Quale terapia farmacologica per la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), senza inibitori di pompa protonica (PPI)?

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1 NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY a cura di Monica Paci Quale terapia farmacologica per la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), senza inibitori di pompa protonica (PPI)? What pharmacological treatment for GERD, if not PPI? Silvia Salvatore SC Pediatria, Ospedale F. Del Ponte, Università dell Insubria, Varese Key words Reflux Ranitidine Alginate Prokinetics Baclofen Abstract Proton pump inhibitors (PPI) are the choise treatment for reflux disease (GERD) but important side effects have been reported, a few patients show persisting symptoms and they are off-label in infants. Ranitidine is less effective than PPI with similar adverse events. Alginate can improve symptoms of GER and may be considered in infants not improving with conservative approach. There is insufficient evidence for prokinetics, sucralfate and baclofen on GERD in children. Safety profile of specific drugs should be considered before starting any GERD treatment in children. Pain modulators have been proposed in adults with functional heartburn. Indirizzo per la corrispondenza Silvia Salvatore via F. Del Ponte 19, Varese silvia.salvatore@uninsubria.it Introduzione Gli inibitori di pompa protonica (PPI) rappresentano il farmaco di prima scelta per il bambino con pirosi, esofagite da reflusso gastroesofageo (RGE) o ph-metria patologica 1-4. La non-risposta ai PPI può essere determinata da: insufficiente o scorretta assunzione, da RGE non acido, da distensione o ipersensibilità esofagea o da scorretta diagnosi (non MRGE) 5. Quest articolo focalizza gli attuali farmaci acido-inibitori diversi dai PPI, farmaci di barriera, farmaci procinetici, farmaci con azione sullo sfintere esofageo inferiore (LES) o sull ipersensibilità esofagea (Tab. I). Altri acido-inibitori La ranitidina è (troppo) utilizzata, soprattutto nei lattanti, anche senza una diagnosi strumentale di MRGE. La preferenza è motivata dalla disponibilità in sciroppo e dalla non autorizzazione dei PPI nel primo anno di vita. La ranitidina sopprime meno (parzialmente e per minor tempo) l acidità gastrica rispetto ai PPI, ed è associata spesso a tachifilassi. Secondo uno studio di Pfefferkorn del 2006, l aggiunta di ranitidina ai PPI non determina, nei bambini con MRGE, nessun beneficio endoscopico, clinico o ph-metrico. Una recente revisione sistematica 6 di 8 lavori (276 bambini trattati) conclude per una limitata evidenza di efficacia e sicurezza della ranitidina in età pediatrica e una scarsa qualità degli studi. Gli effetti collaterali sono simili ai PPI, inclusi l aumento di infezioni, la variazione del microbiota intestinale e il rischio di enterocolite necrotizzante nei prematuri. Non sono raccomandati altri antiacidi (a base di bicarbonato di potassio/sodio, idrossido di alluminio e magnesio o Sali di calcio) per scarsità di dati pediatrici e di sicurezza (da assunzione protratta) 1. Negli adulti sono stati recentemente valutati nuovi farmaci bloccanti l acido, competitivi sul potassio (PCABs) con una più potente e prolungata azione acido soppressiva. 122 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2016;VIII: ; doi: /

2 NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Terapia farmacologica per la MRGE Tabella I. Terapia farmacologica della MRGE oltre gli acido-inibitori: meccanismi e molecole. Target Molecola Risultati Note Riduzione del reflusso Alginato Crea un gel viscoso nello stomaco Riduzione rigurgiti, pirosi, RGE acido e prossimale Effetto sul LES Baclofen Riduzione dei TLESR, RGE e sintomi, aumenta pressione del LES, accelera svuotamento gastrico Protezione della mucosa Sucralfato In acido forma un gel sulla mucosa erosa Procinetico Domperidone Non chiara efficacia Aumento del numero di RGE, riduce la durata Riduzione sensibilità esofagea Antidepressivi, SSRIs Modulatori del dolore sia a livello del SNC sia esofageo Valutare contenuto di sodio, alluminio e antiacido Possibili effetti neurologici, vertigini dispnea, riduzione della soglia epilettica Un solo studio RCT pediatrico del 1989 Possibili gravi effetti extrapiramidali, e cardiologici Utile in adulti con esofago ipersensibile e pirosi funzionale Studi recenti pediatrici Del Buono, 2005 Corvaglia, 2011 Ummarino, 2015 Kawai, 2004 Omari, 2006 Vadlamoudi, 2013 Nessuno Pritchard, 2005 Cresi, 2008 Nessuno Alginato L alginato è un polisaccaride che deriva da alghe marroni, può assorbire acqua e reagire con il contenuto (acido) gastrico, aumentandone la viscosità. I farmaci a base di alginato possono ridurre il RGE attraverso un effetto sia fisico-meccanico gastrico, creando, in pochi minuti, un gel viscoso nello stomaco, sia chimico-antiacido per copertura della tasca acida (acid pocket) del fondo gastrico e per la copresenza, in alcune formulazioni, di molecole quali il bicarbonato. L alginato non è, però, raccomandato per la terapia dell esofagite, ma solo per il trattamento dei sintomi da MRGE 2, 3. Nel 2000 una revisione 7 che ha incluso 6 studi pediatrici (uno in doppio cieco) e 303 lattanti-bambini riportava un efficace riduzione dei sintomi (rigurgiti, vomiti o pirosi) e dei reflussi alla ph-metria, ma ridotta efficacia, rispetto agli H2- antagonisti, in caso di esofagite. La tolleranza era buona in tutti i pazienti con segnalata comparsa di diarrea e stipsi, in un solo lavoro, senza differenza rispetto al placebo. Nel 2005 Del Buono studiando, in doppio cieco e con ph-impedenzometria, una formulazione di alginato, senza antiacidi aggiunti, in 20 lattanti con somministrazione random (3+3) nel pasto di latte, ha riportato una riduzione di tutti i parametri di reflusso rispetto al placebo, ma con significativo effetto solo per l altezza (estensione esofagea) dei reflussi. Attualmente l evidenza di efficacia è ancora molto limitata in età pediatrica. Proprio per la scarsità dei dati, le linee guida (LG) NASPGHAN ed ESPGHAN 1 non ne raccomandano l utilizzo, mentre le LG NICE lo suggeriscono, come primo approccio farmacologico, con un trial di 1-2 settimane (da protrarsi in caso di beneficio) in lattanti con sintomi importanti da RGE non migliorati da rassicurazione, terapia posturale e variazione dietetica 2. Sono da evitare formulazioni con alluminio e va considerato il contenuto di sodio (prodotto specifico), soprattutto in neonati pretermine e in bambini nefropatici. Nel 2011 Corvaglia ha mostrato in neonati pretermine, nei pasti nei quali era stato utilizzato il farmaco, una significativa riduzione dei reflussi prossimali e gassosi, dei reflussi acidi e dell esposizione acida. Nessun effetto avverso veniva segnalato. Nel 2015, in uno studio clinico di confronto tra 3 gruppi di lattanti, Ummarino et al. hanno riportato una maggiore riduzione dei sintomi da RGE, dopo 2 mesi di terapia, nel gruppo (25 lattanti) trattato con alginato di magnesio più simeticone versus formula ispessita o sola rassicurazione. In un solo lattante veniva riportata stipsi. Procinetici Dal punto di vista patogenetico i procinetici rappresenterebbero uno degli approcci terapeutici più logici per i pazienti con MRGE. Tuttavia, l uso dei procinetici non 123

3 S. Salvatore è raccomandato 1-3 per i possibili effetti collaterali (neurologici e cardiologici) e per la scarsa evidenza di efficacia dei farmaci in commercio. Non ci sono studi recenti né sull eritromicina né sulla metoclopramide (molecola con attività alfa simpatico mimetica e blocco recettoriale della dopamina e della serotonina), che non si deve utilizzare per l alta frequenza di effetti collaterali gravi quali letargia, irritabilità, ginecomastia, galattorrea e reazioni extrapiramidali con possibile permanente discinesia. Il domperidone è un antagonista recettoriale (D2) della dopamina con effetto procinetico gastrico. Una revisione sistematica del identificava solo quattro trials randomizzati controllati in bambini e nessuno con forte evidenza di efficacia nella MRGE pediatrica. Nel 2008 Cresi et al. hanno dimostrato in 13 neonati, tramite ph-impedenzometria, che il domperidone aumentava il numero dei reflussi pur riducendone la durata. Inoltre il domperidone può causare occasionali effetti extrapiramidali, aumento della prolattina e imprevedibili aumenti del QTc, con gravi aritmie e possibili morti improvvise 9. Altre molecole procinetiche come mosapride, itopride, prucalopride, levosulpiride, revexepride e renzapride, così come farmaci agonisti della motilina, non hanno studi di efficacia in età pediatrica e molto scarsi sono i dati anche in età adulta 4, 5. Il betanecolo, agonista colinergico che stimola selettivamente i recettori muscarinici, ha mostrato un incerta efficacia e un alta incidenza di effetti collaterali in bambini con MRGE 1. Farmaci agenti sul LES I rilassamenti transitori del LES (TLESRs) inappropriati (non indotti dalla deglutizione), tra i meccanismi più importanti nel provocare RGE, sono mediati da un riflesso vago-vagale, stimolato dalla distensione gastrica e mediato da diversi recettori (del Glutammato metabotropico (mglur5), dell acido γ-aminobutirrico (GABA A,B) e cannabinoidi (CB1,2)) espressi sia in esofago sia nel sistema nervoso. Il baclofen è un agonista recettoriale dell acido gamma-aminobutirrico (GABA)-B spesso utilizzato per ridurre la spasticità dei pazienti neurologici. Negli adulti ha dimostrato di ridurre i TLESRs, i sintomi e gli episodi di RGE (sia acido sia non acido postprandiale), di aumentare la pressione basale del LES e di accelerare lo svuotamento gastrico. A causa del passaggio della barriera emato-encefalica, possono verificarsi diversi effetti collaterali sul SNC, quali cefalea, stanchezza, sopore, confusione, instabilità, vertigini, ipotensione, sensazione di dispnea, debolezza e tremore, oltre a riduzione della soglia epilettica. In un trial di una settimana in 8 bambini neurologici il baclofen ha ridotto il numero dei reflussi acidi, ridotto il vomito in 6/8, ma non la percentuale acida esofagea (reflux index) e ne ha aumentato il tempo di clearance in 4/8. Il baclofen, nell unico studio randomizzato controllato (verso placebo) in 30 bambini con MRGE resistente, in un periodo test di 2 ore, ha significativamente ridotto il numero dei TLESRs e i reflussi acidi, accelerando lo svuotamento gastrico 10. Nessun evento avverso importante è stato descritto nelle 48 successive allo studio. Più recentemente, in 53 bambini con MRGE dimostrata o sintomi vari (gastrointestinali e non) da possibile MRGE, Vadlamudi ha rilevato retrospettivamente un miglioramento clinico in 35 bambini e la necessità di sospensione in 3 pazienti, per sonnolenza. Studi prospettici sono necessari per validare questi risultati e, soprattutto, valutarne la sicurezza. L arbaclofen placarbil è stato studiato solo su pazienti adulti senza evidenza di efficacia clinica rispetto al placebo. Il lesogaberan è un altro agonista recettoriale GABA-B con azione periferica, che ha mostrato, negli adulti, una significativa riduzione dei rilassamenti transitori del LES e contemporaneamente dei reflussi totali, acidi e non acidi, postprandiali. Dati preliminari in adulti trattati con gli antagonisti recettoriali selettivi del mglur5 (ADX10059 e AZD2066) hanno riportato una riduzione dei TLESRs e dei reflussi acidi con eventi avversi, quali aumento delle transaminasi, instabilità (in 3 su 13) e disturbi dell attenzione (3/13). Trattamento dell'"ipersensibilità esofagea" e possibili applicazioni future Negli ultimi anni è stato evidenziato che diversi pazienti con MRGE non presentano esofagite erosiva, ma sintomi resistenti ai PPI determinati da RGE non acido, distensione esofagea da volume o ipersensibilità esofagea. Non vi sono dati sufficienti o studi recenti su farmaci protettori della mucosa, come il sucralfato nella terapia della MRGE pediatrica e, pertanto, non sono raccomandati dalle attuali LG 1. Il sucralfato è un composto di saccarosio, solfato e alluminio che, in ambiente acido, forma un gel che si lega alla mucosa con erosioni peptiche. L unico studio randomizzato controllato pediatrico risale al 1989 e dimostrava che il sucralfato era ugualmente efficace, rispetto alla cimetidina, nel trattamento dell esofagite. Farmaci modulatori del dolore (a livello sia centrale sia periferico), 124

4 NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Terapia farmacologica per la MRGE Figura 1. Molecole e meccanismi di terapia farmacologica della MRGE. antidepressivi triciclici (a basse dosi) e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) sono stati proposti nel paziente adulto con pirosi funzionale (endoscopia e ph/impedenzometria normale) o con esofago ipersensibile (endoscopia ed esposizione acida normale, ma indice sintomatico associato a reflussi a ph/impedenzometria) 5. Una revisione sistematica ha analizzato l efficacia degli antidepressivi in adulti con MRGE o disordini funzionali esofagei con sintomi quali dolore toracico, pirosi, disfagia o globus faringeo. Dall analisi di 15 studi randomizzati controllati è emerso che, in terapia antidepressiva, la soglia del dolore esofageo aumentava dal 7 al 37% con riduzione del dolore toracico dal 18 al 67% e della pirosi, in pazienti con MRGE, dal 23 al 61%. A oggi non ci sono studi pediatrici che valutano la prevalenza di disturbi funzionali esofagei e l effetto di analgesici o antidepressivi nella MRGE. Conclusioni Come riporta la Cochrane del sul trattamento farmacologico dei bambini con (M) RGE, analizzando 24 studi randomizzati controllati, per un totale di 1201 bambini, non vi è evidenza sufficiente sull efficacia dei procinetici, a fronte di possibili gravi eventi avversi extrapiramidali e cardiologici, vi è qualche evidenza degli H2-antagonisti nella MRGE, con possibili effetti collaterali simili ai PPI, e moderata evidenza su una particolare formulazione di alginato nel miglioramento dei sintomi nel lattante. Ancora troppo limitati sono i dati concernenti gli agonisti recettoriali del GABA e non esistono dati pediatrici sull utilizzo di modulatori del dolore o farmaci protettori della mucosa. Un corretto inquadramento diagnostico e un accurata valutazione del profilo di sicurezza della molecola rimane fondamentale prima della scelta di un farmaco in lattanti e bambini con soli sintomi o evidenza di MRGE. Bibliografia 1 Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49: National Institute of Health and Care Excellence (NICE). Clinical knowledge summaries on gastroesophageal reflux disease in children. Available on uk/guidance/ng1 3 Tighe M, Afzal NA, Bevan A, et al. Pharmacological treatment of children with gastro-oesophageal reflux. Cochrane Database Syst Rev 2014;11. Doi: / CD pub2. 4 Vandenplas Y. Management of paediatric GERD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11: Galmich JB, Zerbib F, Bruley des Varannes S. Treatment of GORD: three decades of progress and disappointments. Unit EurGastroenterol J 2013;1:

5 S. Salvatore 6 Van der Pol R, Langendam M, Benninga M, et al. Efficacy and safety of histamine-2 receptor antagonists. JAMA Pediatr 2014;168: Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, et al. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Pritchard DS, Baber N, Stephenson T. Should domperidone be used for the treatment of gastrooesophageal reflux in children? Systematic review of randomized controlled trials in children aged 1 month to 11 years old. Br J Clin Pharmacol 2005;59: Michaud V, Turgeon J. Domperidone and sudden cardiac death: how much longer should we wait? J Cardiovasc Pharmacol 2013;61: Omari TI, Benninga MA, Sansom L, et al. Effect of baclofen on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial. J Pediatr 2006;149: Nessun farmaco acido-inibitore è superiore ai PPI nella terapia della MRGE. L alginato può migliorare i sintomi di RGE nel lattante e nel bambino. I procinetici non hanno evidenza di efficacia nella MRGE e presentano effetti avversi neurologici e cardiologici. Il baclofen riduce i rilasciamenti transitori del LES e il RGE acido e non acido, ma limitati sono gli studi pediatrici. 126