Allegato V - Modello per la Presentazione dei Programmi di Tirocini/Stage 1

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CAGLIARI DIPARTIMENTO FARMACO CHIMICO TECNOLOGICO Il Direttore CAGLIARI Via Ospedale, 72 TEL. 070/ Fax 070/ Partita IVA Prot. n. 91 Allegato V - Modello per la Presentazione dei Programmi di Tirocini/Stage 1 Consorzio 21 Edificio 2- Polaris Programma Master and Back Loc. Piscina Manna Pula 1. Soggetto Proponente (Operante in Sardegna) Ragione Sociale Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico Indirizzo Via Ospedale Cagliari Telefono 070/ Fax 070/ segdfc@unica.it Rappresentante Legale Prof.Anna Maria Fadda Referente per il Programma Prof. Elias Maccioni Tipologia X Università Centro di Ricerca Pubblico o Privato Impresa Associazione Imprenditoriale o di Categoria Istituzione Pubblica Agenzia di Sviluppo Economico e/o Territoriale 1 Da compilare a cura del Soggetto Proponente il Programma di Tirocini/Stage su carta intestata. La scheda deve essere inviata al Consorzio 21 anche via mail all indirizzo: mailto:masterandbanck.tirocinistage@regione.sardegna.it.

2 Breve Presentazione del Soggetto Proponente Operante in Sardegna Il Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico è un centro di ricerca universitario che si occupa di sintesi, caratterizzazione e veicolazione di molecole di interesse farmacaceutico. Il Dipartimento è dotato di moderne apparecchiature quali: spettrometro di massa, risonanza nucleare magnetica, Ft-IR, gas cromatografi, HPLC, analizzatore elementare, polarimetro. Nel Dipartimento sono presenti diversi gruppi di ricerca, operanti nei campi della Chimica Farmaceutica, Tecnica Farmaceutica e Chimica Organica. Ciascun gruppo di ricerca ha collaborazioni con altri centri di ricerca nazionali ed internazionali. In particolare, il gruppo di sintesi farmaceutica del prof. Elias Maccioni, referente per il programma, si occupa della progettazione e della sintesi di molecole dotate di attività biologica. La ricerca del gruppo è orientata verso diversi bersagli biologici, quali le monoamminossidasi, le amminossidasi trifenilalanina chinone dipendenti, l istone deacetilasi, i recettori per i cannabinoidi, la C.albicans e l A.niger. Per quanto riguarda le monoamminossidasi sono state progettate e sintetizzate delle molecole dotate di ottima attività inibitoria, elevata selettività e meccanismo di inibizione di tipo reversibile. Tale ricerca è stata condotta grazie alla costituzione di un network di ricercatori che comprende: il prof. Stefano Alcaro del Dipartimento di Scienze Farmacobiologiche dell Università degli Studi Catanzaro "Magna Græcia, il prof. Franco Chimenti del Dipartimento degli Studi di Chimica e Tecnologia delle Sostanze Biologicamente Attive dell Università degli Studi La Sapienza, il prof. Roberto Cirilli del Laboratorio di Chimica del Farmaco dell Istituto Superiore di Sanità. Nel campo degli antifungini sono state sintetizzate delle molecole dotate, sia d attività paragonabile o superiore ai comuni farmaci utilizzati, sia di elevatissimo indice di selettività. Attualmente la collaborazione è stata estesa al Computer Aided Molecular Design Group del prof. Thierry Langer. Grazie a questa nuova collaborazione sarà possibile estendere gli studi computazionali e arrivare ad una maggiore comprensione dei meccanismi e dei requisiti molecolari che sono alla base dell attività biologica delle molecole studiate. 2. Soggetto Ospitante (Operante Fuori dalla Sardegna) Primo soggetto ospitante Ragione Sociale Università degli Studi Catanzaro "Magna Græcia" Dipartimento di Scienze Farmacobiologiche Indirizzo Complesso Ninì Barbieri Roccelletta di Borgia (CZ).

3 Telefono Fax / Rappresentante Legale prof. ssa Dominica Borgese Referente per il Programma prof. Stefano Alcaro Tipologia X Università Centro di Ricerca Pubblico o Privato Impresa Associazione Imprenditoriale o di Categoria Istituzione Pubblica Agenzia di Sviluppo Economico e/o Territoriale Breve Presentazione del Soggetto Ospitante Il Dipartimento di Scienze Farmacobiologiche promuove e coordina le attività di ricerca riguardanti la progettazione, la sintesi, la caratterizzazione analitica e la valutazione degli effetti biologici di composti ad attività farmaco-biologica. Inoltre, affronta tematiche di ricerca concernenti l'isolamento, la caratterizzazione delle proprietà chimiche mediante tecniche analitiche e la valutazione degli effetti biologici di prodotti di origine naturale. Il gruppo di ricerca guidato dal prof. Stefano Alcaro si occupa dello sviluppo di nuove metodologie computazionali per lo studio del riconoscimento molecolare. In questo ambito vengono progettati e realizzati innovativi strumenti chimico computazionali, utili per lo studio dei meccanismi di riconoscimento molecolari tipici delle interazioni Farmaco-Recettore e/o host-guest. A tale scopo è stato realizzato un originale programma di modellistica molecolare denominato MOLINE (Molecular Interaction Evaluation), che costituisce la base per lo sviluppo di nuove tecniche utili allo studio dei meccanismi di riconoscimento molecolari. Un altro filone di ricerca è dedicato alle applicazioni chimico-computazionali per lo studio di meccanismi d azione e reattività di farmaci. La ricerca è incentrata sull applicazione di tecniche chimico-computazionali, rivolte allo studio delle proprietà strutturali, con la duplice finalità di comprendere il funzionamento di composti con potenziale attività biologica e descrivere altri meccanismi legati alla reattività o a particolari comportamenti conformazionali correlabili ai dati sperimentali. Alcuni esempi delle ricerche svolte dal prof Alcaro e concretizzate con la stesura di lavori originali pubblicati su riviste internazionali ad elevato fattore d impatto: GBPM: GRID based pharmacophore model. Concept and application studies to protein-protein recognition. Ortuso F, Langer T, Alcaro S. Bioinformatics Mar 27; [Epub ahead of print Enantioselective chromatography and absolute configuration of N,N-dimethyl-3-(naphthalen-2-yl)-butan- 1-amines: Potential sigma1 ligands, Collina S, Loddo G, Urbano M, Rossi D, Mamolo MG, Zampieri D, Alcaro S, Gallelli A, Azzolina O. Chirality Apr;18(4): Molecular Modeling of DNA Cross-linking Analogues Based on the Azinomycin Scaffold, Alcaro, S.; Ortuso,

4 F.; Coleman, R. S., J. Chem. Inf. Model; 2005; 45(3); Molecular Modeling, Synthesis, and Preliminary Biological Evaluation of Glutathione-S-Transferase Inhibitors as Potential Therapeutic Agents, Procopio, A.; Alcaro, S.; Cundari, S.; De Nino, A.; Ortuso, F.; Sacchetta, P.; Pennelli, A.; Sindona, G., J. Med. Chem.; 2005; 48(19); Synthesis, Molecular Modeling Studies, and Selective Inhibitory Activity against Monoamine Oxidase of 1- Thiocarbamoyl-3,5-diaryl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole Derivatives, Chimenti, F.; Maccioni, E.; Secci, D.; Bolasco, A.; Chimenti, P.; Granese, A.; Befani, O.; Turini, P.; Alcaro, S.; Ortuso, F.; Cirilli, R.; La Torre, F.; Cardia, M. C.; Distinto, S., J. Med. Chem.; 2005; 48(23); Further Studies on the Interaction of the 5-Hydroxytryptamine 3 (5-HT 3 ) Receptor with Arylpiperazine Ligands. Development of a New 5-HT 3 Receptor Ligand Showing Potent Acetylcholinesterase Inhibitory Properties, Cappelli, A.; Gallelli, A.; Manini, M.; Anzini, M.; Mennuni, L.; Makovec, F.; Menziani, M. C.; Alcaro, S.; Ortuso, F.; Vomero, S., J. Med. Chem.; 2005; 48(10); Secondo soggetto ospitante Ragione Sociale Institute of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Chemistry Leopold-Franzens- University of Insbruck Indirizzo Josef-Moeller-Haus, Innrain 52c,A-6020 Innsbruck Telefono Fax Thierry.Langer@uibk.ac.at Rappresentante Legale Prof. Hermann Stuppner Referente per il Programma Ao.Univ. Prof. Thierry Langer Tipologia X Università Centro di Ricerca Pubblico o Privato Impresa Associazione Imprenditoriale o di Categoria Istituzione Pubblica Agenzia di Sviluppo Economico e/o Territoriale Breve Presentazione del Soggetto Ospitante Il gruppo di ricerca Computer Aided Molecular Design fa parte del Dipartimento di Chimica Farmaceutica (Pharmaceutical Chemistry Department) dell Institute of Pharmacy della Leopold-Franzens- University di Innsbruck.

5 La ricerca è indirizzata allo sviluppo di metodi di modellistica da utilizzare nella costruzione di data base per la ricerca di lead compounds. Nello stesso ambito scientifico si inserisce la progettazione di software dedicato all individuazione di modelli di farmacoforo per la progettazione di molecole bio-attive. Il gruppo di Computer Aided Molecular Design, sotto la guida del prof. Thierry Langer, ha recentemente progettato e realizzato diversi software, come ad esempio Comb i Gen e Ligand Scout. Questi software sono in grado di calcolare delle librerie di composti virtuali, ottenuti, sia partendo da una serie di frammenti molecolari presenti in molecole dotate di interessante attività biologica, sia da modelli farmacofori virtuali, studiati per adattarsi in modo ottimale al bersaglio biologico desiderato. L elaborazione di questi modelli ha come principale risultato quello di delineare delle vastissime librerie di composti, ottenuti con una ragionata diversità molecolare.

6 3. Accordo/Programma di Collaborazione Tipologia dell Accordo/Programma di Collaborazione Sviluppo della Ricerca Scientifica e Tecnologica. X Formazione del Capitale Umano. Cooperazione Economica e Sociale. Descrizione dell Accordo/Programma di Collaborazione Obiettivi La ricerca di nuovi farmaci d origine naturale e sintetica richiede la scelta di strutture molecolari mirate ad un attività specifica. Uno studio computazionale bio-informatico costituisce uno step indispensabile per la progettazione di nuovi farmaci. Tale studio viene condotto mediante l utilizzo di banche dati internazionali, quali il Protein Data Bank (PDB) e permette di studiare le interazioni tra i principi attivi ed i siti enzimatici. Con questa metodica sarà possibile individuare, per ogni bersaglio biologico, la struttura o le strutture più adatte per l attività. Allo stesso tempo, e con un grande risparmio economico, verrà anche valutata la possibile tossicità delle molecole studiate. I dati ottenuti costituiranno un data-base molecolare, da cui sarà sempre possibile attingere informazioni sulla potenziale attività biologica delle strutture calcolate. Per ogni singolo bersaglio biologico verranno quindi sintetizzate solo le molecole che sono risultate più valide dal punto di vista computazionale e dalla comparazione fra i dati biologici sperimentali e i risultati dei calcoli computazionali si valuteranno e perfezioneranno i parametri utilizzati per i calcoli. Il programma di tirocinio proposto consente di acquisire tutte le competenze teoriche e pratiche necessarie per lo sviluppo di nuovi farmaci, utilizzando le tecniche più recenti di molecular modeling e di calcolo delle relazioni struttura attività. I centri ospitanti per lo svolgimento dello stage sono tra i più qualificati in Europa. Attività Realizzate e/o Previste Nell ambito del tirocinio saranno studiate le interazioni molecolari fra diverse decine di molecole dotate di attività farmaceutica e i loro bersagli biologici. Alcuni studi in questa direzione sono già stati effettuati grazie alla collaborazione fra il gruppo di ricerca del prof. E. Maccioni ed il prof. S. Alcaro. Il tirocinante si occuperà dello sviluppo di modelli per la valutazione in silico dell attivà biologica di nuove molecole. In particolare saranno costruite delle librerie di prodotti potenzialmente attivi nei confronti di diversi target biologici fra cui i recettori CB 1 cannabinoidi, le monoamminossidasi A e B, le amminossidasi Cu dipendenti (SSAO), l istone deacetilasi (HDAC) e la C.albicans.

7 I risultati dei calcoli computazionali saranno utilizzati per la sintesi di nuove molecole da utilizzare come probes per valutare l attività nei confronti dei target selezionati nello studio bioinformatico. I dati ottenuti in silico saranno quindi confrontati con i dati ottenuti dai saggi biologici, al fine di validare ed eventualmente correggere il metodo computazionale. Tutte le molecole studiate saranno oggetto d ulteriori calcoli, mirati all estrapolazione delle porzioni farmacofore per i bersagli biologici oggetto dello studio. Risultati Attesi I risultati attesi sono sia di carattere scientifico che formativo. Nell ambito del tirocinio saranno acquisite utili informazioni per la progettazione e lo sviluppo di nuovi farmaci che saranno sintetizzati presso il Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico. Tutte le sintesi verranno eseguite seguendo le indicazioni strutturali ottenute dai precedenti saggi bioinformatici, tenendo conto anche degli eventuali requisiti configurazionali (isomeria geometrica e stereoisomeria) e di particolari adattamenti conformazionali. Al termine dei due anni di tirocinio il partecipante avrà acquisito specifiche competenze: 1) nella progettazione razionale dei farmaci; 2) nello studio delle interazioni molecolari host-guest; 3) nel calcolo delle proprietà fisiche e chimiche delle molecole e della loro influenza nell attività biologica; 4) nella costruzione di database molecolari per specifici bersagli biologici; 5) nella valutazione dei parametri extramolecolari che influenzano le interazioni farmaco recettore (molecole d acqua presenti, ph del mezzo, temperatura ecc.) Attraverso questo percorso scientifico formativo il tirocinante diverrà una figura di rilevante importanza scientifica, al momento assente, per la ricerca Farmaceutica.

8 Piano di Lavoro I primi sei mesi di tirocinio saranno svolti presso il Dipartimento di Scienze Farmacobiologiche dell Università degli Studi di Catanzaro "Magna Græcia" e saranno finalizzati all apprendimento dei principali software da utilizzare nello studio delle affinità di legame fra farmaci e sistemi molecolari biologici. I restanti diciotto mesi di tirocinio saranno svolti presso il Department of Pharmaceutical Chemistry dell Institute of Pharmacy della Leopold-Franzens University di Innsbruck. Durante tale periodo il tirocinante sarà coinvolto nell attività di ricerca del gruppo di Computer Aided Molecular Design, sotto la supervisione del prof. Thierry Langer e si interesserà dello studio in silico delle interazioni di nuove molecole con diversi sistemi enzimatici. In questa ricerca si occuperà inoltre dell individuazione di strutture farmacofore da utilizzare nell inibizione di sistemi enzimatici, quali le Monoamminossidasi A e B (MAO-A e MAO-B), le Amminossidasi Trifenilalanina chinone (TPQ AO) dipendenti e l Istone deacetilasi (HDAC). Risorse Professionali Impegnate Nel tirocinio saranno impiegate diverse figure professionali. Il prof. Elias Maccioni si occuperà, con il gruppo di Progettazione e Sintesi Farmaceutica del Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, dell individuazione e messa in opera delle metodologie sintetiche atte all ottenimento di molecole biologicamente attive, le cui strutture saranno oggetto dello studio computazionale. Il prof. Stefano Alcaro si occuperà della supervisione dell attività formativa volta all apprendimento dell utilizzo dei sistemi bioinformatici che verranno utilizzati nella ricerca. Nel Dipartimento di Scienze Farmacobiologiche, sotto la sua guida, verrà anche iniziata la ricerca relativa allo studio in silico delle affinità molecolari fra prodotti sintetizzati e sistemi biologici, con particolare riferimento allo studio delle interazioni fra molecole esogene e proteine, sulla base delle strutture cristallografiche depositate nel Protein Data Bank (PDB). Il prof. Thierry Langer si occuperà della supervisione della ricerca presso il Department of Pharmaceutical Chemistry dell Institute of Pharmacy della Leopold-Franzens University di Innsbruck, presso il quale verranno approfonditi gli studi di interazione fra i sistemi biologici bersaglio e le nuove molecole. Sotto la sua supervisione verranno elaborate le strutture farmacofore ideali per l attività biologica ed i sistemi informatici adattii alla loro individuazione.

9 Risorse Finanziarie Impegnate Il gruppo di Progettazione e Sintesi Farmaceutica del Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, metterà a disposizione del programma di tirocinio 1.500,00 per ciascuno dei due anni di svolgimento, per un totale di 3.000,00. Il finanziamento sarà principalmente rivolto all acquisto di reattivi e solventi da utilizzare per la sintesi delle molecole che saranno oggetto dello studio. Modalità di Formalizzazione dell Accordo/Programma di Collaborazione L accordo fra i gruppi partecipanti nasce da una preesistente collaborazione scientifica ed è stato formalizzato con accordi telefonici fra il prof. Elias Maccioni, il prof. Stefano Alcaro ed il prof. Thierry Langer. 4. Piano del Tirocinio/Stage 2 Obiettivi Formativi Il principale obiettivo di questo programma di tirocinio è quello di far acquisire al partecipante le competenze sia teoriche che pratiche per la progettazione assistita da computer di nuovi farmaci. Il tirocinante imparerà ad utilizzare dei software espressamente progettati per la costruzione di librerie di molecole virtuali, realizzate sulla base di specifici requisiti sia strutturali che bioinformatici. I data base molecolari saranno costruiti tenendo conto, sia delle esigenze di sintesi, sia dei dati ottenuti dalla trasposizione informatica delle informazioni derivanti dai tests biologici. Obiettivi Professionali Scopo del programma è quello di ottenere una figura dall elevato profilo scientifico professionale, le cui competenze sono ormai indispensabili nell ambito della ricerca Chimico Farmaceutica. Il tirocinante acquisirà anche specifica professionalità nel Computer Aided Drug Design e nello studio quantitativo delle relazioni struttura-attività. Un altro importante obiettivo è la creazione di una figura professionale, che sia non solo in grado di utilizzare softwares preesistenti, ma che possa contribuire attivamente alla progettazione di sistemi informatici dedicati allo studio delle interazioni molecolari, con la duplice finalità di comprendere il funzionamento di composti con potenziale attività biologica e descrivere altri meccanismi legati alla reattività o a particolari comportamenti conformazionali, correlabili a dati sperimentali. Piano Analitico delle Attività Formative e Professionali I primi sei mesi di tirocinio saranno svolti presso il Dipartimento di Scienze Farmacobiologiche 2 Sezione da compilare per ciascun Tirocinio/Stage previsto dal Programma

10 dell Università degli Studi di Catanzaro "Magna Græcia". Durante questa prima fase il tirocinante sarà coinvolto nella realizzazione e nell apprendimento delle principali funzioni di strumenti chimico computazionali, utili per lo studio dei meccanismi di riconoscimento molecolari tipici delle interazioni farmaco-recettore e/o host-guest. In particolare sarà studiato un originale programma di modellistica molecolare denominato MOLINE (Molecular Interaction Evaluation) progettato e messo punto dal gruppo di ricerca del prof. Stefano Alcaro. La seconda fase del tirocinio avrà una durata di 18 mesi e sarà svolta presso il Department of Pharmaceutical Chemistry dell Institute of Pharmacy della Leopold-Franzens University di Innsbruck, sotto la guida del prof. Thierry Langer. Nei primi sei mesi Il tirocinante studierà alcuni software progettati dal gruppo di ricerca del prof. Langer come ad esempio Comb i Gen e Ligand Scout. Lo studio sarà indirizzato, sia all apprendimento delle modalità di utilizzo dei programmi, sia alla comprensione degli algoritmi che sono alla base del loro funzionamento. L ultimo anno sarà dedicato a due linee di ricerca e di apprendimento. a) Progettazione guidata di software dedicato all individuazione di modelli di farmacoforo per la progettazione di molecole bio-attive e costruzione di librerie molecolari; b) utilizzo di software dedicati allo studio delle interazioni molecolari fra farmaco e recettore, con particolare riferimento ad alcuni sistemi enzimatici e o recettroiali, quali le Monoamminossidasi A e B (MAO-A e MAO-B), le Ammino ossidasi Trifenilalanina chinone (TPQ AO) dipendenti, l Istone deacetilasi (HDAC) e i recettori CB 1 cannabinoidi.

11 Requisiti Professionali Richiesti 3 Laurea Laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche...10 punti Laurea in Farmacia...5 punti Altra laurea... 0 punti Dottorato di Ricerca attinente alla Chimica e alle Tecnologie Farmaceutiche...15 punti altro dottorato attinente alla Chimica...5 punti dottorato non attinente... 0 punti Esperienza nella sintesi Farmaceutica documentata da almeno 3 pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali ed internazionali...15 punti documentata da 2 pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali ed internazionali... 5 punti documentata da meno di 2 pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali ed internazionali... 0 punti Costi del Tirocinio/Stage ,00 per 6 mesi di vitto e alloggio in Italia, ,00 per 18 mesi di vitto e alloggio in Austria, 2.000,00 per spese di viaggio nei due anni di tirocinio Partecipazione Finanziaria degli Organismi Proponenti Il gruppo di Progettazione e Sintesi Farmaceutica del Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, parteciperà al finanziamento del programma di tirocinio con lo stanziamento di 3.000,00 così suddivisi: 1.500,00 per il primo anno, da utilizzare per l acquisto di reagenti e solventi necessari per la sintesi delle molecole che saranno studiate nel corso del tirocinio; altri 1.500,00 saranno utilizzati nel secondo anno di tirocinio per l acquisto d altro materiale di consumo (reagenti, solventi e piccola vetreria) da utilizzare per la preparazione delle strutture progettate nella prima parte del programma. Tutti gli organismi proponenti si impegnano inoltre a partecipare al programma mettendo a disposizione le apparecchiature e le strutture che si renderanno necessarie per lo svolgimento del tirocinio. Piano di Valorizzazione Professionale del Tirocinante/Stagista Questi requisiti dovranno essere utilizzati per la valutazione dei Soggetti interessati ai tiocini/stage e quindi devono essere esplicitati in maniera puntuale sotto forma di griglia di valutazione Vedasi Paragrafo della presente Guida.

12 Il tirocinante sarà inserito nei progetti di ricerca Farmaceutica svolti presso il Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico e si occuperà, in prima persona, di svolgere gli studi computazionali relativi alle strutture sintetizzate e sottoposte a test biologico. Il soggetto proponente si impegna a valorizzare la professionalità acquisita dal tirocinante predisponendo uno specifico piano di inserimento lavorativo. Sulla base delle esperienze maturate sarà anche chiamato alla progettazione ex-novo di molecole da utilizzare come lead structures per lo sviluppo di nuovi farmaci. Data di Presentazione delle Candidature per il Tirocinio/Stage 14/08/06 Data di Inizio del Tirocinio/Stage Settembre 2006 Data di Conclusione del Tirocinio Stage Agosto 2008 Durata del Tirocinio/Stage (mesi) 24 Anna Maria Fadda (Firma Legale Rappresentante del Soggetto Proponente) Si autorizza la Regione Autonoma della Sardegna, anche attraverso i Soggetti Attuatori del Programma Master and Back a: X pubblicizzare sul sito internet del Programma Master and Back e su altra documentazione specifica la presente scheda relativa al Programma di Tirocinio/Stage per il quale si richiede l erogazione del voucher; 5 Indicare le modalità attraverso le quali gli Organismi proponenti intendono valorizzare, nei 12 mesi successivi alla conclusione del tirocinio/stage, le competenze e le esperienze acquisite dal Tirocinante/Stagista. La realizzazione del Piano di Valorizzazione costituisce un impegno formale per gli Organismi proponenti.

13 X fornire i propri riferimenti di posta elettronica ai Soggetti interessati a partecipare al Programma di Tirocini/Stage presentato nella presente scheda. Data,11/04/2006 Anna Maria Fadda (Firma Legale Rappresentante del Soggetto Proponente)