FARMACI ANTIPERTENSIVI

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1 FARMACI ANTIPERTENSIVI La ipertensione rappresenta un grave fattore di rischio per patologie a carico del cuore, cervello, occhio, rene. Infatti l ipertensione può causare: Ipertrofia del ventricolo sinistro Insufficienza cardiaca Ischemia ed infarto del miocardio Ictus cerebrale Encefalopatie ipertensive Retinopatie Danni alle arterie renali Secondo le linee guida, sia statunitensi che europee, emanate nel 2003 possiamo classificare l ipertensione in base alla sua gravità nella maniera seguente: Pressione Sistolica Diastolica Pressione normale Ai limiti della norma Ipertensione Grado 1 = leggera Ipertensione Grado 2=moderata Ipertensione Grado 3 = grave >180 >110 Ipertensione sistolica isolata >140 <90 1

2 In base alla eziologia distinguiamo: IPERTENSIONE SECONDARIA può essere attribuita a causa ben identificata: 1) Farmaci (contraccettivi orali, cadmio etc ). 2) Feocromocitoma = tumore del tessuto cromaffine che libera catecolamine. 3) Ipertensione renale (da glomerulonefrite, occlusione ateromatosa delle arterie renali, difetti da traumi o congeniti, sistema renina-angiotensina). 4) Da mineralcorticoidi (ad esempio nella sindrome di Cushing, di Conn). 5) Ipertensione neurogenica da : sezione dei nervi tampone, lesione del nucleo del tratto solitario, aumento della pressione intracranica disturbi occlusivi dell arteria vertebro-basilare 6) Eclampsia da gravidanza. IPERTENSIONE ESSENZIALE Non se ne conoscono con certezza le cause. Rappresenta il tipo di ipertensione più frequente 95% circa dei casi. Regolazione della pressione arteriosa Il controllo della pressione arteriosa scaturisce dall interazione di: resistenze periferiche (tono vascolare innanzitutto) gittata cardiaca volemia 2

3 Contribuiscono al controllo del tono vascolare: neurotrasmissione adrenergica neurotrasmissione colinergica la neurotrasmissione dopaminergica la neurotrasmissine purinergica il sistema della arginino-vasopressina il sistema delle ciclo- e lipo-ossigenasi il sistema renina-angiotensina canali per il Ca++ ed il K+ il monossido di azoto generato dall endotelio il sistema delle endoteline (il recettore ETA sulla tonaca muscolare vasale induce vasocostrizione dopo stimolazione da parte della ET-1, soprattutto) il sistema dei peptidi natriuretici cardiaci che inibiscono la liberazione di angiotensina II, endoteline, vasopressina. Il sistema delle bradichinine (la stimolazione del recettore B2 determina rilascio di NO e vasodilatazione) Il tono vasomotore è controllato soprattutto dal nucleo sub-retrofaciale del bulbo. Questo nucleo riceve input da numerose aree cerebrali e in particolare dal nucleo del tratto solitario che controlla il riflesso barorecettoriale e dall area postrema, che viene stimolata dalla angiotensina II del sangue. Invia efferenti che controllano primariamente i neuroni simpatici pregangliari 3

4 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Fattori implicati nella regolazione della pressione arteriosa. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA APPROCCIO NON FARMACOLOGICO ALL IPERTENSIONE Calo ponderale Si può ridurre la pressione sanguigna riducendo il peso corporeo soprattutto in soggetti obesi. 4

5 Restrizione della assunzione di Na + Si può avere un calo di circa 7 mmhg con una assunzione di meq al giorno, però solo nel 50% circa dei soggetti. Riduzione della assunzione di alcol Elevate quantità di alcol producono aumento della pressione per liberazione di noradrenalina. Modica attività fisica Può far ridurre la pressione di circa 10 mmhg. Apporto adeguato di potassio Il K + potrebbe esercitare il suo effetto sulla Na-K ATPasi riducendo il Na + e quindi il Ca ++ intracellulare. APPROCCIO FARMACOLOGICO ALL IPERTENSIONE La European Society of Hypertension consiglia di: iniziare la terapia con basse dosi di un solo farmaco L enfasi va posta sui valori di pressione ottenuti, dopo l impiego del farmaco se il primo farmaco a basse dosi non funzione si può scegliere di aumentare le dosi o cambiare farmaco o somministrarne 2 insieme in assenza di risultati si possono combinare 3 farmaci insieme. E importante valutare le reazioni avverse al farmaco e quindi la compliance del paziente Farmaci considerati di I scelta con cui iniziare il trattamento sono: diuretici, β-bloccanti, Caantagonisti, ACE inibitori, sartani. 5

6 DIURETICI Il nefrone 6

7 Diuretici Tiazidici Sono tra i diuretici più utili come antipertensivi, (forse per la loro maggiore durata di azione). Vengono usati diuretici tiazidici quali clorotiazide, idroclorotiazide o congeneri quali clortalidone, chinetazone, metazolone). 7

8 AZIONE DIURETICA 1) Vengono secreti nel lume tubulare a livello del tubulo prossimale. 2) Agiscono sul tubulo distale ostacolando il riassorbimento di sodio per blocco del cotrasportatore Na+/Cl- AZIONE ANTIPERTENSIVA 1) Si osserva per somministrazione cronica di dosi più basse di quelle diuretiche. 2) Il volume plasmatico è solo del 5% al di sotto del valore normale. 3) La gittata cardiaca è a valori normali. 4) La pressione media è più bassa perché calano le resistenze periferiche. Il calo delle resistenze periferiche sembra dovuto all effetto negativo sui valori intracellulari di calcio, forse mediato da effetto negativo sul bilancio del Na+. Potrebbe anche aversi effetto vasodilatatore diretto. L effetto antipertensivo compare dopo 2-4 settimane. Se non compare l effetto non è consigliabile aumentare il dosaggio (si avrebbero più intensi effetti indesiderati). Meglio associare il diuretico con altri antipertensivi. FARMACOCINETICA Buon assorbimento per via orale, tranne la clorotiazide che dà una biodisponibilità del 10%. L effetto dura in genere 12 ore per l idroclorotiazide, e fino a 72 ore per il clortalidone. 8

9 TOSSICITA Cefalea, vertigini, senso di fatica Iperuricemia Iperglicemia Ipopotassiemia Aumento delle LDL e delle VLDL. Diuretici dell ansa Appartengono a questa classe furosemide, bumetanide, torsemide, acido etacrinico. FARMACODINAMIA 1) Agiscono sul tratto ascendente spesso dell'ansa di Henle bloccando il symporter Na+/K+/2Cl-. Questi diuretici si legano al sito per il Cl- sul symporter. L'effetto diuretico è molto pronunciato a motivo del sito di azione che opera un intenso riassorbimento. Questi diuretici provocano: a) forte eliminazione di Na+ e di Cl-. b) aumenta la eliminazione di K c) forte eliminazione di Ca++ e Mg++ d) aumenta acutamente la eliminazione di acido urico, ma l'uso cronico ne riduce la eliminazione Il flusso ematico renale aumenta. Forse le prostaglandine sono coinvolte negli effetti renali, infatti i FANS riducono l'effetto diuretico. 9

10 FARMACOCINETICA - Sono molto legati alle proteine plasmatiche - Oltre ad essere ultrafiltrati, sono anche secreti dal tubulo prossimale. -Hanno breve durata di azione (da 30 min a 2 ore) TOSSICITA' -Questi diuretici possono causare: a) iponatriemia, ipovolemia e ipotensione b) ipokaliemia ed alcalosi c) ipomagnesemia (aritmie) ed ipocalcemia (tetano) d) ototossicità (bloccano il symporter nell'orecchio). d) iperuricemia e) aumento della increzione di renina Diuretici risparmiatori di potassio Appartengono a questa classe amiloride e triamterene, ma anche lo spironolattone, il suo metabolita canrenone, il canrenoato di potassio. FARMACODINAMIA Amiloride e triamterene bloccano i canali per lo ione Na+ situati sulla membrana luminale nella ultima porzione del tubulo distale e del tubulo collettore La depolarizzazione della cellula stimola la fuoriuscita di K+ nel lume tubulare. Pertanto, il blocco del canale del Na+ perciò ostacola la fuoriuscita di K+. Modesto è l aumento della escrezione di Na+ e Cl- Diminuisce la escrezione di K+, H+, Ca++ e Mg++. Diminuisce la escrezione di acido urico 10

11 Lo spironolattone e derivati inibiscono competitivamente il legame dell'aldosterone ai recettori mineralocorticoidi. L aldosterone provoca ritenzione di Na+ e di acqua e facilita la eliminazione di K+ e H+ Lo spironolattone provoca quindi Modesto aumento della escrezione di Na+ e Cl- Diminuzione della escrezione di K+, H+, Ca++ e Mg++. Diminuzione della escrezione di acido urico FARMACOCINETICA L amiloride ha durata di azione di almeno 24 ore. Spironolattone e derivati durano almeno 48 ore. Solo il triamterene ha breve durata (5 ore circa) TOSSICITA' Per amiloride Iperkaliemia Intolleranza al glucosio Per spironolattone e canrenone Iperkaliemia Ginecomastia Irsutismo Irregolarità mestruali USO TERAPEUTICO Diuretici a breve durata di azione come i diuretici dell ansa sono indicati nelle emergenze ipertensive. 11

12 Farmaci a lunga durata di azione riescono ad abbassare la pressione di mmhg, riducendo stabilmente la volemia e per i tiazidici anche le resistenze periferiche. I diuretici tiazidici sono spesso utilizzati insieme a risparmiatori di K+ per mantenere valori di kaliemia appropriati. Possono essere utilizzati in associazione ad altri antipertensivi Farmaci diuretici sono poi usati in terapia per sindromi edemigene associate a: patologie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia) epatiche (cirrosi epatica) o renali (sindrome nefrosica, glomerulonefrite etc) Spirololattone e derivati sono farmaci di scelta in caso di iperaldosteronismo primario o secondario L amiloride è utile nel trattamento della fibrosi cistica. Diuretici inibitori dell anidrasi carbonica Il prototipo è costituito dalla acetazolamide FARMACODINAMIA La membrana luminale è dotata di un antiporter che trasporta Na+ all'interno della cellula e porta H+ nel lume tubulare. Le cellule dell'epitelio del tubulo convoluto prossimale sono ricche di anidrasi carbonica. La inibizione della anidrasi carbonica citoplasmatica 12

13 comporta ridotta disponibilità di H+ e quindi minor riassorbimento di sodio. Si elimina anche più bicarbonato di sodio Aumenta la eliminazione di K+ per aumentata disponibilità di Na+ nel nefrone distale Scarso effetto su eliminazione di Ca++ e Mg++ Altri effetti La anidrasi carbonica è presente anche nell'occhio dove è coinvolta nella formazione dell'umor acqueo. La inibizione della anidrasi carbonica provoca riduzione della pressione intraoculare La anidrasi carbonica è presente nel sistema nervoso centrale e la sua inibizione provoca sonnolenza ed effetto antiepilettico. Negli eritrociti la inibizione della anidrasi aumenta i livelli di anidride carbonica nei tessuti periferici FARMACOCINETCA La acetazolamide ha emivita di 5-8 ore. TOSSICITA' a) Depressione del midollo osseo b) reazioni allergiche c) sonnolenza e parestesie d) Alcalinizzando le urine provocano ammoniemia, con rischio di encefalopatie e) precipitazione di calcoli di fosfato di calcio f) acidosi metabolica 13

14 IMPIEGHI TERAPEUTICI a) Gli inibitori della anidrasi carbonica hanno scarso uso nella terapia dell edema e nella terapia antipertensiva b) sono utili nella terapia del glaucoma f) Possono essere utile nell'epilessia, sia piccolo che grande male g) sembrano utili per il Mal di montagna Diuretici osmotici Appartengono a questa classe il mannitolo, l'urea, la glicerina e il sorbitolo. FARMACODINAMIA Sono liberamente filtrati dal glomerulo Sono poco riassorbiti a livello tubulare Perciò: Estraggono acqua dal comparto intracellulare ed Aumentano il volume di urine Aumentano la eliminazione di tutti gli elettroliti FARMACOCINETICA Il mannitolo è il farmaco più usato. Viene somministrato per infusione endovenosa perché viene escreto rapidamente (in minuti) TOSSICITA' a) In pazienti con insufficienza cardiaca o congestione polmonare possono provocare edema polmonare 14

15 b) sono controindicati in soggetti con sanguinamento intracranico. IMPIEGHI TERAPEUTICI Insufficienza renale acuta dovuta a necrosi tubulare acuta (da trauma, interventi chirurgici) Attacchi acuti di glaucoma Edema cerebrale 15

16 FARMACI DEL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA L angiotensina II (Ang II) è considerata uno dei più importanti agenti di controllo della omeostasi cardiovascolare. La sua sintesi parte dall angiotensinogeno 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Sintesi dell angiotensina II e suoi effetti. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA Angiotensinogeno E una α 2 globulina. Quello umano è di 452 aminoacidi. E' sintetizzato soprattutto nel fegato, in certe aree cerebrali e nel rene. 16

17 I livelli di angiotensinogeno in circolo condizionano la formazione di Ang II. Contraccettivi orali, glucocorticoidi, ormoni tiroidei aumentano la sintesi di angiotensinogeno. Renina E una glicoproteina di 340 aminoacidi E sintetizzata come prorenina (406 aminoacidi) e depositata nelle cellule juxta-glomerulari sulle pareti delle arteriole afferenti del glomerulo La renina converte l angiotensinogeno in Ang I. La secrezione di renina è controllata da: 1) Chemocettori Cellule epiteliali situate tra l'arteriola afferente ed efferente del glomerulo sono sensibili al flusso di NaCl attraverso la macula densa (scarso flusso stimola la liberazione di renina). L'effetto è mediato da adenosina o prostaglandine 2) Barocettori delle pareti vasali renali, ma anche extrarenali. L aumento di pressione sanguigna inibisce la liberazione di renina (ridotta pressione aumenta la liberazione). 3) La stimolazione di recettori β1 adrenergici sulle cellule juxta-glomerulari aumenta la liberazione di renina 4) Recettori α adrenergici inibiscono la liberazione di renina. 5) Meccanismi di feedback: a) Meccanismo di feedback short-term (la stimolazione di recettori AT1 su cellule juxtaglomerulari) 17

18 b) meccanismo di feedback long-term, (aumento di pressione da Ang II. Tale meccanismo disattiva i 3 pathways attivatori). 18

19 Angiotensin Converting Enzyme (ACE) E una proteina di 1278 aminoacidi E' nota anche come Kinasi II o dipeptidil carbossipeptidasi E' presente nel plasma. Forte localizzazione nell'endotelio polmonare e vasale, nonché nel cervello. Converte Ang I in Ang II, ma metabolizza anche bradikinina e sostanza P La Ang I è quasi inattiva; la Ang II è la più attiva; 19

20 la Ang III è potente come l Ang II nel liberare aldosterone, è 4-10 volte meno attiva come vasocostrittore e come stimolante della midollare del surrene; la Ang (1-7) ha azione natriuretica e vasodilatatrice. Contrasta gli effetti della Ang II. La Ang II controlla l omeostasi pressoria e volemica attraverso i seguenti effetti: effetto vasocostrittore diretto aumentata liberazione di catecolamine tramite recettori presinaptici aumentata liberazione di endoteline stimolata sintesi di aldosterone riduzione diretta della natriuresi e diuresi liberazione di vasopressina stimolazione della assunzione di acqua e sale Effetto inotropo positivo RECETTORI 1) AT1 (alta affinità per il losartan) Mediano la maggior parte delle azioni della Ang II. Sono accoppiati a proteine G, stimolano varie fosfolipasi (C, D e A2) ed attivano l idrolisi dei fosfatidilinositidi di membrana. 2) AT2 (alta affinità per PD Forte distribuzione nel feto. Nell adulto si trovano nel surrene, cervello, cuore ed endotelio vasale. Mediano liberazione di NO e vasodilatazione. 3) AT3. Sono localizzati su neuroni dove aumentano produzione di NO e liberazione di GMP ciclico. 20

21 4) AT4. Sono localizzati soprattutto nel cervello, rene e surrene e cuore. Inibiscono il riassorbimento renale di sodio e producono vasodilatazione. 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Azioni dell angiotensina II mediate dal recettore AT 1. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME (ACE) INIBITORI Nel 1960 Ferreira scoprì che veleno di crotalidi inibisce la Kinasi, riducendo il metabolismo della bradichinina Successivamente si scoprì che inibivano anche la conversione di Ang I in Ang II. Nel 1977 venne sintetizzato il captopril, il primo inibitore non peptidico dell ACE, aprendo la strada per lo sviluppo di molti altri inibitori oggi in commercio. 21

22 FARMACODINAMIA Gli ACE inibitori esercitano i seguenti effetti: Aboliscono la conversione di Ang I in Ang II Aboliscono le risposte alla Ang I, non alla Ang II Aumentano la produzione di Ang (1-7) Aumentano i livelli ematici ed effetti della bradikinina Aumentano la sintesi di prostaglandine stimolate da bradikinina Riducono il pre- e post-carico Evocano riduzione dei livelli plasmatici di aldosterone Producono natriuresi e diuresi, anche se modeste 22

23 FARMACOCINETICA Il captopril è somministrato 2-3 volte al dì perché ha una emivita di 2 ore circa. L enalapril è un profarmaco, che genera il principio attivo enalaprilato; questo ha emivita di ore. Il lisinopril ha emivita di circa 12.5 ore ed ha eliminazione renale. Altri ACE inibitori sono il quinapril (che genera un metabolica, quinaprilato, forte inibitore dell ACE), il ramipril, il moexipril, lo spirapril, il fosinopril etc. IMPIEGHI TERPEUTICI Sono considerati farmaci di scelta per 1) Ipertensione Calano resistenze periferiche, ma scarsa attivazione simpatica e tachicardia. I diuretici aumentano la risposta. Non risponde l ipertensione da iperaldosteronismo primario). 2) Scompenso cardiaco. Nello scompenso grave sono associati a diuretici e glucosidi cardioattivi Sono utilizzati anche per 3) Cardiopatia ischemica. Gli ACE inibitori, oltre a ridurre il precarico ed il postcarico, prevengono il danno endoteliale e riducono la formazione della placca aterosclerotica. Riducono anche l ipertrofia del ventricolo sinistro 4) Prevenzione danni post-infartuali 4) Nefropatia diabetica. Rallentatano la progressione della insufficienza renale da diabete e ipertensione 23

24 TOSSICITA 1) Forte ipotensione da prima somministrazione in soggetti con alta reninemia 2) Tosse iatrogena in 5-20% dei pazienti 3) Iperkaliemia 4) Danni fetali (nel II e III trimestre di gravidanza 5) Rush cutanei 6) Edema angioneurotico (1-2%) ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT 1 Negli anni 70 solo stati sviluppati i primi antagonisti peptidici per i recettori della Ang II, come la saralasina. Alla fine degli anni 80 abbiamo i primi antagonisti nonpeptidici (S-8307 ed S-8308) Nel 1995 il losartan, antagonista del recettore AT1, viene approvato per uso clinico. Altri esponenti di questa classe di farmaci sono l irbesartan, il valsartan, candesartan etc. 24

25 FARMACODINAMIA -Bloccano effetti pressori dell Ang II -Forse l Ang II, trovando i recettori AT1 occupati, potrebbe stimolare di più i recettori AT2 che mediano vasodilatazione. -Riducono la stimolazione periferica del simpatico -Bloccano effetti centrali (liberazione di vasopressina, stimolazione della assunzione acqua e sale) -Bloccano effetti renali dell Ang II -Aumentano eliminazione renale di acido urico 25

26 -Riducono l ipertrofia ventricolare sinistra FARMACOCINETICA -Buon assorbimento orale -Hanno durata di azione sulle 24 ore. Il losartan ha emivita di 2 ore, però è convertito ad EXP 3174, un antagonista non competitivo con emivita di 6-9 ore che è volte più potente del losartan. TOSSICITA Producono marcata ipotensione in soggetti con alti livelli di renina o che assumono alti dosaggi di diuretici Possibile iperkaliemia Mal di testa, vertigini e dolori gastrointestinali Potenziale fetopatico nel II e III trimestre di gravidanza. Hanno il vantaggio rispetto agli ACE inibitori di causare meno frequentemente tosse iatrogena ed angioedema. IMPIEGHI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa Insufficienza cardiaca Ipertrofia cardiaca Cardiopatia ischemica nel post-infarto Ritardano la progressione del deterioramento della funzione renale in soggetti diabetici 26

27 INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI Sono in studio vari composti che inibiscono sia l ACE, che l endopeptidasi che degrada i peptidi atriali natriuretici. Si tratta di composti di potenziale interesse per l ipertensione, l insufficienza cardiaca e la cardiopatia ischemica. 27

28 AGONISTI DEL RECETTORE α 2-ADRENERGICO Oltre alla clonidina, fanno parte di questo gruppo di farmaci la guanfacina, il guanabenz, la rilmenidina e l ametildopa. Clonidina FARMACODINAMIA La sua azione deriva soprattutto dalla stimolazione dei recettori α 2 adrenergici nel SNC. Il sito di azione principale è il midollo allungato. Infatti: 1) anche la somministrazione intracisternale del farmaco ha azione antipertensiva. 2) La somministrazione centrale di un α 2 antagonista ne sopprime l effetto. 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Meccanismo d azione della clonidina e di altri alfa 2 -adrenergici stimolanti. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 28

29 La stimolazione dei recettori α 2 centrali riduce le scariche del sistema nervoso simpatico in periferia. In parte la clonidina può agire anche stimolando recettori α 2 -presinaptici in periferia e perciò riducendo la liberazione di noradrenalina L effetto antipertensivo potrebbe in parte dipendere dal legame della clonidina ai recettori imidazolinici I1. Rilmenidina e monoxidina legano ancora più della clonidina a tali recettori Dopo somministrazione di clonidina si osserva: Riduzione della frequenza cardiaca Riduzione della gittata sistolica Diminuzione delle resistenze periferiche, soprattutto in ortostatismo. Riduzione della liberazione di renina Effetto diuretico per riduzione del rilascio di vasopressina ed aumento delle prostaglandine renali Per dosi elevate si osserva però iniziale vasocostrizione da stimolazione dei recettori α 2 postsinaptici In aggiunta agli effetti cardiovascolari la clonidina ha: effetto analgesico riduce i segni da astinenza da oppioidi ed alcol riduce la pressione endooculare FARMACOCINETICA Ottimo assorbimento orale Penetra molto bene nel SNC Eliminazione al 50% metabolica, 50% urinaria 29

30 TOSSICITA Sedazione e sonnolenza, impotenza maschile Per sovradosaggio depressione di circolo e respiro Secchezza delle fauci Ritenzione idrica (in assenza di diuretici) Insonnia, ansietà, depressione Rush cutanei Dopo sospensione brusca si può osservare crisi ipertensiva USO TERAPEUTICO Uso molto limitato come antipertensivo E usata nella crisi di astinenza da oppioidi ed alcol Glaucoma Vampate di calore in menopausa α-metildopa FARMACODINAMIA Agisce sul SNC dopo conversione ad α metilnoradrenalina che è un potente agonista α 2 adrenergico. La somministrazione del farmaco induce Riduzione delle resistenze vascolari periferiche Scarso effetto su gittata e frequenza cardiache Riduzione attività reninica (rilevanza modesta) Riduzione della NA plasmatica Possibile ipotensione ortostatica, ma meno grave che con farmaci ad azione periferica FARMACOCINETICA L assorbimento orale è incompleto (25%) 30

31 Eliminazione è per 2/3 renale, 1/3 metabolica Con la somministrazione serale si riduce il rischio di ipotensione ortostatica. TOSSICITA Sedazione, cefalea, vertigini Ipotensione posturale Iperprolattinemia, ginecomastia, impotenza maschile Più raramente: anemia emostatica, trombocitopenia e leucopenia. Talvolta epatite USO TERAPEUTICO Ne viene fatto un certo uso in gravidanza perchè sembra non avere effetto teratogeno Il suo uso è limitato dagli effetti indesiderati. Guanabenz e guanfacina Presentano minor rischio di ipertensione di rimbalzo alla sospensione del farmaco Rilmenidina e monoxidina Presentano effetto sedativo molto inferiore alla clonidina ANTAGONISTI DEI RECETTORI α 1 ADRENERGICI ANTAGONISTI DEI RECETTORI β ADRENERGICI Vedere Capitolo sui Farmaci adrenergici 31

32 VASODILATATORI Idralazina FARMACODINAMIA 1) L effetto della idralazina è in gran parte sconosciuto 2) Sembra interferire con i flussi del Ca ++ transmembrana. Induce vasodilatazione di arteriole, poco delle vene. L ipotensione ortostatica è poco frequente. Alla vasodilatazione si accompagna però attivazione simpatica riflessa con: a) aumentata frequenza e gittata cardiaca b) aumento dell attività reninica plasmatica c) ritenzione di liquidi che riducono l effetto antipertensivo. Per questi motivi la idralazina non deve essere usata da sola, ma in associazione con β bloccanti o con diuretici. FARMACOCINETICA Buon assorbimento intestinale, ma forte metabolismo di I passaggio (acetilazione). Viene eliminata metabolicamente a livello epatico, ma anche extraepatico L effetto dura fino a 12 ore. 32

33 TOSSICITA Cefalea, tachicardia, ipotensione Ischemia cardiaca per aumentata frequenza cardiaca o per furto coronario Reazioni immunologiche tra cui il lupus USO TERAPEUTICO La tachicardia riflessa ne limita l effetto. Non si usa da sola, ma insieme a β bloccanti, quando questi sono insufficienti, e diuretici. Minoxidil e diazossido FARMACODINAMIA Attivano il canale per il K sensibile all ATP. Aumentano quindi la permeabilità della membrana cellulare al K + che fuoriesce dalla cellula (iperpolarizzazione cellulare). 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Struttura del recettore K ATP. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 33

34 Questi farmaci inducono: 1) Vasodilatazione per lo più arteriolare. 2) L effetto antipertensivo si accompagna a forte attivazione simpatica che produce: -Tachicardia e aumento della gittata cardiaca -Aumento dei tassi plasmatici di NA e renina FARMACOCINETICA Ottimo assorbimento gastrointestinale per il minoxidil; il diazossido che viene usato solo per via endovenosa Il minoxidil come tale non è attivo. Lo diventa dopo conversione a minoxidil solfato. L eliminazione è per lo più metabolica per glicuronoconiugazione. TOSSICITA 1) Ritenzione idrica per riduzione della pressione di perfusione renale 2) Tachicardia riflessa 3) Ipertricosi per il minoxidil 4) Rischio di ischemia in soggetti con coronaropatie. USO TERAPEUTICO Non sono indicati in monoterapia, ma insieme a β bloccanti e diuretici, in ipertesi che non rispondono ad altri trattamenti. 34

35 Sodio Nitroprussiato FARMACODINAMIA Agisce come vasodilatatore liberando monossido di azoto e quindi stimolando la guanilato ciclasi nelle fibrocellule muscolari lisce. FARMACOCINETICA Dopo somministrazione endovenosa ha azione immediata (30 secondi) ed a rapida scomparsa (3 minuti) TOSSICITA Può indurre cefalea e palpitazioni In soggetti con deficit epatico (carenza di gruppi sulfidrilici) può indurre acidosi lattica da cianuri, che si originano dal nitroprussiato. IMPIEGO TERAPEUTICO Per infusione endovenosa rappresenta il farmaco di prima scelta per le emergenze ipertensive. 35

36 BLOCCANTI DEI CANALI DEL Ca ++ REGOLAZIONE DEL CALCIO CELLULARE 1) La concentrazione cellulare di calcio è 10-7 M. Quella extracellulare è volte più alta. 2) Il Ca ++ entra nelle cellule attraverso canali attivati dalla depolarizzazione di membrana (canali voltaggio dipendenti). 3) Può anche entrare attraverso canali attivati dai recettori per neurotrasmettitori e ormoni. 4) Il calcio entrato nella cellula induce poi liberazione di calcio dal reticolo sarcoplasmatico. 5) Dopo eccitazione, l elevata concentrazione di Ca ++ viene abbassata dal sequestro intracellulare nel reticolo endoplasmatico, nei mitocondri o per distribuzione sulla superficie interna della membrana cellulare. 6) Viene abbassata anche per estrusione dalla cellula ad opera della Ca-ATPasi e dello scambiatore Na : Ca. STRUTTURA CHIMICA DEI FARMACI DELLA CLASSE Sono state studiate varie classi di composti: Fenilalchilamine (verapamil) Benzodiazepine (diltiazem) Diidropiridine (nifedipina, nimodipina ) FARMACODINAMIA I bloccanti dei canali Ca ++ sono efficaci sui canali voltaggio dipendenti. Questi canali si dividono in : Canali 36

37 L (Long lasting), Canali N, Canali T a seconda della conduttanza e sensibilità al voltaggio. Solo i canali L sono sensibili ai bloccanti dei canali del Ca ++. In particolare i bloccanti dei canali del Calcio interagiscono con la subunità α-1c del canale L. 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Struttura del canale del calcio di tipo L con i siti di legame per i calcioantagonisti. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA E soprattutto il canale nello stato inattivato che viene legato, ritardandone così il ritorno allo stato di riposo e quindi a quello attivato nuovamente. Verapamil e diltiazem si legano in parte anche al canale aperto. 37

38 I bloccanti del canali del calcio evocano i seguenti effetti: Rilassamento della muscolatura liscia arteriolare. Ne consegue diminuzione della pressione arteriosa per riduzione delle resistenze vascolari periferiche. Effetto su arterie, scarso sulle vene. Effetti cardiaci: -Nel nodo SA e in quello AV la depolarizzazione dipende largamente dal flusso di Ca ++, per cui questi farmaci riducono eccitazione del nodo SA e conduzione AV. -Nel miocita il Ca ++ si lega alla troponina rimuovendo il controllo inibitorio sull interazione miosina-actina. Questi farmaci hanno effetto inotropo negativo. Diidropiridine Le diidropiridine hanno effetti più marcati sul tessuto vascolare che su quello cardiaco. Ne consegue che si osserva lieve tachicardia con diidropiridine, per attivazione simpatica riflessa. Verapamil e Diltiazem Rispetto alle diidropiridine, hanno effetti più marcati sul nodo SA e su quello AV, nonché sulla contrattilità miocardica, sia in vitro che negli studi clinici. FARMACOCINETICA Sono tutti bene assorbiti per via orale. Sono in gran parte metabolizzati ad opera del CYP3A4. Le emivite dei vari composti sono molto diverse. 38

39 TOSSICITA 1) Cefalea, vampate di calore. 2) Possibile edema periferico, ma non dovuto a ritenzione idrica 3) Stipsi da verapamil. 4) Nell anziano l effetto antipertensivo e bradicardizzante può esser troppo intenso per ridotto metabolismo. USO TERAPEUTICO 1. Ipertensione Sono efficaci farmaci antipertensivi. Le diidropiridine di I generazione (nifedipina e nicardipina) hanno breve emivita (2 e 8 ore). Le dididropiridine di terza generazione (lacidipina, lercanidipina e amlodipina) hanno emivita lunga ed effetto costante nel tempo. 2.Angina pectoris Sono utili sia nell angina da sforzo, che nell angina vasospastica, perché Dilatano le coronarie Diminuiscono il postcarico Diminuiscono la frequenza cardiaca (verapamil e diltiazem) Nell angina da sforzo le diidropiridine vanno associate a β-bloccanti per evitare tachicardia. 3. Aritmie sopraventricolari La loro proprietà principale è quella di rallentare la velocità di conduzione atrio-ventricolare. Sono utili per flutter e fibrillazione atriale. 39

40 Non sono stati osservati effetti positivi di questi farmaci dopo infarto del miocardio, per cui le linee guida non ne prevedono l uso. ***************************************************** Immagine che riassume i vari meccanismi di azione dei farmaci antipertensivi 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Siti di azione dei principali farmaci anti-ipertensivi. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 40