L endometriosi: il modello della paziente adolescente Massimo Candiani

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1 L endometriosi: il modello della paziente adolescente Massimo Candiani

2 From the early onset of female neonatal life, due to neonatal bleeding and retrograde menstruation, endometrial cells invade the pelvis and are possibly at the origin of the presence of premenarchal and adolescent endometriosis.

3 L ENDOMETRIOSI COME MALATTIA SOCIALE Atti Indagine Conoscitiva del Senato svolta dalla 12 Commissione Permanente del Senato (Igiene e Sanità), XIV legislatura. Fenomeno dell endometriosi come malattia sociale. Roma: Senato della Repubblica, By cumulating data from two American studies, it was found that the average time to diagnosis was 9.3 years (around 10 years still today according to Italian data), because it takes 4.7 years for the patient to see a doctor, and 4.6 years to identify and confirm the diagnosis, after having seen an average of about 5 physicians. Campagne di educazione sanitaria Programmi per diagnosi precoce

4 It is hard to understand why the diagnosis of endometriosis is so long delayed resulting in severe stages of endometriosis including a frozen pelvis.

5 l Endometriosi è una malattia rara durante l adolescenza (Meigs 1941; Haydon 1942).

6 Dati epidemiologici Four per cent of the last 225 patients with external endometriosis who were seen at this clinic were less than 20 ys old. Four per cent is a small figure, but there are grounds for suspecting that it is less then true one. And it is a significant, even a large percentage when weight against the common belief that youth does not have endometriosis. Fallon, JAMA, 1946

7 ENDOMETRIOSI NELLE ADOLESCENTI: Dati epidemiologici ACOG 2005: 2/3 delle donne con endometriosi in età adulta lamentava i sintomi prima dei 20 anni. Incidenza di endometriosi in adolescenti sottoposte a laparoscopia per dolore pelvico cronico: 25-45%. Dal 40 al 70% delle teenagers che riportano dolore severo e ridotta risposta alla terapia convenzionale sono affette da endometriosi

8 ENDOMETRIOSI NELLE ADOLESCENTI: Dati epidemiologici Età media del menarca da: 11,8 a 14,2 anni Insorgenza del dolore da: < 1 a 5,9 anni dopo il menarca Intervallo più breve descritto: 9,4 ± 3,1 mesi

9 MDOT study, BJOG, 2009

10 ENDOMETRIOSI NELLE ADOLESCENTI: the MDOT study

11 PREVENZIONE PRIMARIA coinvolge la prevenzione delle patologie prima del loro sviluppo biologico PREVENZIONE SECONDARIA consiste nell'identificazione di patologie che sono già presenti ma non hanno ancora prodotto segni causato sintomi e disfunzioni

12 Insulti ambientali Genetica Profilo molecolare endometriale Infiammazione/ Risposta immune Metaplasia Epitelio celomatico Metaplasia Resti Mulleriani Mestruazione Retrograda ENDOMETRIOSI

13 ANOMALIE MULLERIANE NELLE ADOLESCENTI Le anomalie Mulleriane di tipo ostruttivo sono in generale associate a una maggiore incidenza di endometriosi. La prevalenza delle anomalie congenite di tipo ostruttivo sono state riscontrate nel % delle teenagers con endometriosi.

14 ENDOMETRIOSI PRIMA DEL MENARCA NON ASSOCIATO AD ANOMALIE MULLERIANE * Candiani et al, JE, 2010

15 Casi prima del menarca?? Metaplasia Epitelio celomatico Metaplasia Resti Mulleriani Anomalie Mulleriane ostruttive Mestruazione Retrograda ENDOMETRIOSI

16 STRUTTURE ENDOMETRIALI NEI FETI DA IVG Isolate in 4 feti su 36 (11%) Setto retto-vaginale Douglas Mesenchima post. all utero Retto Parete uterina Signorile et al, J Exp Clin Cancer Res, 2009

17 STADIO DELLA MALATTIA NELLE ADOLESCENTI Infrequenti LE CISTI nelle pazienti con meno di 16 aa Candiani et al, JE, 2010.

18 Localizzazioni di malattia nelle pazienti adolescenti

19 Localizzazioni di malattia nelle pazienti adolescenti Pelvi piu' piccola Utero piu' piccolo con una cervice relativamente lunga Retto è piu' anteriore Salpingi piu' laterali rispetto alle ovaie La gravità dirige il flusso mestruale retrogrado direttamente nello spazio del Douglas e sui legamenti uterosacrali, evitando inizialmente l ovaio..

20 Sito frequente: Cavo del Douglas Bassa frequenza di cisti Metaplasia Epitelio celomatico Anomalie Mulleriane ostruttive Casi prima del menarca?? Casi nei feti?? Metaplasia Resti Mulleriani Mestruazione Retrograda Bassa frequenza di cisti ENDOMETRIOSI

21 Rischio di progressione della malattia (6-12 month interval) J.L.H Evers Human Reproduction, 2013.

22 LE RECIDIVE NELLE ADOLESCENTI 56% vs 20-36% Tandoi et al, J Ped Adolesc Gynecol, 2011.

23 LE RECIDIVE NELLE ADOLESCENTI. Tandoi et al, J Ped Adolesc Gynecol, 2011

24 Age: years at first LPS Mediana 29 mesi Mediana 27 mesi Il trattamento combinato medico-chirurgico dell endometriosi ritarda la progressione della malattia nelle pazienti giovani. J Ped Adolesc Gynecol, 2009

25 IL TRATTAMENTO NELLE ADOLESCENTI La terapia nelle adolescenti dovrebbe: sopprimere la progressione della malattia preservare la fertilità. Dopo la chirurgia, le adolescenti dovrebbero essere trattate con una terapia medica..

26 Unoperated ovarian endometriomas Sanchez et al., 2014 Toxic content Iron ROS NO MMPs Coagulation system (upa, PAI-1, PAI-2, D-dimer) Cytokines (IL-6, IL-8, TNF-a, Activin A, Inhibin A, Follistation) Others (CA-125, VEGF, CRH..)

27 Ovarian histology and endometriomas Morphological patterns of the tissue surrounding benign ovarian cysts Normal Regular vascular Tumour Cortex network Teratomas 92% 84% Cystomas 77% 78% Endometriomas 19% 22% p <0.01 <0.01 Maneschi et al., 1993

28 Ovarian histology and endometriomas Affected Intact ovary ovary p Foll. density 6.3 ± ± 15.0 <0.001 Fibrosis 80% 27% Kitajima et al., 2011 Similar results were reported by Kuroda et al., 2012 and Pavone et al., 2014

29 What can we do? Meticulous technique Identification of right dissection planes Delicate maneuvres Avoid tearing Selective hemostasis Fibrin Glue Sutures Ablative surgery

30 Ablative surgery

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32 Le anomalie del tratto urogenitale e l insorgenza precoce del dolore pelvico sono fattori predittivi dello sviluppo di endometriosi severa nell adolescenza (Laufer 1997). La precocità del menarca sembra essere associata ad un aumento del rischio di endometriosi (Noaham 2011).

33 Metaplasia Coelomic mesothelium PATOGENESI DELLA CISTI adhesions and invagination INCLUSION CYST ENDOMETRIOMA Superficial Implants and. Glandular epithelium Chocolate cyst adhesions and ovulation

34 Metaplasia Coelomic mesothelium PATOGENESI DELLA CISTI adhesions and invagination INCLUSION CYST ENDOMETRIOMA Superficial Implants and. Glandular epithelium Chocolate cyst adhesions and ovulation

35 Frequenti recidive Infrequenza della cisti Metaplasia Epitelio celomatico Sito frequente: Cavo del Douglas Anomalie Mulleriane ostruttive Casi prima del menarca?? Casi nei feti?? Metaplasia Resti Mulleriani Mestruazione Retrograda + ovulazione Infrequenza della cisti ENDOMETRIOSI

36 WNT PATHWAY I Wnt sono proteine solubili che regolano la crescita cellulare, la migrazione e la differenziazione nel corso dello sviluppo embrionale. Essi inducono la via di attivazione dell oncogene beta-catenina. Sono state identificate oltre 20 molecole della famiglia Wnt: WNT2B/WNT13, WNT3, WNT4, WNT5B, WNT6, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT11, WNT14, WNT14B, WNT15 Le proteine Wnt giocano un ruolo importante nei meccanismi di carcinogenesi: melanoma, cancro del colon, della prostata, della mammella, della tiroide, ovarico, medulloblastoma, epatocellulare, Wilms Tumor.

37 L EREDITARIETA NELL ENDOMETRIOSI AUTORI CASISTICA N INCIDENZA (Simpson et al, 84) Parenti di 1 grado di donne affette % Parenti di 1 grado dei mariti % (Coxead et al, 93) Parenti di 1 grado di donne affette % Parenti di 1 grado di controlli % (Moen et al, 93) Parenti di 1 grado di donne affette % Parenti di 1 grado di controlli % La prevalenza di endometriosi è maggiore nelle parenti di primo grado di donne affette rispetto a donne di controllo senza familiarità per la malattia

38 12-24 years at first LPS Il trattamento combinato medico-chirurgico dell endometriosi ritarda la progressione della malattia nelle pazienti giovani. J Ped Adolesc Gynecol, 2009

39 1,907 pazienti con endometriosi e 5,292 controlli 3,197 pazienti con endometriosi e 7,060 controlli

40 I Wnt sono proteine solubili che regolano la crescita cellulare, la migrazione e la differenziazione nel corso dello sviluppo embrionale. WNT4 è specificatamente coinvolto nello sviluppo del tratto riproduttivo in entrambi i sessi e nella differenziazione del tessuto gonadico femminile attraverso il pathway WNT/b-catenina. Il coinvolgimento di WNT4 a livello genetico supporterebbe l origine embriologica basata sull alterazione del delicato sviluppo dell organogenesi. L endometriosi deriverebbe da aberrante differenziazione dei resti mulleriani che determinerebbero una diffusione abnorme delle cellule lungo il pathway migratorio dell organogenesi fetale. Topi femmine WNT4-null mancano dello sviluppo dei dotti mulleriani. WNT4 regola la produzione di 17- idrossiprogesterone un (17OHP), DHEA, and androstenedione antagonizzando la produzione di testosterone.

41 Bassa frequenza di cisti Metaplasia Epitelio celomatico Anomalie Mulleriane ostruttive Casi prima del menarca?? Casi nei feti?? Metaplasia Resti Mulleriani Mestruazione Retrograda Bassafrequenza di cisti ENDOMETRIOSI