Lo scompenso cardiaco (SC) è considerata una malattia

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1 Il ruolo dell Imaging Molecolare con metaiodobenzylguanidine (mibg) nello Scompenso Cardiaco. Stelvio Sestini (1), Francesco Pestelli (2), Luigi Mansi (3), Francesco Bellandi (2), Mazzeo Christian (1), Antonio Castagnoli (1) (1) Unità di Medicina Nucleare, Ospedale Misericordia e Dolce, Azienda USL4 - Prato (2) Unità di Cardiologia, Ospedale Misericordia e Dolce, Azienda USL4 - Prato (3) Unità di Medicina Nucleare, Seconda Università degli Studi - Napoli Riassunto La terapia elettrica con defibrillatore impiantabile (ICD) e la resincronizzazione cardiaca (CRT-P), utilizzate singolarmente o in associazione (CRT-D), hanno consentito di migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco in particolare riducendone la complicanza fatale più frequente ovvero la morte improvvisa aritmica. Purtroppo, i criteri di selezione inclusi nelle linee guida non sono stati fino ad oggi in grado di dirimere con sufficiente precisione i pazienti che possono realmente beneficiare della terapia elettrica. L origine di questo handicap va ricercato nella scarsità delle nostre conoscenze in merito alla evoluzione della malattia e nella conseguente indisponibilità di parametri in grado di caratterizzare in modo accurato la prognosi del singolo paziente scompensato. Questo carenza, in associazione all atteggiamento difensivo della medicina contemporanea, ha comportato l utilizzo della terapia elettrica anche in pazienti in cui tale terapia è stato dimostrato non portare alcun significativo beneficio, con notevole incremento della spesa sanitaria. Da qui la necessita di potenziare i percorsi decisionali che identificano chi deve fare cosa, al fine di erogare la giusta cura al giusto paziente e di ridurre i costi di una terapia non appropriata. All interno di una visione multi-parametrica del paziente con SC che vada oltre i criteri presenti nelle linee guida, la cardiologia nucleare attraverso l imaging con mibg si pone come una seria candidata a rivestire un ruolo di primaria importanza nella gestione del paziente con SC. Summary The device therapy with cardiac resyncronization (CRT-P) with (CRT-D) or without an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) have gained a significant improvement in the long term survival of patients with chronic heart failure particularly reducing the risk of sudden arrhythmic cardiac death. However, the criteria actually included in the guidelines are so far able to distinguish accurately the patients that most likely to benefit from a device implanted. It has been reported that the lack of accurate prognostic parameters is the consequence of the paucity of our knowledge toward the mechanisms underlying the progression of disease. This lack along with the defensive approach of the contemporary medicine has forced the use of device-based management of heart failure also in patients that was proven not receiving any additional benefit from this treatment with a significant increase in costs. For this reason, during the last years many efforts have been devoted to find out modalities that may increase the prognostic evaluation of patients with heart failure in order to deliver the right care to the right patient with measurable improvements in outcome and potentially great reductions in costs. Within a multiparametric view of heart failure patients that may overcome the limits of current guidelines, the nuclear cardiology with myocardial iodine-123 meta-iodobenzylguanidine imaging (mibg) is nowadays considered the possible challenge for evaluation of diagnosis, prognosis and treatment options in the failing heart. Parole chiave: mibg, Scompenso cardiaco, ICD, CRT-P, CRT-D Key words: mibg, Heart failure, ICD, CRT Introduzione Lo scompenso cardiaco (SC) è considerata una malattia di difficile gestione nel vasto panorama della cardiologia clinica in relazione alla sua elevata prevalenza e mortalità, alla complessità ed ai costi degli approcci terapeutici efficaci disponibili ed alla difficoltà di identificare i candidati che più abbisognano di queste terapie attraverso le metodiche diagnostiche attualmente disponibili. La prevalenza dello SC è infatti stimata quasi epidemica con CARDIOLOGY SCIENCE Per la corrispondenza: ssestini@usl4.toscana.it 225

2 valori che in Italia oscillano dall 1% nella popolazione generale fino al 10% nei soggetti con età superiore a 75 anni 1. La prognosi di questa malattia è a tutt oggi infausta con una mortalità a medio e lungo termine del 59% a 5 anni nel sesso maschile e del 45% nel sesso femminile 2. Ciò ha imposto una considerevole attenzione da parte dei sistemi sanitari mondiali verso ogni tipologia di approccio terapeutico che fosse in grado di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita di questi pazienti. Questo approccio è sta to individuato nella terapia elettrica con defibrillatore im piantabile (ICD) e la resincronizzazione cardiaca (CRT-P). Utilizzate singolarmente o in associazione (CRT- D), queste terapie hanno consentito di migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti con SC in particolare riducendone la complicanza fatale più frequente ovvero la morte improvvisa aritmica 3. Per questo motivo, esse sono state inserite in classe I nelle linee guida americane 4 ed europee 5. Purtroppo, i criteri di selezione inclusi nelle linee guida non sono stati fino ad oggi in grado di dirimere con sufficiente precisione i pazienti che possono realmente be neficiare della terapia elettrica o che abbisognano della CRT-P piuttosto che dell ICD o della CRT-D. L origine di questo handicap va in primo luogo ricercato nella scarsità delle nostre conoscenze in merito alla evoluzione della malattia e nella conseguente indisponibilità di parametri in grado di caratterizzare in modo accurato la prognosi del singolo paziente scompensato. La carenza di uno strumento diagnostico appropriato ha impedito l utilizzo di una medicina personalizzata a favore di un approccio terapeutico population based 3. Infatti, non essendo possibile af frontare in ogni singolo paziente l insieme dei fattori patogenetici che lo caratterizzano, si è tentato di applicare empiricamente alla sua cura il risultato di studi condotti su larga scala che hanno dimostrato l efficacia di alcune terapie in pazienti apparentemente analoghi. Questo modello terapeutico, in associazione all atteggiamento difensivo del la medicina contemporanea, ha comportato l utilizzo del la terapia elettrica anche in pazienti in cui tale terapia è stato dimostrato non portare alcun significativo beneficio. Essendo la terapia elettrica molto costosa, nel corso degli anni si è assistito ad un notevole incremento della spesa sanitaria. Da qui è scaturita la necessita di potenziare i percorsi decisionali che identificano chi deve fare cosa al fine di erogare la giusta cura al giusto paziente e di ridurre i costi di una terapia non appropriata. Parallelamente ad un approccio multiparametrico che tenga contemporaneamente in considerazione i parametri clinici, demografici, funzionali, emodinamici, neuroormonali ed elettrofisiologici e la comorbilità del paziente scompensato, numerosi studi condotti nell ultimo biennio hanno evidenziato come l introduzione negli algoritmi decisionali della diagnostica bio-molecolare del sistema nervoso simpatico mediante la scintigrafia con 123I-mIBG abbia le potenzialità per raggiungere lo scopo prefissato. Limiti dei Criteri di Selezione per la Prevenzione Elettrica Generalità Le linee guida 4, 5, 6 identificano due classi di pazienti con SC candidati all impianto di ICD, quelli che hanno già presentato un evento aritmico maggiore (prevenzione secondaria) per i quali non vi sono dubbi circa la necessità di impiantare un defibrillatore impiantabile, e quelli nei quali questo evento sfavorevole non si è ancora verificato ma che presentano caratteristiche tali da ritenere questa complicanza molto probabile (prevenzione primaria). Per quanto concerne la prevenzione primaria 7, 8, una recente metanalisi ha evidenziato che, nei soggetti adulti con severa disfunzione ventricolare sinistra sintomatica, l ICD è in grado di ridurre la mortalità per tutte le cause del 20% attraverso una riduzione della morte improvvisa superiore al 50% 9. Sulla scorta di questi risultati, le linee guida americane ed europee hanno condiviso le ben note indicazioni all impianto in pazienti con SC (FE 35%, classe NYHA II-III e IV ambulatoriale in terapia medica ottimizzata). Purtroppo, la non sufficiente selettività di tali indicazioni che rendono eligibili all ICD una popolazione molto vasta di pazienti e l atteggiamento difensivo della medicina contemporanea hanno portato ad una crescita esponenziale del numero di impianti. In Italia l incremento nell utilizzo della terapia elettrica negli ultimi 5 anni è stato del 235%, dato che ha posizionato il nostro Paese al primo posto in Europa (+15% rispetto alla media europea). Parallelamente alla espansione della terapia elettrica, si è assistito ad un netto incremento dei costi della prevenzione primaria. Questo dato emerge chiaramente nello studio di Ezekowitz e collaboratori 9. Impor - tan te, nello studio si sottolinea come l incremento della spesa sia da ricercare proprio in un approccio terapeutico eseguito su larga scala in conseguenza di criteri di selezione non adeguati. Nello studio viene evidenziato come in funzione del fatto che la maggioranza dei trial identificano una mortalità nella popolazione di controllo intorno al 20%, in una percentuale di pazienti prossima al 75-80% l impianto di ICD sarebbe da considerarsi inutile poiché preliminare ad una aritmia che non si verificherà mai. Se a questo gruppo si aggiunge quella coorte di pazienti in cui la prevenzione elettrica di morte improvvisa è inefficace perché deceduti nonostante l impianto, la percentuale di impianti di ICD nelle popolazioni identificate nei trial da considerarsi inutile o inefficace sale al 95% 3. Analogamente all ICD, i dati della letteratura hanno evidenziato come il 20-40% dei pazienti trattati con CRT sulla base dei criteri delle linee guida (classe NYHA III- IV, EF < 35%, QRS > 120 msec) non tragga alcun beneficio da questa terapia. L ampia variabilità dei pazienti sottoposti a terapia elettrica in funzione dei diversi approcci utilizzati e la notevole entità delle spese ad essa connesse sono evidenti dagli studi di farmaco-economia pubblicati sull argomento 10, 11. Limiti dei Criteri di Selezione della Prevenzione Elettrica con ICD Esistono quindi dei limiti nei criteri di selezione proposti dalle linee guida per l impianto di defibrillatore elettrico che attualmente non consentono di separare il 5% dei pazienti che sicuramente presenteranno una aritmia maggiore e che necessitano di ICD dal 95% dei pazienti in cui questo rischio è basso o assente. Per quanto riguarda la FE, Moss e collaboratori 12 hanno analizzato i principali studi di prevenzione primaria rilevando come il beneficio dell ICD non sia così evidente quando la FE è < 30%. Gli autori hanno motivato questo dato sottolineando come la riduzione di questo parametro rappresenti solamente la conseguenza finale dell azione di altri fattori determinanti lo sviluppo del substrato aritmogeno come l ischemia acuta, la cicatrice miocardica, la disfunzione autonomica, gli squilibri elettrolitico-metabolici e il polimorfismo genetico. Parallelamente alla FE, anche il valore predittivo della classe NYHA è piuttosto controverso 12. È infatti noto che l incidenza di morte improvvisa aritmica è percentualmente più alta nei pazienti con classe funzionale NYHA II rispetto alla classi III-IV dove invece risulta fortemente prevalente la morte per scompenso cardiaco progressivo. Questo dato indicherebbe una relazione inversa tra severità dello scompenso e morte improvvisa aritmica, suggerendo che la prevenzione primaria con defibrillatore impiantabile potrebbe essere addirittura più utile nelle classi funzionali più basse. Anche lo studio elettrofisiologico endocavitario e la durata del QRS non risultano, dai controversi dati della letteratura, criteri adeguati a differenziare le popolazioni a basso ed alto rischio aritmico. Un primo tentativo rivolto a superare i limiti di predittività evidenziati dai parametri presi singolarmente è stato quello di introdurre l idea di un approccio multiparametrico che tenga in considerazione le comorbilità del paziente nella valutazione del rischio aritmico. Moss e collaboratori 13 nell analisi retrospettiva post-hoc dei dati dello studio MADIT II hanno individuato una serie di parametri predittivi di mortalità totale (età > 70 aa, classe NYHA >II, fibrillazione atriale, urea > 26 mg/dl, QRS > 120 msec) e hanno successivamente utilizzato questi parametri per individuare delle classi di risposta all ICD. Interessante, i pazienti con > 3 fattori di rischio (15% della popolazione) mostravano una mortalità elevata (32%) e sostanzialmente non modificata dall ICD. Un risultato analogo era presente per i pazienti con creatininemia > 2,5mg/dl. Gli autori concludevano sottolineando come l utilizzo di modelli multiparametrici fosse la strada più giusta da seguire per una più appropriata gestione economico-sanitaria dei pazienti con SC. Essi inoltre evidenziavano come tale obiettivo sarebbe stato raggiunto più velocemente se al modello fossero stati aggiunti parametri in grado di riflettere con maggiore accuratezza la evoluzione della malattia. Limiti dei Criteri di Selezione della Prevenzione Elettrica con CRT Numerosi trials clinici hanno dimostrato che la CRT migliora la classe funzionale, riduce il numero di ospedalizzazioni 14 e la mortalità cardiovascolare, in particolare quella dovuta alla progressione dello scompenso, anche indipendentemente dall associazione col defibrillatore impiantabile 15. Il razionale fisiopatologico della CRT mediante impianto di pacemaker biventricolare si basa sul concetto che nei pazienti in classe NYHA III-IV, con FE < 35% e QRS > 120 msec la disfunzione meccanica globale del cuore è data dalla compromissione intrinseca della contrattilità miocardica alla quale si aggiunge una dispersione di energia contrattile dovuta alla dissincronia elettrica. L obiettivo fondamentale della CRT è quello di re-sincronizzare la contrazione delle pareti del ventricolo sinistro mediante una ridistribuzione di carico al fine di migliorare la cinetica parietale, di ridurre i volumi ventricolari ( reverse remodelling ) e di diminuire il potenziale aritmogenico del cuore. Analogamente all ICD, anche la CRT presenta delle problematiche inerenti i criteri di selezione per la corretta identificazione dei candidati. Per quanto concerne la durata del complesso QRS, questo parametro è stato introdotto nelle linee guida per la selezione dei candidati al trattamento come unico fattore per lo studio della dissincronia meccanica. In realtà, vi sono forti evidenze che dimostrano che la durata del complesso QRS non è in grado di predire in modo sufficientemente accurato la risposta alla CRT 16. Al fine di superare i limiti dell ECG sono stati proposti parametri meccanici ecocardiografici senza tuttavia riuscire ad individuare un singolo parametro ideale per migliorare la selezione del paziente candidato a CRT rispetto agli attuali criteri delle Linee Guida Internazionali 17. È possibile che l avvento di nuove tecniche ecocardiografiche (analisi speckle tracking della deformazione miocardica radiale, ecografia 3D in tempo reale) e l utilizzo di approcci ecocardiografici multiparametrici per la ricerca della dissincronia possano in un futuro incrementare la capacità di stabilire a priori chi beneficerà più o meno di una stimolazione biventricolare. Partendo dal presupposto che numerosi sono i fattori che condizionano la risposta alla CRT oltre alla dissincronia meccanica, in epoca recente sono apparsi in letteratura numerosi studi che hanno analizzato il valore predittivo del sito e della modalità di pacing, del fattore età, della concomitante presenza di una fibrillazione atriale, della comorbilità, della presenza di una disfunzione ventricolare destra e di una ipertensione polmonare, della 226 CARDIOLOGY SCIENCE CARDIOLOGY SCIENCE 227

3 possibile origine ischemica post-infartuale dello scompenso, della entità della fibrosi, del BNP 18 e della analisi dell ECG di superficie con la presenza di T wave alternans o di anomalie della variabilità dell RR. Sebbene i risultati di questi studi concordino nel fatto che l utilizzo di molti di questi fattori all interno di un modello multiparametrico abbia migliorato la selezione dei candidati alla CRT, essi evidenziano anche che il numero dei pazienti non responders selezionati utilizzando questo approccio rimane ancora piuttosto alto. La Scintigrafia miocardica con mibg Peculiarità dell Imaging Molecolare L imaging molecolare è una tecnica di diagnostica per immagini in vivo che si fonda sull utilizzo di radiofarmaci. Un radiofarmaco è un farmaco risultante dalla combinazione di due molecole, la molecola di interesse biologico e l isotopo radioattivo. La molecola di interesse biologico è in genere un biomarker di malattia ovvero una molecola le cui variazioni di concentrazione rispetto alla condizione di normalità possono essere misurate in modo oggettivo e la cui misura è un indicatore estremamente accurato della presenza e della gravità di una specifica noxa patologica. L utilizzo di un bio-marker nella diagnostica ha quindi come obiettivo quello di identificare la presenza di una malattia e di indicarne la severità ai fini prognostici e terapeutici. Questa molecola viene successivamente assemblata attraverso opportune procedure di sintesi ad una sostanza debolmente radioattiva. La presenza dell isotopo radioattivo è strategica perché la radioattività emessa serve a rivelare il comportamento della molecola di interesse biologico dall esterno. Ciò avviene attraverso delle particolari macchine fotografiche che si chiamano tomografi SPECT (Tomografia Computerizzata ad Emissione di Fotone Singolo) o PET (Tomografia ad Emissione di Positroni). La quantità di molecole somministrata deve essere piccola perché, a differenza di quanto avviene per i farmaci ad uso terapeutico che vengono dati in dosi ponderali, le mo lecole di radiofarmaco non devono, interagendo, mo di ficare il processo biologico bersaglio ma devono infiltrarsi in esso per poterlo studiare così com è. Una volta somministrate, le molecole di radiofarmaco raggiungono la sede target del processo molecolare che devono tracciare (trasportatori di neuro-trasmettitori, reazioni enzimatiche, proteine patogene etc) e vengono scattate le fotografie della concentrazione di queste molecole. Il vantaggio di utilizzare questo tipo di tecnologia è che l informazione da esso fornita, rilevando direttamente la noxa patologica o le alterazioni molecolari che da essa derivano, presenta per forza di cose un livello di accuratezza diagnostica e prognostica nettamente superiore sia al livello diagnostico dell imaging morfologico, che rivela le alterazioni morfologiche e le conseguenti alterazioni dei parametri funzionali che derivano dalle alterazioni prodotte a livello molecolare, sia della clinica, che rileva i sintomi provocati dalle alterazioni di tipo morfologico e dei parametri funzionali. Fig. 1 - Gli step molecolari che caratterizzano la captazione del radiofarmaco mibg nelle terminazioni presinaptiche del sistema nervoso simpatico cardiaco in condizioni di normalità. Il radiofarmaco 123I-mIBG La meta-iodobenzilguanidina (iobenguane, mibg), nota anche come Adreview, è un radiofarmaco che deriva dalla combinazione del gruppo benzilico del bretilio con il gruppo guanidico della guanetidina e successiva radio-iodinazione in posizione 3 dell anello aromatico. La molecola rappresenta un analogo strutturale della norepinefrina (NE), il neurotramettitore endogeno del sistema nervoso simpatico, unita ad una molecola debolmente radioattiva, il 123-I, che ne permette la sua rivelazione dall esterno. La mibg è quindi un marker della attività simpatica in generale e di quella cardiaca in particolare 19. La analogia strutturale tra NE e mibg si riflette in analogie di comportamento a livello del sistema nervoso simpatico cardiaco 20, 21 (Fig. 1). Somministrata per via endo- venosa in dose traccia, la mibg giunge alle unità neu - ro-vascolari del sistema nervoso simpatico del ventricolo sinistro. Qui, in relazione alle sue caratteristiche chimico-fisiche, la molecola attraversa la parete dei ca - pillari sanguigni adiacenti alla sinapsi ed entra nella fessura sinaptica. Analogamente alla NE, la mibg viene suc cessivamente trasportata all interno delle terminazioni pre-sinaptiche dei neuroni del sistema nervoso simpatico cardiaco attraverso delle particolari proteine di membrana dette Trasportatori della NE (NET). Il meccanismo di re-uptake della NE, necessariamente presente nelle terminazioni pre-sinaptiche al fine di riciclare le molecole di NE liberate durante l impulso senza spendere ulteriore energia nella sintesi di nuove molecole, è noto con il nome di uptake-1 e costituisce il principale meccanismo energia-dipendente con cui gli effetti Fig. 2 - Gli step molecolari che caratterizzano lo scompenso cardiaco e peculiarità della captazione del radiofarmaco mibg nel cuore scompensato. biologici della NE vengono terminati. Si calcola in tal senso che circa l 80% della NE rilasciata durante l impulso venga lavata via dai NET mentre il restante 20% diffonda nei tessuti interstiziali peri-neurali o refluisca nel torrente circolatorio. Analogamente alla NE, la mibg viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche non metabolizzata attraverso delle proteine di trasporto presenti sulla membrana vescicolare dette trasportatori ve - scicolari delle monoamine-2 (VMAT 2 ). Analoga mente alla NE, la mibg viene rilasciata nella fessura sinaptica al sopraggiungere di un stimolo elettrico. Contrariamente alla NE, la mibg ha una bassa affinità di legame per i recettori adrenergici post-sinaptici e non viene metabolizzata dalle monoaminoossidasi mitocondriali (MAO). La mibg si comporta quindi come un falso neurotramettitore in quanto non ha effetti farmacologici. Non essendo metabolizzata, la quantità di tracciante immagazzinato nelle terminazioni è in generale un indice della loro integrità. In particolare, il comportamento della mibg subito dopo la sua somministrazione (fase precoce) riflette prevalentemente il meccanismo di uptake-1 legato alla funzione dei NET, mentre il comportamento del radiofarmaco a distanza di tempo dalla somministrazione (fase tardiva) riflette le varie fasi che caratterizzano il tono del sistema nervoso simpatico cardiaco, e.g. re-uptake, immagazzinamento e rilascio. Parametri misurabili con la mibg Noto che le cinetiche della mibg riflettono l attività del sistema nervoso simpatico cardiaco, il passo successivo è quello di estrarre dei dati della funzione simpatica cardiaca da immagini 2D e 3D della distribuzione del radiofarmaco nel ventricolo sn al fine di ottenere delle informazioni utili in ambito clinico. Questo si ottiene facendo delle misure della concentrazione del radiofarmaco nel ventricolo sn nel tempo 22, 23. In sintesi, si acquisiscono delle immagini 2D e 3D della distribuzione cardiaca del radiofarmaco a distanza rispettivamente di 15 min e 4 h dalla somministrazione. I pa rametri quantitativi di interesse che si ottengono dalle immagini 2D sono il rapporto cuore-mediastino (rapporto H/M) ovvero il rapporto tra l attività specifica di interesse registrata sul ventricolo sn rispetto alla attività di fondo non specifica registrata sul mediastino nelle fasi precoce (15 min) e tardiva (120 min) ed il valore di wash-out (WO) ventricolare sn dalla fase precoce alla fase tardiva. In relazione a quanto precedentemente detto circa la cinetica del radiofarmaco, il rapporto cuore-mediastino in fase precoce fornisce informazioni sulla integrità dei NET e sulla funzione del meccanismo di Uptake-1, mentre quello in fase tardiva fornisce informazioni sulla attività complessiva della attività del sistema nervoso simpatico cardiaco (e.g. uptake, immagazzinamento, rilascio). Il parametro WO è espressione della quantità di tracciante persa dal cuore. Esso fornisce informazioni circa la capacità di ritenzione della mibg nelle terminazioni pre-sinaptiche e quindi sul tono del sistema nervoso simpatico. Il razionale di ciò risiede nel fatto che la mibg in fase precoce si localizza a livello della fessura sinaptica pronta per essere trasportata all interno 228 CARDIOLOGY SCIENCE CARDIOLOGY SCIENCE 229

4 della terminazione pre-sinaptica dai NET. Nel caso in cui i meccanismi di re-uptake non funzionino, la mibg non può essere trasportata nelle terminazioni pre-sinaptiche ed entrare nelle successive fasi che caratterizzano la trasmissione noradrenergica ma viene lavata via attraverso un meccanismo di retro-diffusione negli adiacenti compartimenti interstiziali e nel compartimento ematico. Dalle immagini tomografiche 3D si ricavano invece i parametri quantitativi relativi alla sede, alla severità ed alla estensione del deficit, calcolate in termini percentuali ed attraverso la somma di score (summed score) attribuiti a ciascun segmento in funzione della gravità del deficit, ed il rate di WO per ciascun segmento. Se alla scintigrafia con mibg si affianca la GATED-SPECT con tracciante di perfusione miocardica è possibile calcolare il parametro relativo al mismatch tra estensione della zona denervata rispetto alla estensione della zona ipoperfusa ed il parametro relativo alla sincronia di contrazione delle pareti ventricolari. L insieme di questi parametri permette quindi una valutazione inter- ed intra-paziente della funzione nervosa miocardica globale. Il comportamento della mibg nello SC In breve, è noto come lo SC sia caratterizzato da un incremento della NE circolante e della NE locale, come risultato netto tra NE rilasciata e re-uptake mediato dai NET (Fig. 2). L aumento della NE ha inizialmente finalità compensatorie al fine di aumentare la contrattilità dei miociti. Nel tempo però, l incremento della concentrazione di NE nella fessura sinaptica, nettamente più strette rispetto a quelle a contatto con i vasi sanguigni, e l incessante bombardamento dei miociti da parte della NE fanno si che l effetto compensatorio venga gradualmente sostituito da un effetto tossico. In conseguenza di ciò, si assiste ad un iniziale incremento della attività dei NET nel tentativo di compensare l aumento della NE. Questo meccanismo di compenso però lascia ben presto il posto ad una situazione di down regulation dei NET cosa che determina un ulteriore aumento della NE nella fessura sinaptica ed un successivo ulteriore impairment dei NET (fibre pre-sinaptiche intatte, malfunzionanti). Si giunge infine ad una completa alterazione dei NET, alla desensibilizzazione dei recettori postsinaptici adrenergici, a fenomeni di apoptosi cardiomiocitaria mediati da una proteina (la beta-adrenoreceptokinase o BARK) la cui produzione è indotta dalla betaattivazione, a cui seguono, in termini meccanici, progressivi fenomeni di sfiancamento e rimodellamento cardiaco e la comparsa di eventi avversi importanti (eventi aritmici fatali, morte improvvisa) 24. Il comportamento della mibg nello SC segue quello della NE ovvero, esattamente come la NE, la mibg non viene trasportata nelle terminazione pre-sinaptiche a causa del progressivo impairment dei NET. Questo significa che la concentrazione della mibg nelle terminazioni si ridurrà nel tempo in funzione della gravità della malattia. Si assisterà quindi ad una progressiva riduzione dei parametri che misurano tale concentrazione come il rapporto H/M, ad un incremento dei valori di WO, ad una progressiva maggiore estensione della area di denervazione, e ad un peggioramento delle funzioni di pompa. La misura semiquantitativa della concentrazione della mibg nelle terminazioni simpatiche cardiache espressa in termini di rapporto H/M e di WO permette quindi di monitorare la progressione dello SC a livello molecolare. La misura della distribuzione 3D della mibg nel ventricolo sn permette invece di stabilire con esattezza la sede, la estensione e la severità del danno sinaptico. Se si introduce, come precedentemente detto, un test di perfusione miocardica a riposo è possibile avere una stima della estensione della area denervata rispetto alla estensione della area ipoperfusa (mismatch innervazione/perfusione). È infine possibile valutare gli effetti delle alterazioni molecolari sulla perdita delle funzioni del sistema andando a misurare il livello di dissincronia di contrazione, i volumi ventricolari e la frazione di eiezione 25. Valore aggiunto della mibg nella stratificazione del rischio in pazienti con SC Detto questo, la domanda che ci poniamo è se i parametri sopra menzionati ovvero il rapporto H/M, il WO rate, la estensione dell area denervata, il mismatch tra innervazione/perfusione e la presenza di dissincronia possano avere un ruolo prognostico nell identificare i pazienti più a rischio di eventi cardiaci avversi (ACE) e, in particolare, di morte improvvisa, per lo più su base aritmica, e quindi più bisognosi di essere trattati con terapia elettrica. In relazione agli studi eseguiti negli ultimi due anni la riposta appare ragionevolmente essere positiva. Per quanto concerne il valore prognostico del parametro rapporto H/M, lo studio da prendere in considerazione è quello che è stato recentemente pubblicato con l acronimo ADMIRE 26. Questo studio è da considerarsi importante perché è il primo studio prospettico sul valore della scintigrafia miocardica con mibg condotto su campione molto ampio di pazienti. Esso infatti ha coinvolto 96 centri americani ed europei per un totale di 961 pazienti. Il principale criterio di inclusione era lo SC (classe II/III) da qualunque causa e la presenza di una EF ventricolare sn 35% in corso di terapia ottimale con beta-bloccanti, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina e/o sartanici. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scintigrafia miocardica con mibg e seguiti per un follow-up variabile tra 2 giorni e 30 mesi. L obiettivo primario dello studio era quello di identificare i pazienti a più alto rischio di eventi avversi quali la progressione dello SC, eventi aritmici e la morte cardiaca. Il principale risultato di questo studio è stato quello di identificare nel parametro rapporto H/M in fase tardiva un fattore prognostico indipendente nello stratificare i pazienti ad elevato rischio di ACE. In sintesi, i pazienti con captazione miocardica relativamente conservata espressa Fig. 3 - Parametri con potenziale prognostico misurabili con il radiofarmaco mibg in associazione a tomografia computerizzata con tracciante di perfusione. Per quanto concerne il parametro rapporto cuore(h)-mediastino(m) in fase tardiva, data la esigua captazione del radiofarmaco mibg nel cuore scompensato e la conseguente difficile visualizzazione del profilo ventricolare sn necessaria per disegnare le regioni di interesse (ROI) e per estrarre le misure di concentrazione da utilizzare nel calcolo, nel nostro centro le ROI vengono disegnate sulla scintigrafia planare di perfusione eseguita preventivamente ove il cuore è ben visibile e riposizionate nella scintigrafia planare con mibg. in termini quantitativi da un valore di H/M in fase tardiva 1.6 presentavano un basso rischio di ACE rispetto ai pazienti con captazione miocardica ridotta espressa da un valore di H/M 1.6. I risultati prodotti dall analisi delle curve di Kaplan-Meier circa la probabilità di non andare incontro ad ACE dimostravano infatti che tale probabilità era il 35% superiore nei pazienti con un valore di H/M 1.6. Analogamente, questi pazienti presentavano una mortalità globale o cardiaca nei 2 anni di follow-up pari rispettivamente all 1,8% ed al 3,0% contro l 11,2% ed il 16,1% dei soggetti con captazione miocardica ridotta. Importante, parallelamente al rischio di eventi combinati, i risultati della analisi delle curve di Kaplan-Meier circa la probabilità di non andare incontro ad eventi aritmici sia in forma di evento non fatale (tachicardia ventricolare auto-limitante, arresto ca rdiaco rianimato, scarica appropriata di ICD) sia in forma di morte improvvisa dimostravano che tale rischio era nettamente più basso nei pazienti con valori di H/M 1.6 con una probabilità di valore predittivo negativo pari al 96%. L importanza prognostica del rapporto H/M in fase tardiva è stata inoltre messa in evidenza dalla combinazione di questo dato con i valori di FE ed i valori serici di peptide natriuretico atriale (BNP). Per quanto riguarda la FE, i risultati dell analisi delle cur - ve di Kaplan-Meier confermavano quanto già era noto ovvero che la probabilità di ACE e l incidenza di morte cardiaca erano significativamente più alti in pa zienti con valori di FE inferiori al 30%. Tuttavia, l aggiunta del rapporto H/M tardivo ha permesso di stratificare ulteriormente questa po polazione iden tificando quat tro classi di rischio: una classe a ri - schio molto alto di ACE ca - ratterizzata da va lori di H/M < 1.6 e di FE < 30%, una classe a rischio alto ma inferiore rispetto alla precedente caratterizzata da valori di H/M < 1.6 ma con valori di FE 30%, una classe a rischio moderato caratterizzata da valori di H/M 1.6 ma con FE < 30%, ed una classe a basso rischio caratterizzata da valori di H/M 1.6 e di FE 30%. Se si considera il dato neuroumorale, in linea con i dati della lette- 230 CARDIOLOGY SCIENCE CARDIOLOGY SCIENCE 231

5 ratura, lo studio evidenziava come la probabilità di ACE e l incidenza di morte cardiaca erano più elevati in pa - zienti con BNP elevato (BNP > 140 ng/l) rispetto ai pa - zienti con bassi valori di BNP (BNP > 140 ng/l). Analogamente alla FE, l aggiunta del rapporto H/M tardivo ha permesso di stratificare ulteriormente queste popolazioni in ulteriori due gruppi, individuando così quattro classi di rischio: una classe a rischio molto alto di ACE caratterizzata da valori di H/M < 1.6 e valori di BNP > 140 ng/l, una classe a rischio alto ma inferiore alla precedente caratterizzata da valori di H/M 1.6 e di BNP 140 ng/l, una classe a rischio intermedio con valori di H/M 1.6 e di BNP > 140 ng/l, ed una classe a basso rischio caratterizzata da valori di H/M 1.6 e di BNP 140 ng/l (Fig. 3). I dati evidenziati nello studio ADMIRE circa l importanza prognostica dell imaging con mibg sono in linea con i risultati di studi condotti negli anni passati (Verberne). Per altro, come precedentemente evidenziato, i limiti di questi studi (studi retrospettivi, basso numero dei pazienti inclusi) avevano di fatto impedito il pieno riconoscimento del valore della metodica nella realtà quotidiana. Lo studio ADMIRE ha quindi avuto il merito di dimostrare in modo chiaro il valore aggiunto della scintigrafia con mibg nel prevedere i pazienti più a rischio di progressione dello SC, di morte cardiaca, e, soprattutto, di morte improvvisa su base aritmica e di scariche appropriate dell ICD. Lo studio ha inoltre evidenziato come l accuratezza prognostica della metodica sia superiore a quella di tutti gli altri parametri attualmente utilizzati a tale scopo. Ciò non deve meravigliare se si considera il fatto che mentre la metodica scintigrafica traccia le alterazioni molecolari della funzione simpatica cardiaca durante lo SC, gli altri parametri tracciano le conseguenze di tali alterazioni sulla funzione cardiaca e le conseguenze cliniche. In linea con ciò, lo studio ha evidenziato come pazienti appartenenti alla stessa classe NYHAII/III e con valori simili di FE e BNP possano presentare deficit di funzionalità del sistema nervoso simpatico e quindi livelli di captazione assolutamente differenti. Infine, cosa molto interessante per il suo potenziale in ambito clinico, lo studio ha evidenziato come la combinazione del livello di captazione miocardica espresso dal rapporto H/M tardivo con i valori intrinseci di BNP ed EF permetta di stratificare il rischio di ACE in pazienti con SC in classe NYHAII/III in almeno quattro gruppi, potenzialmente riservando la scelta di utilizzare la terapia elettrica con ICD e CRT nei pazienti più a rischio. A fianco del rapporto H/M in fase tardiva, anche il parametro della estensione del deficit di innervazione è risultato avere un importante valore prognostico in pazienti con SC 27. Partendo dal presupposto che la disfunzione del sistema nervoso autonomo giuochi un ruolo chiave nello sviluppo di aritmie ventricolari e sulla base dei risultati di studi precedenti che indicavano una relazione tra suscettibilità aritmica ed estensione della denervazione simpatica misurata mediante imaging con mibg, Boogers e collaboratori hanno indagato il ruolo della mibg-spect nel predire la presenza di aritmie ventricolari per le quali è appropriato l impianto di ICD. A tale scopo 116 pazienti con SC in fase avanzata non affetti da cardiopatia ische mica trattati con ICD sulla base delle correnti indicazioni sono stati arruolati e seguiti nel follow-up (23 ± 15 mesi). I risultati di questo studio hanno messo in evidenza come maggiore è l estensione del difetto di innervazione individuato da un cut-off nel summed score > 26, maggiore è il rischio di aritmie ventricolari e più appropriata è la terapia con ICD. I pazienti con estesi deficit di innervazione miocardica mostrano infatti un rischio 10 volte maggiore di scariche adeguate dell ICD (50% vs 5%, p < 0,01) rispetto ai pazienti con deficit di innervazione meno estesi. Gli autori concludevano che il parametro relativo alla estensione della denervazione simpatica cardiaca rilevata mediante mibg-spect poteva avere un ruolo nella stratificazione del rischio di morte aritmica in pazienti eligibili per ICD (Fig. 3). Analogamente al ruolo prognostico del parametro estensione del deficit di innervazione in pazienti con SC in assenza di cardiopatia ischemica, un recente studio ha dimostrato l importanza del valore prognostico del parametro relativo al mismatch tra innervazione e perfusione in pazienti con SC e cardiopatia ischemica eligibili per ICD 28. Partendo dal presupposto che la presenza di una zona denervata che si estenda oltre l area ischemi ca/ne cro - tica costituisca un potenziale substrato per la presenza di aritmie ventricolari rientranti o triggered e di morte aritmica, Gerson e collaboratori in una recente review hanno evidenziato come maggiore sia l estensione del mismatch più alta sia la probabilità di andare incontro ad aritmie ventricolari e morte improvvisa aritmica e quindi più appropriata sia la terapia con ICD. Anche in questa classe di pazienti, gli autori proponevano questo parametro come un criterio da aggiungere a quelli presenti per la selezione accurata dei pazienti eligibili per ICD (Fig. 3). Per quanto concerne la terapia con CRT ed il ruolo della cardiologia nucleare, sono ormai presenti numerosi studi in letteratura che ne sottolineano il vantaggio 29. È stato ormai ampiamente dimostrato come la presenza di dissincronia ventricolare soprattutto in pazienti con cardiopatia ischemica abbia un valore prognostico favorevole circa la risposta alla terapia con CRT. Analogamente è stato dimostrato come la Gated-SPECT di perfusione sia la metodica più accurata e caratterizzata dalla maggior riproducibilità nel rilevare i dati di funzionalità ventricolare rispetto alle metodiche ecografiche disponibili. Se oltre alla possibilità di rilevare la presenza di dissincronia si aggiunge la possibilità di rilevare, in una sola sessione, anche altri parametri predittivi della risposta alla CRT come la vitalità del tessuto miocardico e la presenza di scar, e la possibilità di dare informazioni per un efficace posizionamento degli elettrodi, si capisce come mai il ruolo della cardiologia nucleare nella selezione dei pazienti candidati a CRT e nella valutazione alla risposta terapeutica sia attualmente considerato di importanza strategica (Fig. 3). Conclusioni Tenendo conto delle esigenze precedentemente esposte circa la selezione dei pazienti candidati a terapia elettrica con ICD e CRT ovvero della presenza di nuovi test diagnostici in grado di fare una stratificazione prognostica più accurata di quanto non lo siano quelli attualmente disponibili e di una visione multi-parametrica del paziente con SC che vada oltre i criteri presenti nelle linee guida, la cardiologia nucleare attraverso l imaging con mibg si pone come una seria candidata a rivestire un ruolo di primaria importanza in entrambi questi obiettivi 30. La metodica infatti, da sola ma soprattutto in associazione con la SPECT miocardica di perfusione, è in grado di identificare i pazienti con SC in presenza o in assenza di cardiomiopatia ischemica caratterizzati da un elevato rischio di ACE tra cui, in particolare, la progressione dello scompenso e la morte cardiaca improvvisa per lo più su base aritmica. Importante, il valore prognostico dell imaging del sistema nervoso simpatico nell identificare i pazienti con SC a maggior rischio di ACE è stato dimostrato essere indipendente e distintamente superiore a quello degli altri parametri attualmente inclusi nelle linee guida americane ed europee per la prevenzione primaria di questa classe di pazienti. Questa superiorità è in linea con le potenzialità dell Imaging molecolare ovvero di tecniche di diagnostica per immagini in vivo che utilizzano bio-marker di malattia. La scintigrafia con mibg traccia infatti le alterazioni molecolari della funzione simpatica cardiaca durante lo SC. I parametri attualmente inclusi nelle linee guida sono invece l espressione delle conseguenze di tali alterazioni sulla funzione cardiaca e delle relative manifestazioni cliniche. Occorre infine ricordare come, da un punto di vista tecnico, la presenza di un radiofarmaco caratterizzato da una elevata attività specifica e da caratteristiche energetiche dei fotoni emessi ottimali per essere rivelati dalle apparecchiature SPECT di ultima generazione consenta di acquisire immagini di elevata qualità che ben si prestano ad eseguire le misure quantitative imposte dai valori di cut-off dei vari parametri considerati al fine di derimere la severità della malattia. Da queste considerazioni emerge quindi come l imaging con mibg abbia tutte le credenziali per aiutare il clinico ad adattare meglio la tipologia e l intensità dell interevento terapeutico. In particolare, nell ambito di una valutazione cardiologica e globale del paziente, il valore aggiunto della mibg potrebbe essere di grande aiuto nella selezione dei pazienti più bisognosi di essere trattati con terapia elettrica mediante ICD e CRT rispetto a coloro nei quali questa terapia potrebbe essere quanto meno procrastinata nel tempo. In tal senso, l algoritmo decisionale per la gestione di questa classe di pazienti dovrebbe basarsi su un approccio multiparametrico che tenda conto anche della possibilità di fotografare direttamente il deficit funzionale del sistema nervoso simpatico cardiaco. A conferma dei grandi vantaggi che si potrebbero ottenere da questo approccio, è stato recentemente dimostrato che l aggiunta dell imaging con mibg nel Seattle Heart Failure Model (SHFM) migliori nettamente l end-point primario del modello ovvero la sua capacità prognostica nell identificare i pazienti con SC più a rischio di morte cardiaca. L imaging con mibg potrebbe quindi far virare il criterio di scelta del Fig. 4 - René Magritte, Chiaroveggenza (1936). tipo di trattamento da adottare nello SC da un approccio terapeutico population based verso una più congrua personalised medicine. Si ricorda in tal senso come la mibg è solo uno dei tanti processi all interno del vasto mondo della diagnostica molecolare rivolti proprio al raggiungimento nel corso dei prossimi dieci anni di una medicina personalizzata. Come ben noto nel mondo scientifico, il futuro si chiama medicina molecolare con bio-marker di malattia non solo nella diagnostica per immagini, ma anche nel siero, nelle urine, nei tessuti. Lo scopo di questa medicina è la diagnosi precoce ed accurata di malattia al fine di attuare una medicina predittiva, prognostica e personalizzata, il cui significato nel 21 secolo significa fornire la giusta cura al giusto paziente, al giusto tempo con miglioramenti misurabili nell outcome e potenzialmente con elevata riduzione dei costi. La mibg si pone all interno di questo percorso, cercando di affinare le procedure di stratificazione prognostica dei pazienti con SC al fine di fornire la giusta terapia al giusto paziente nel giusto tempo, con possibilità di seguire i pazienti nel follow-up attraverso parametri misurabili 232 CARDIOLOGY SCIENCE CARDIOLOGY SCIENCE 233

6 della funzione simpatica cardiaca e con potenziale riduzione dei costi derivanti dalla riduzione del numero di terapie inappropriate. Questo è possibile perché si sta utilizzando un bio-marker, ovvero una molecola che permette a tutti noi di visualizzare e misurare con elevata riproducibilità la presenza di una specifica malattia senza doverla immaginare da segni indiretti, senza dover sforzarsi di dipingere l uccello guardando l uovo (Fig. 4). Bibliografia 1. Badano LP, Di Lenarda A, Bellotti P, et al. Patients with chronic heart failure encountered in daily clinical practice are different from typical patient enrolled in therapeutic trials. Ital Heart J 2003; 4: Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al. Long term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002; 347: Sambuceti G, Marini C, Bossert I. Funzione del sistema nervoso autonomo e scompenso cardiaco: finalmente l imaging molecolare raggiunge una evidenza clinica. 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