Applicazioni cliniche della SPECT con MIBG nello scompenso cardiaco cronico

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1 RASSEGNA Applicazioni cliniche della SPECT con MIBG nello scompenso cardiaco cronico Gianluigi Savarese, Teresa Losco, Antonio Parente, Francesca Musella, Elisabetta Pirozzi, Susanna Mosca, Laura Casaretti, Roberto Formisano, Sirio Conte, Ada Bologna, Giacomo Mattiello, Pasquale Perrone-Filardi Dipartimento di Medicina Interna, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, Università degli Studi Federico II, Napoli Heart failure is characterized by several abnormalities of sympathetic cardiac activity that can be assessed by 123 I metaiodobenzylguanidine single photon emission computed tomography (MIBG SPECT). This technique may be useful in the clinical management of heart failure patients. Abnormal MIBG uptake has been demonstrated to be a predictor of death and arrhythmic events in heart failure patients with a prognostic power incremental to that of conventional risk markers; it may also be useful to identify patients at low risk of arrhythmias despite current guideline indications for an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) or patients at high risk for arrhythmias not fulfilling ICD indications. This review will focus on the clinical applications of MIBG SPECT in chronic heart failure, on the basis of the most recent evidence. Key words. Cardiac sympathetic system; Heart failure; MIBG. G Ital Cardiol 2012;13(2):91-97 Nonostante i sostanziali progressi nelle ultime decadi, la mortalità, la qualità di vita ed i costi assistenziali per la gestione dei pazienti con scompenso cardiaco (SC) sono in continuo aumento. Secondo la letteratura disponibile, la mortalità annua per SC rimane compresa tra l 8% e il 10%, nonostante terapia farmacologica ottimale 1. La tomografia computerizzata ad emissione di fotone singolo (SPECT) con 123 I metaiodobenzilguanidina (MIBG), un analogo della norepinefrina (NE), è in grado di valutare lo stato dell innervazione cardiaca simpatica nei pazienti con SC, fornendo informazioni sulla prognosi della malattia e sugli effetti della terapia 2. Nonostante il promettente impiego della metodica in numerosi studi clinici, il ruolo della SPECT con MIBG nello SC rimane controverso, soprattutto a causa della carenza di studi prospettici. Scopo del lavoro è stato quello di riportare una revisione sull impiego della MIBG in pazienti con SC, evidenziandone le prospettive di impiego ed i limiti attuali. A tal proposito, sono stati ricercati mediante database Medline, ISI Web of Science e Scopus tutti i lavori scientifici sull argomento pubblicati in lingua inglese su riviste dotate di procedure di revisione fino a giugno 2011, avendo come parole chiave le seguenti: MIBG, metaiodobenzylguanidine, left ventricular dysfunction, neuronal cardiac function, sympathetic nerve activity, cardiac nervous system Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Prof. Pasquale Perrone-Filardi Dipartimento di Medicina Interna, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, Università degli Studi Federico II, Via Pansini 5, Napoli fpperron@unina.it ATTIVITÀ NEURONALE SIMPATICA CARDIACA: ASPETTI FISIOPATOLOGICI La NE determina un incremento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e dell inotropismo cardiaco, nonché una riduzione della capacità venosa e di vasocostrizione. Nei pazienti con SC è stato dimostrato un aumentato rilascio neuronale di NE 6, dovuto alla deplezione dei depositi e alla diminuita efficienza della ricaptazione. La proteina trasportatrice hnet1 è responsabile di quest ultimo processo e risulta down-regulated nello SC, determinando un incremento di NE cardiaca nello spazio sinaptico ed una ridotta concentrazione di NE nello spazio presinaptico; da ciò risulta una ridotta captazione cardiaca di MIBG ed un tasso di washout (WR) accelerato 7. Lo stato iperadrenergico determina una ridotta responsività agli agonisti del recettore β-adrenergico (RA), causata principalmente da meccanismi di down-regulation e disaccoppiamento dei RA che interessano in maniera diversa i β 1 e β 2 RA 6. Una riduzione della densità dei β 1 RA è stata riportata in pazienti affetti da sindrome coronarica acuta 8 o da ipertrofia ventricolare primitiva o secondaria 9, in entrambi i casi in assenza di disfunzione ventricolare primitiva o secondaria, probabilmente come conseguenza dell iperstimolazione adrenergica associata a tali condizioni. Tale riduzione recettoriale era predittiva di successivo rimodellamento ventricolare nei pazienti ischemici 8. In cuori espiantati di 18 pazienti deceduti per SC ed affetti da cardiomiopatia dilatativa post-ischemica o idiopatica, Ungerer et al. 10 hanno osservato una risposta contrattile ridotta del 70% in seguito alla stimolazione dei β 1 RA con (-)isoproterenolo nei pazienti scompensati rispetto ai controlli. Inoltre la risposta contrattile alla stimolazione dei βra risultava ridotta in confronto a quella ottenuta mediante l attivazione dell adenil ciclasi o l aumento dei livelli di calcio, dimostrando quindi la perdita di funzione dei β 1 RA nei cuori dei pazienti con SC. In entrambe le forme di cardiomiopatia dilatativa, si osservava una down-regula- 91

2 G SAVARESE ET AL CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. L imaging con 123 I metaiodobenzilguanidina (MIBG), un analogo della norepinefrina, mostra lo stato dell innervazione simpatica cardiaca nei pazienti con scompenso cardiaco (SC) e apporta informazioni prognostiche, con il potenziale di stratificare in modo più accurato rispetto ai parametri bioumorali e funzionali tradizionali il rischio di eventi cardiaci fatali e non. Questioni aperte. La carenza di dati prospettici rappresenta attualmente una limitazione all uso clinico di routine. Le ipotesi. L imaging con MIBG potrebbe aiutare a migliorare gli attuali criteri per l impianto del defibrillatore, limitando gli impianti non necessari e/o identificando ulteriori pazienti a rischio di morte improvvisa cardiaca che non soddisfano le attuali indicazioni. Il trial multicentrico ADMIRE-HF, come anche numerosi altri studi, ha fornito rilevanti evidenze che confermavano il ruolo prognostico indipendente della MIBG nello SC. Un rischio significativamente più basso (15%) dell endpoint composito è stato osservato in pazienti con rapporto cuore-mediastino (H/M) tardivo 1.60 rispetto a quelli con H/M <1.60. Numerosi studi evidenziano come la SPECT con MIBG rilevi i miglioramenti emodinamici e clinici indotti dalla terapia farmacologica e non farmacologica in pazienti con SC, suggerendo un suo ruolo nella gestione della terapia nei pazienti con SC. tion dei β 1 RA pari almeno al 50% rispetto ai controlli, che viceversa non si evidenziava per i β 2 RA che mostravano concentrazioni simili in entrambi i gruppi. Tali dati indicano una disfunzione dell attività neuroadrenergica miocardica dovuta sia alla riduzione del numero dei β 1 RA che alla loro desensibilizzazione. Utilizzando traccianti per la tomografia ad emissione di positroni (PET), Caldwell et al. 11 hanno riportato interessanti dati di fisiopatologia relativi all attività adrenergica pre- e postsinaptica in pazienti con cardiomiopatia dilatativa. In questo studio è stata evidenziata una riduzione dell attività presinaptica non bilanciata dalla proporzionale riduzione dei βra, predittiva di eventi clinici avversi. Tali dati lascerebbero ipotizzare una possibile iperstimolazione dei β 1 RA da parte di catecolamine circolanti in eccesso nella giunzione sinaptica con potenziale induzione di aritmie maligne. IMAGING CARDIACO CON MIBG La MIBG è il risultato della iodinazione della guanetidina, una molecola con struttura simile alla NE e che ne condivide la stessa captazione, meccanismo di rilascio e deposito, ma che non subisce processi di metabolizzazione da parte della monoaminossidasi o della catecol-o-metiltransferasi. Di conseguenza le immagini scintigrafiche ottenute mediante MIBG marcato con 123 I mostrano lo stato del deposito di catecolamine a livello presinaptico nelle fibre simpatiche del miocardio. Come recentemente riportato dal Cardiovascular Committee of the European Association of Nuclear Medicine e dallo European Council of Nuclear Cardiology 12, il protocollo standard richiede la somministrazione lenta di MIBG, previo blocco tiroideo, e la successiva acquisizione di immagini precoci (15 min dopo l iniezione) e tardive (4h dopo l iniezione). Dopo ciascuna acquisizione planare si dovrebbe eseguire una SPECT. Per valutare l attività neuronale, la captazione di MIBG è semiquantificata calcolando il rapporto cuore-mediastino (H/M), dopo aver tracciato le regioni di interesse sul cuore e sul mediastino. L integrità neuronale è anche valutata mediante il MIBG WR, calcolato paragonando immagini precoci e tardive (Figura 1) 2. Nei pazienti con SC, la ridotta ricaptazione di NE nei neuroni presinaptici determina una bassa captazione di MIBG, mentre l accelerata cinetica di rilascio determina un aumentato WR 12. Le mappe polari possono essere ottenute da immagini SPECT con MIBG per identificare la posizione e la severità dei difetti di innervazione simpatica; inoltre è possibile confrontarle con le immagini SPECT di perfusione per ottenere dati di accoppiamento innervazione/perfusione. La valutazione combinata della perfusione e innervazione è stata finora valutata in un numero limitato di studi che hanno Figura 1. Valutazione dell attività della MIBG negli studi clinici. Quantificazione del rapporto cuore-mediastino (H/M) e del tasso di washout (WR). ROI, regione d interesse. Modificata da Carriò et al

3 SPECT CON MIBG NELLO SCOMPENSO CARDIACO gradualmente evidenziato una correlazione significativa tra alterazioni della perfusione e parametri MIBG (sia H/M che WR) in pazienti con SC, soprattutto nelle immagini precoci Tuttavia il valore clinico dello studio perfusione/innervazione rimane attualmente incerto e necessita di ulteriori approfondimenti. APPLICAZIONI CLINICHE DELLA SPECT CON MIBG NELLO SCOMPENSO CARDIACO Correlazione tra riserva contrattile adrenergica e MIBG in pazienti con scompenso cardiaco Lo stato dell innervazione miocardica influenza la risposta contrattile alla stimolazione adrenergica e pertanto è ipotizzabile una correlazione tra parametri MIBG e risposta alla dobutamina in pazienti con SC. Tale correlazione è stata riportata da Naruse et al. 16 in 12 pazienti con SC da cardiomiopatia dilatativa idiopatica nei quali i valori ecocardiografici di cinesi parietale basali e durante stimolo adrenergico con dobutamina sono risultati direttamente correlati all indice H/M con MIBG. Tali dati indicano che, pur in presenza di miocardio vitale, la risposta contrattile può essere limitata dalle anomalie del sistema adrenergico miocardico, contribuendo a spiegare la ridotta sensibilità dell eco-stress con dobutamina rispetto alle metodiche nucleari per l identificazione del miocardio vitale Più recentemente, l associazione tra riserva contrattile adrenergica e la MIBG è stata riportata in 46 pazienti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica asintomatica sottoposti a biopsia miocardica 20. In questo studio, infatti, nei pazienti con indici di funzione ventricolare più compromessa a riposo e durante stimolo con dobutamina, si evidenziava una maggiore riduzione della densità dei β 1 RA, associata a riduzione dei livelli di ATP Ca 2+ -dipendente del reticolo sarcoplasmatico, di mrna per il fosfolambano e dei valori del rapporto H/M al MIBG. Tali osservazioni indicano come il test di riserva contrattile adrenergica sia rappresentativo e condizionato dallo stato dell apparato neuronale miocardico. Monitoraggio terapeutico La SPECT con MIBG è stata utilizzata in diversi studi allo scopo di evidenziare i cambiamenti dell attività adrenergica cardiaca in risposta al trattamento farmacologico nei pazienti con SC. Toyama et al. 21 hanno dimostrato in una coorte di 24 soggetti con cardiomiopatia dilatativa, un miglioramento dei sintomi, della classe funzionale, della funzione cardiaca e di H/M nei pazienti trattati con metoprololo piuttosto che con enalapril. Nei pazienti con SC, il carvedilolo incrementa la captazione di MIBG dopo 6 mesi di terapia anche nei pazienti con una sostanziale compromissione dell attività cardiaca simpatica, definita da un H/M <1.40, confermando l effetto favorevole dei betabloccanti sull innervazione adrenergica cardiaca 22. Inoltre, l aggiunta del valsartan agli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE) ha dimostrato di incrementare H/M, frazione di eiezione (FE) e classe NYHA e ridurre WR e volumi ventricolari sinistri 23. Effetti favorevoli sull attività nervosa simpatica cardiaca e sulla performance ventricolare sinistra sono stati riportati anche dopo 6 mesi di terapia con candesartan in pazienti con SC e preservata FE ( 40%) 24 e con spironolattone in aggiunta alla terapia convenzionale in pazienti con SC sistolico 25. Si è altresì osservato che i pazienti che assumevano diuretici dell ansa a lunga durata d azione presentavano un incremento di H/M ed un decremento di WR e NE rispetto ai pazienti in terapia con diuretici dell ansa a breve durata d azione 26. Infine, l amiodarone in combinazione con il carvedilolo, paragonato al carvedilolo in monoterapia, ha determinato un incremento superiore della funzione adrenergica cardiaca, associato ad un miglioramento della funzione cardiaca, dei sintomi e della capacità di esercizio 27. Variazioni dell innervazione cardiaca sono state riportate anche in pazienti sottoposti ad impianto di dispositivi. Drakos et al. 28 hanno rilevato dopo 3 mesi di terapia con dispositivo di assistenza ventricolare un incremento statisticamente significativo di H/M precoce (1.35 ± 0.19 a 1.44 ± 0.11, p=0.028) e H/M tardivo (1.25 ± 0.18 a 1.43 ± 0.13, p=0.01), un decremento di WR (51.0 ± 23.2% a 30.6 ± 8.7%, p=0.015), correlati significativamente alle variazioni di peptide natriuretico cerebrale (BNP) e di pressione arteriosa sistolica. Infine, sono stati studiati anche gli effetti della terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) sull innervazione miocardica. Erol-Yilmaz et al. 29 hanno valutato l attività simpatica cardiaca in 13 pazienti con SC prima e dopo 6 mesi di CRT e hanno osservato un miglioramento significativo della classe NYHA, della larghezza del QRS e dei parametri ecocardiografici, associati ad un incremento di H/M tardivo e ad una riduzione di WR. Similmente Gould et al. 30 hanno valutato l innervazione cardiaca con MIBG in 10 pazienti con SC sottoposti a CRT. Questi pazienti sono stati randomizzati ad un gruppo di trattamento in cui il dispositivo era attivo e ad uno di controllo in cui era inattivo. Dopo 2 settimane di follow-up, il dispositivo è stato disattivato nei pazienti in cui era attivo e viceversa. A distanza di 2 ulteriori settimane, si è osservato un incremento di H/M precoce e tardivo nei pazienti in cui si era iniziato il trattamento attivo, dimostrando gli effetti favorevoli della CRT sulla captazione di MIBG. Questi dati dimostrano che la SPECT con MIBG rileva i miglioramenti emodinamici e clinici indotti dalla terapia farmacologica e non farmacologica in pazienti con SC. Comunque, nonostante il follow-up mediante SPECT con MIBG possa essere uno strumento utile e dalla buon costo-efficacia per la gestione della terapia e per predire il rischio di mortalità e morbilità in pazienti con SC, sono ancora pochi i dati a riguardo. Infine, gli effetti dell esercizio fisico sui parametri MIBG sono stati riportati da Agostini et al. 31 in 14 pazienti con SC. In tale studio è stato osservato un significativo aumento di H/M dopo 6 mesi di esercizio fisico regolare associato ad un miglioramento delle capacità funzionali ma non della FE. Ruolo prognostico della SPECT con MIBG Anomalie neuronali cardiache sono state collegate allo sviluppo di aritmie ventricolari fatali ed a morte improvvisa cardiaca Di conseguenza la MIBG potrebbe aiutare a migliorare gli attuali criteri per l impianto di defibrillatore (ICD), limitando gli impianti non necessari e/o identificando ulteriori pazienti a rischio di morte improvvisa cardiaca che invece non soddisfano le attuali indicazioni. Infatti, nonostante la mancanza di associazione tra anomalie alla SPECT con MIBG e l inducibilità di aritmie ventricolari sostenute allo studio elettrofisiologico riportata da Bax et al. 32 in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, vari studi clinici hanno dimostrato un contributo indipendente ed incrementale della MIBG nel predire aritmie ventricolari nello SC. Arora et al. 33 hanno riportato un ruolo prognostico indipendente di H/M e della variabilità della frequenza cardiaca (HRV) nel predire scariche appropriate dell ICD in 17 pazienti con SC che avevano 93

4 G SAVARESE ET AL eseguito SPECT con MIBG, imaging di perfusione con 99 Tc sestamibi e monitoraggio Holter delle 24h. Nonostante il limitato numero di soggetti arruolati nello studio, nel gruppo di pazienti che aveva presentato scariche appropriate dell ICD, si osservava SC più severo, FE più bassa, difetti di perfusione più estesi, un più esiguo numero di pazienti in terapia con betabloccanti e ACE-inibitori ed un numero maggiore di soggetti con anamnesi positiva per arresto cardiaco; questi fattori rendevano incerto il ruolo dell utilizzo combinato di MIBG e HRV nel guidare l impianto di ICD. Più recentemente, Boogers et al. 34 hanno studiato una coorte di 116 pazienti con SC (FE media 28%) sottoposta a SPECT con MIBG prima dell impianto di ICD e seguita per un follow-up di 23 ± 15 mesi al fine di valutare l appropriatezza della terapia con ICD e registrare episodi di morte aritmica. In questo studio, i pazienti con una più marcata alterazione del sistema adrenergico valutato con MIBG presentavano un rischio più elevato di episodi aritmici al follow-up di 3 anni. In particolare, valutando le immagini MIBG e assegnando un punteggio numerico ai difetti di captazione, un valore >31 indentificava con sensibilità e specificità del 75% e 82% rispettivamente, i pazienti nei quali si sarebbero registrati episodi aritmici potenzialmente letali e trattati dall ICD. Tamaki et al. 35 hanno dimostrato in 106 pazienti con FE <40%, seguiti per 65 ± 31 mesi, un più basso H/M ed un più alto WR (p<0.05) nel gruppo di soggetti che andavano incontro a morte cardiaca improvvisa. All analisi multivariata soltanto WR e FE risultavano predittori indipendenti di morte cardiaca improvvisa. In particolare, WR mostrava una più alta specificità e accuratezza predittiva rispetto alla FE e manteneva la sua capacità predittiva in pazienti con FE >35%, suggerendo un ruolo della MIBG nell identificare i candidati all impianto di ICD che invece, secondo le linee guida attuali, non ne avrebbero avuto diritto. Più recentemente, il trial multicentrico ADMIRE-HF (Adre- View Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) ha fornito rilevanti evidenze a conferma del ruolo prognostico indipendente della SPECT con MIBG nello SC 36. In questo studio, 961 pazienti con classe NYHA I-III, FE 35% ed in terapia medica ottimale, sono stati sottoposti a SPECT con MIBG cardiaca, a studio di perfusione e seguiti per un follow-up medio di 17 mesi. L obiettivo primario dello studio era verificare il potere prognostico del rapporto H/M riguardo all occorrenza di eventi cardiaci maggiori costituiti dalla morte cardiaca, progressione dello SC o aritmie ventricolari maggiori. Gli autori hanno osservato che i pazienti con H/M 1.60 mostravano una riduzione altamente significativa dell incidenza di eventi cardiaci compresi nell obiettivo primario del 60% rispetto a quelli con H/M <1.60 (Figura 2), con un aumento della mortalità a 2 anni per tutte le cause (obiettivo secondario dello studio) di oltre 5 volte (dal 3% al 16.1%) in quelli con H/M <1.60. In aggiunta, i valori della mediana del rapporto H/M hanno fornito informazioni prognostiche incrementali ai valori di FE e di BNP, considerati sia isolatamente che in combinazione, suggerendo una capacità di stratificazione prognostica conservata anche in pazienti con FE severamente ridotta e BNP molto elevato (Figure 3 e 4). Tuttavia, tali sottoanalisi non rappresentano l obiettivo primario dello studio e vanno dunque interpretate con cautela. I risultati del trial ADMIRE-HF confermano dati di uno studio retrospettivo multicentrico europeo precedente, in cui, esaminando immagini di 290 pazienti con SC ottenute con MIBG SPECT, si evidenziava un più basso H/M in pazienti con eventi cardiaci rispetto a quelli senza eventi (1.51 ± 0.30 vs 1.97 ± 0.54, rispettivamente; p<0.001), concludendo che soltanto H/M e FE fossero predittori indipendenti di eventi cardiaci 37. Anche Momose et al. 38 affermavano il ruolo prognostico predittivo di H/M e FE in uno studio su 86 pazienti con cardiomiopatia dilatativa. In particolare rilevavano che l utilizzo combinato di parametri MIBG e FE potesse essere più efficace in termini prognostici rispetto al solo impiego dei parametri MIBG. Figura 2. Risultati dello studio ADMIRE-HF: curve di incidenza cumulativa della progressione dello scompenso cardiaco (A), eventi aritmici (B) e morte cardiaca (C) in pazienti con rapporto cuore-mediastino (H/M) <1.60 rispetto a pazienti con H/M Modificata da Jacobson et al

5 SPECT CON MIBG NELLO SCOMPENSO CARDIACO Figura 3. Risultati dello studio ADMIRE-HF: curve di incidenza cumulativa dell endpoint primario composito e della morte cardiaca in relazione ai livelli di peptide natriuretico cerebrale (BNP) e rapporto cuore-mediastino (H/M). (A) La stratificazione secondo il valore mediano di BNP 140 e >140 ng/l mostra differenze significative nel verificarsi dell endpoint primario e della morte cardiaca. (B) L aggiunta di H/M <1.60 e 1.60 stratifica ulteriormente i pazienti con livelli di BNP al di sopra del valore mediano. Modificata da Jacobson et al. 36. Figura 4. Risultati dello studio ADMIRE-HF: curve di incidenza cumulativa dell endpoint primario composito e della morte cardiaca in relazione alla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e al rapporto cuore-mediastino (H/M). (A) La stratificazione secondo il valore mediano di LVEF <30% e 30% mostra differenze significative nel verificarsi dell endpoint primario e della morte cardiaca. (B) L aggiunta di H/M <1.60 e 1.60 stratifica ulteriormente i soggetti in entrambi i gruppi. Modificata da Jacobson et al. 36. Inoltre, in un recente studio si è anche osservato che pazienti diabetici con H/M <1.60 presentavano un rischio di progressione dello SC a 2 anni di circa 3 volte più alto rispetto a quelli con H/M Un importante studio a carattere prognostico è quello di Kasama et al. 40 che hanno osservato come i cambiamenti di WR dopo 5 mesi di terapia fossero un predittore indipendente di morte cardiaca in una popolazione di 208 pazienti con SC seguiti per 4.45 anni, suggerendo che la variazione dei parametri MIBG potesse rappresentare un endpoint surrogato a breve ter- 95

6 G SAVARESE ET AL mine per predire outcome clinici a lungo termine. Chiaramente questa è una prospettiva clinica potenzialmente molto importante, che però necessita di ulteriori studi prospettici per verificare il ruolo delle variazioni ad indagini MIBG sequenziali nel definire la terapia e nel predire outcome clinici in pazienti con SC. Tutti i dati sopracitati suggerirebbero un importante contributo prognostico della MIBG in pazienti con SC rispetto ai parametri tradizionali di tipo funzionale e umorale. Inoltre essi sottolineano la necessità di ulteriori studi clinici multicentrici per verificare se le informazioni prognostiche derivanti dalla SPECT con MIBG possano contribuire a modificare la strategia terapeutica nei pazienti con SC. Principali limitazioni della metodica L assenza di dati prospettici che abbiano valutato l impatto dell imaging con MIBG sul trattamento e sulla prognosi dei pazienti con disfunzione ventricolare, limita attualmente l uso clinico di routine e soprattutto non ne giustifica gli alti costi. Infine, dal punto di vista tecnico relativo all esecuzione dell esame, la valutazione del rapporto H/M può essere problematica in alcuni pazienti per la sovrapposizione di strutture non cardiache come il polmone e il mediastino che possono precludere la visualizzazione ottimale del cuore, e per la sovrapposizione di segmenti miocardici e artefatti da movimento capaci di interferire con la valutazione regionale della captazione del radioligando 41. In aggiunta tali evidenze consentirebbero un analisi di costo-efficacia attualmente non disponibile ma necessaria in relazione ai costi relativamente elevati dell esame e preliminare ad un eventuale maggiore diffusione del test la cui esecuzione resta attualmente confinata ad un numero limitato di centri. CONCLUSIONI La valutazione dell attività simpatica cardiaca con MIBG rappresenta uno strumento utile per valutare lo stato dell innervazione simpatica nello SC. L imaging con MIBG stratifica in modo incrementale rispetto ai parametri funzionali e bioumorali convenzionali la prognosi dei pazienti con SC. Tuttavia, sono necessari dati clinici prospettici per verificare l impatto dell imaging con MIBG sulla gestione e sulla prognosi dello SC nella pratica clinica. RIASSUNTO Nello scompenso cardiaco sono presenti numerose anomalie dell attività simpatica cardiaca che possono essere evidenziate mediante tomografia computerizzata ad emissione di fotone singolo (SPECT) con 123 I metaiodobenzilguanidina (MIBG). Una ridotta captazione di MIBG è stata dimostrata predittrice di morte ed eventi aritmici nello scompenso cardiaco, con un potere prognostico superiore a quello dei marker di rischio convenzionali. I dati clinici finora disponibili lasciano ipotizzare un ruolo della SPECT con MIBG nel contribuire ad una migliore selezione dei pazienti con scompenso cardiaco da candidare all impianto di defibrillatore automatico. Tale revisione ha lo scopo di esaminare le più recenti evidenze sull utilizzo della SPECT con MIBG nella gestione clinica dello scompenso cardiaco. Parole chiave. MIBG; Scompenso cardiaco; Sistema simpatico. BIBLIOGRAFIA 1. 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7 SPECT CON MIBG NELLO SCOMPENSO CARDIACO between myocardial response to dobutamine stress and sympathetic nerve activation in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: a comparison of 123 I-MIBG scintigraphic and echocardiographic data. Ann Nucl Med 2000;14: Perrone-Filardi P, Pace L, Prastaro M, et al. Assessment of myocardial viability in patients with chronic coronary artery disease. Rest-4-hour-24-hour 201 Tl tomography versus dobutamine echocardiography. Circulation 1996;94: È stata dimostrata una correlazione tra risposta miocardica all ecocardiografia da stress con dobutamina e i parametri MIBG; in particolare è emersa una relazione tra rapporto cuore-mediastino, cinesi parietale a riposo e variazioni della cinesi durante lo stress con dobutamina. Ciò potrebbe contribuire a spiegare la ridotta sensibilità dello stress imaging con dobutamina rispetto all imaging nucleare nell identificare il miocardio vitale, soprattutto in pazienti con scompenso cardiaco severo e di lunga durata. 18. Indolfi C, Piscione F, Perrone-Filardi P, et al. Inotropic stimulation by dobutamine increases left ventricular regional function at the expense of metabolism in hibernating myocardium. Am Heart J 1996;132: Pace L, Perrone-Filardi P, Mainenti P, et al. Identification of viable myocardium in patients with chronic coronary artery disease using rest-redistribution thallium-201 tomography: optimal image analysis. J Nucl Med 1998;39: Kobayashi M, Izawa H, Cheng XW, et al. Dobutamine stress testing as a diagnostic tool for evaluation of myocardial contractile reserve in asymptomatic or mildly symptomatic patients with dilated cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging 2008;1: Toyama T, Aihara Y, Iwasaki T, et al. 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J Am Coll Cardiol 2005;45: Kasama S, Toyama T, Kumakura H, et al. Effects of spironolactone on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2003;41: Hisatake S, Nanjo S, Fujimoto S, et al. Comparative analysis of the therapeutic effects of long-acting and short-acting loop diuretics in the treatment of chronic heart failure using 123 I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy. Eur J Heart Fail 2011;13: Toyama T, Hoshizaki H, Seki R, et al. Efficacy of amiodarone treatment on cardiac symptom, function, and sympathetic nerve activity in patients with dilated cardiomyopathy: comparison with beta-blocker therapy. J Nucl Cardiol 2004;11: Drakos SG, Athanasoulis T, Malliaras KG, et al. Myocardial sympathetic innervation and long-term left ventricular mechanical unloading. JACC Cardiovasc Imaging 2010;3: Erol-Yilmaz A, Verberne HJ, Schrama TA, et al. Cardiac resynchronization induces favorable neurohumoral changes. Pacing Clin Electrophysiol 2005;28: Gould PA, Kong G, Kalff V et al. Improvement in cardiac adrenergic function post biventricular pacing for heart failure. Europace 2007;9: La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) è stata associata ad un incremento del rapporto cuore-mediastino precoce e tardivo, dimostrando gli effetti favorevoli della CRT sulla captazione di MIBG; la SPECT con MIBG rileverebbe quindi i miglioramenti clinici indotti dalla terapia con CRT. 31. Agostini D, Lecluse E, Belin A, et al. Impact of exercise rehabilitation on cardiac neuronal function in heart failure: an iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy study. Eur J Nucl Med 1998;25: Bax JJ, Kraft O, Buxton AE, et al. 123 I- mibg scintigraphy to predict inducibility of ventricular arrhythmias on cardiac electrophysiology testing: a prospective multicenter pilot study. Circ Cardiovasc Imaging 2008;1: Arora R, Ferrick KJ, Nakata T, et al. I-123 MIBG imaging and heart rate variability analysis to predict the need for an implantable cardioverter defibrillator. J Nucl Cardiol 2003;10: Boogers MJ, Borleffs CJ, Henneman MM, et al. Cardiac sympathetic denervation assessed with 123-iodine metaiodobenzylguanidine imaging predicts ventricular arrhythmias in implantable cardioverter-defibrillator patients. J Am Coll Cardiol 2010;55: Anomalie neuronali cardiache sono state collegate allo sviluppo di aritmie ventricolari fatali e morte improvvisa cardiaca. Di conseguenza la MIBG potrebbe aiutare a migliorare gli attuali criteri per l impianto di defibrillatore, limitando gli impianti non necessari e/o identificando ulteriori pazienti a rischio di morte improvvisa cardiaca che non soddisfano le attuali linee guida. 35. Tamaki S, Yamada T, Okuyama Y, et al. Cardiac iodine-123 metaiodobenzylguanidine imaging predicts sudden cardiac death independently of left ventricular ejection fraction in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results from a comparative study with signal-averaged electrocardiogram, heart rate variability, and QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2009;53: Jacobson AF, Senior R, Cerqueira MD, et al.; ADMIRE-HF Investigators. Myocardial iodine-123 meta-iodobenzylguanidine imaging and cardiac events in heart failure. Results of the prospective ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol 2010;55: Agostini D, Verberne HJ, Burchert W, et al. I-123-mIBG myocardial imaging for assessment of risk for a major cardiac event in heart failure patients: insights from a retrospective European multicenter study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35: Momose M, Okayama D, Nagamatsu H, Kondo C, Hagiwara N, Sakai S. Longterm prognostic stratification by a combination of 123 I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy and ejection fraction in dilated cardiomyopathy. Ann Nucl Med 2011;25: Gerson MC, Caldwell JH, Ananthasubramaniam K, et al. Influence of diabetes mellitus on prognostic utility of imaging of myocardial sympathetic innervation in heart failure patients. Circ Cardiovasc Imaging 2011;4: Kasama S, Toyama T, Sumino H, et al. Prognostic value of serial cardiac 123 I- MIBG imaging in patients with stabilized chronic heart failure and reduced left ventricular ejection fraction. J Nucl Med 2008;49: La SPECT con MIBG rileva i miglioramenti emodinamici e clinici indotti dalla terapia farmacologica in pazienti con scompenso cardiaco; ciò suggerirebbe un suo eventuale ruolo futuro nella gestione terapeutica di questa patologia. 41. Carrió I. Cardiac neurotransmission imaging. J Nucl Med 2001;42: