale:psa e PAP. Specificità tissutale: marker prodotto solo dall'organo bersaglio: TG: tiroide; PSA: prostata; hcg: sinciziotrofoblasto. MARKERS PIU IMPORTANTI Calcitonina TC: carcinoma midollare della tiroide, tumori endocrini del tubo digerente. PSA. È il più conosciuto perché è il più studiato. Se è <4 ng si dice che non c'è problema, ma è un errore per la varietà intrasoggetto (es. se il soggetto normalmente ha 0,15, un improvviso aumento a 3 deve destare sospetto); tra 4 e 10 vi è ipertrofia prostatica; >10 tumore alla prostata (importante ricordare che anche tra 4 e 10 può essere un tumore e che un valore maggiore di 10 può essere anche una prostatite cronica con valore stabile a 10 da anni). Il PSA nel siero può essere legato o in forma libera (FPSA), la somma delle due forme si chiama PSA totale (TPSA). Il PSA è utile anche per documentare l'efficacia della terapia o una recidiva del tumore. Es. Il paziente radio e chemio, da 15 il PSA scende a 3; improvvisamente dopo anni il PSA risale a 15: o la terapia non ha funzionato o il tumore ha ripreso la sua attività. Il PSA si può elevare anche dopo 10 anni, esso non va misurato solo per i primi anni ma a vita. CA50: glicoproteina. Tumori pancreas, vie biliari, mammella, polmone, rene, utero, prostata. Nel tumore del colon retto ha sensibilità equivalente a CEA+CA19.9. Marker a elevata sensibilità (raramente è presente in patologie non neoplastiche). CA125: glicoproteina. Marker di carcinoma ovarico non mucinoso. Usato anche per follow up come valore predittivo di risposta. Aumenta in presenza di masse pelviche (endometriomi, salpingoooforiti, leiomiomi). CA19 9 (GICA): tumori pancreas, polmone, mammella, colon retto(insieme a CEA), stomaco, vie biliari. Lieve incremento in condizioni begnigne. CA 72 4: adenocarcinoma ovaio, polmone, colon, mammella, stomaco, pancreas CA Marker mammella. Può aumentare anche per patologie benigne o reumatiche. MCA. Antigene carboidrato mucinoso (glicoproteina). Usato per monitoraggio (recidiva, metastasi). Aumenta nella maggior parte delle metastasi viscerali. Prodotto da epitelio dotti ghiandolari mammella. TPS. Citocheratine associate alla massa del tumore. TPA. Antigene polipeptidico tissutale (miscela di citocheratine). Aumenta in tutti quei processi che determinano lisi cellulare e liberazione di porzioni di citoscheletro (infezioni, malattie autoimmuni, epatite, cirrosi, colestasi, infezioni

3 croniche tubo digerente, vie aeree e vie urinarie). E usato per le neoplasie in cui non esistono marker più specifici. Aspecifico. Idrossiprolina urinaria, osteocalcina plasmatica e fosfatasi alcalina. Markers di metabolismo osseo. hcg: può essere elevata pure nel tumore del testicolo, è fondamentale per il corioncarcinoma. Ferritina: leucemia acuta, linfoma di Hodgkin. β2microglobulina: molto sensibile in metastasi del SNC, linfoma, mieloma, malattie autoimmuni. CEA: tumori tratto GI; pancreas, mammella, polmone, carcinoma midollare tiroide, genito urinario. Infiammazione viscerale, cirrosi, polmonite, fumo AFP: epatocarcinoma, tumori cellule germinali e del sacco vitellino, cirrosi, epatiti. Usato per diagnosi, prognosi, follow up. SCC: antigene del carcinoma a cellule squamose (cervice uterina). Aumenta anche in lesioni benigne polmonari e cutanee. Può aumentare anche in neoplasie esofago, cute, polmoni, urotelio, canale anale, vulva Non bisogna esagerare nel misurarli perché costa, ma se ho un sospetto meglio andare a verificare. Non si deve avere atteggiamento troppo prudente ne negligente. Le linee guida e l'atteggiamento cambiano con l'età, controllo anche se il paziente è a rischio. Uno dei recettori più studiati è il recettore degli estrogeni che può essere ricercato in immunoistochimica in aggiunta a marcatori plasmatici. La valutazione dei markes non è un campo di certezza, ma può darci una conferma per la diagnosi. Sono però importanti per il monitoraggio e quindi l'evoluzione della neoplasia. TUMORI Cancro della mammella: tumore cribriforme risulta positivo al recettore degli estrogeni (immunoistochimica su tessuto). Non certo! Soprattutto se la positività è debole: borderline. Vado a rivalutare dopo 6 mesi. Diventano maggiori: negativo; diventano normali: positivo. Il monitoraggio è una necessità. CA 15 3, CEA, fosfatasi alcalina, gammagt Tumore al polmone. Enolasi neurone specifico (NSE): tumore a piccole cellule e tumori neuroendocrini. Usato per valutare la risposta alla terapia. Frammento 21 1 della citocheratina 19, valore in sangue proporzionale alla massa del tumore. CEA, molto aspecifico, ma è utile se associato ai primi due. Alto CEA più positività agli altri due è un forte quadro di positività per la neoplasia. CEA può essere elevato pure nei fumatori modesti e può mettere in allarme. Tumore alla tiroide. TG (tireoglobulina), proteina prodotta dal tumore durante e dopo la cura. TC (calcitonina), valutazione della risposta alla cura (tumore midollare, ma comunque aspecifico).microrna. CEA Carcinoma ovarico. CA125, è usato come indice di valore della cura quindi con significato prognostico; può essere elevato anche in caso di dismenorrea abbastanza pesante. TAG72, nuovo, scarso nei tessuti normali, ma non specifico di tessuto quindi poco utile. Poi hcg, AFP, CEA, CA19 9 Cancro del colon retto. CEA, utile nel controllo nella malattia. Valori elevati si hanno anche nella poliposi del colon, false positività possono essere dovute ad abitudini voluttuarie (forti fumatori), ma pure nelle poliposi. Si associa a una colonscopia, con rimozione del polipo e biopsia. CA19 9. AFP.

4 Cancro del pancreas. CA19 9 (antigene carboidrato o GICA), specifico nel 98% dei casi. Utile anche nel monitoraggio postoperatorio; può essere anche usato con CEA nel cancro del colon retto. CA5O, ha specificità fino al 79% se associato a CA19 9. CEA, insieme agli altri due. Il CEA da solo non significa nulla. Cancro del fegato. α1fetoproteina (AFP), prodotto anche in siero materno da 4 5 settimane. Ferritina. CA125. Se ho il sospetto si fa una biopsia, se non ho sospetto non la faccio perché potrei andare a contaminare. Tumore al testicolo. Aumenta Hcg, AFP Linfoma, leucemia. Ferritina (linfoma Hodgkin), beta2 microglobulina,ca125 (linfoma non Hodgkin) Tumore prostata. PSA, CK BB, PAP (fosfatasi alcalina prostatica) Tumore stomaco. AFP, CA19.9, CA72 4, TPA, CA50, CEA Melanoma. Proteina S 100, NSE Tumore rene. CA50 Tumore vescica. CA50, CA19 9, TPA Tumore vie biliari. CA19 9, CEA, AFP Tumore utero. Mola vescicolare Hcg, CEA (adenocarcinoma), CA125 Markers enzimatici tessuto specifici Metabolismo osseo: idrossiprolina urinaria, osteocalcina plasmatica, fosfatasi alcalina Metastasi epatiche: ALT, AST, gammagt, fosfatasi alcalina: isoenzima di Regan(termostabile) e di Nagaya (inibito dalla leucina) Carcinoma del pancreas e ovarici: Ribonucleasi Microcitoma: enolasi Prostata: PAP, CK BB Markers ubiquitari: fosfoisomerasi (PHI), latticodeidrogenasi (LDH) 40% neoplasie avanzate soprattutto leucemie, aldolasi (ALS), malatodeidrogenasi, isocitrato deidrogenasi; sono poco utilizzati e l'aumento si verifica in molte neoplasie. Marcatori nelle urine: Idrossiprolina: metastasi scheletriche; Poliammine: anche un processo infiammatorio, poco specifico; Acido idrossindolacetico: carcinoide dell'intestino; Catecolamine: feocromocitoma molto specifico e 70% neuroblastomi; Pseudouridina: degradazione enzimatica dell'rna e aumenta in leucemie e linfomi.

5 Indicazioni prima del dosaggio markers: Non si può fare se c'è stato un esame scintigrafico recente; Non si può fare dosaggio del PSA dopo una recente visita rettale; Non praticare sport pesanti o bicicletta o attività sessuale da 1 a 3 giorni prima; Non si può fare il dosaggio del TG se c'è stata una manipolazione della tiroide; Concause al tumore possono essere di per se causa di aumento dei marcatori. Quando farli: Nello screening di popolazioni ad alto rischio (come in caso di familiarità). Non è attendibile nello screening di massa; AFP nelle epatopatie croniche evolutive; PSA dopo i 50 anni; Nella diagnosi di tumore primitivo possono aiutare ma bisogna associarli ad altri esami; Metastasi da partenza ignota, sempre in associazione con altri esami; Nel tumore primitivo già diagnosticato: per indicazioni aggiuntive, istotipo, dimensioni, aggressività; Monitoraggio della terapia: elevati valori sono indice di una cattiva prognosi, livelli bassi sono indice di una buona condizione ma può essere dovuto ad una alterazione di espressione dei markers (il tumore può aver cambiato marcatori); Può precedere l'evidenza clinica; Monitoraggio tumori avanzati. È un esame non diverso da altre analisi: pochi cc di sangue, impegnativa del medico, unico prelievo, pz a digiuno dalla mezzanotte, spesso viene ripetuto, si deve usare lo stesso laboratorio (discrepanza del 20%).