Deficit di Iodio in gravidanza

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1 Sessione: La carenza di Iodio in età evolutiva Deficit di Iodio in gravidanza A.Cassio Dip. Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna UO Pediatria Programma di Endocrinologia pediatrica Palermo, 12 Giugno 2014

2 La carenza iodica è tuttora un problema di salute pubblica In presenza di carenza iodica la gravidanza rappresenta il periodo più vulnerabile, perché espone a conseguenze potenzialmente severe sia la madre che il feto. Publ Health Nutr 2001 WHO, ICIDD 2007

3 Perché è così importante l apporto iodico in gravidanza?

4 Modificazioni fisiologiche del metabolismo dello iodio e degli ormoni tiroidei in gravidanza CAMBIO FISIOLOGICO PERIODO GESTAZ. EFFETTO Effetto tireostimolante dell hcg per omologia strutturale con TSH Molto evidente nel primo trimestre quindi in riduzione Aumento ft4 ed ft3 Riduzione TSH Aumento della TBG estrogeno-indotto In progressivo aumento dall inizio fino a metà gestazione, quindi stabile Aumento di T3 e T4 totali Attività deiodinasica (D3 e D2) placentare Evidente nel primo trimestre quindi in calo Fonte di iodio per il feto, aumento degradazione iodotironine Aumento clearance renale iodio, diversione iodio all unità feto-placentare, aumento richieste per la sintesi materna Dall inizio fino al termine Riduzione del «pool» materno dello Iodio

5 Economia tiroidea in gravidanza Aumentata prod. ormonale tiroidea Aumentata perdita renale di Iodio Richieste fetali di Iodio Equilibrio preconcepimento Aumento 50% Richiesta di Iodio prod. tiroidea mat. Equilibrio gravidico EUTIROIDISMO APPORTO IODICO ADEGUATO

6 La morfogenesi tiroidea fetale precede la sintesi ormonale De Felice & Di Lauro, Endocrine Reviews 2004 Fasi sviluppo embrionario F.Trascrizione (1 trim) (Nkx2.1, Foxe 1, Pax8, Hhex) Geni f.differenz. (dalla 12 sett) NIS TSHr,Tg,TPO Specificazione? - - Abbozzo tir. migrazione Morfogenesi definitiva Follicologenesi Sintesi ormonali Foxe 1 +/- (A) Foxe 1 -/- (B) E11 mouse embrios

7 Funzione tiroidea materna e sviluppo fetale (Glinoer, Endocr Rev 1997; Morreale de Escobar JCEM 2000; Abalovich et al, JCEM 2007) Fase 1 T4 materna Fase 2 T4 fetale + T4 mat Fase 3 T4 neonatale 0 12 sett. nascita 1 anno 2 anno neurogenesi neuromigrazione (5-24 sett.) neurodifferenziazione mielinogenesi

8 EFFETTI DELLA CARENZA IODICA SUL PROCESSO DI MIELINIZZAZIONE Un normale processo di mielinizzazione è importante per le funzioni di apprendimento e memoria. Wei W et al, Environ Toxicol 2014 Riduzione delle proteine e alterazioni morfologiche delle guaine mieliniche riscontrate nella prole di ratte rese moderatamente o severamente iodocarenti dal preconcepimento

9 Qual è l impatto della carenza iodica (severa/moderata-lieve) sulla madre, sul feto e sul bambino?

10 Apporto iodico e adattamento funzionale della tiroide da Glinoer D, Public Health Nutrirtion 2007, modif. IODOSUFFICIENZA IODOCARENZA Iniziale iodocarenza in gravidanza Rid.T4, aum T3, TSH Potenziale effetto ipotiroxinemia sul feto Iodocarenza persistente in gravidanza Gozzo materno Ipotiroidismo materno Gozzo feto-neonatale Ipotiroidismo feto-neonatale

11 Le conseguenze cliniche della carenza iodica in gravidanza CARENZA IODICA SEVERA (Glinoer D, Publ Health nutr 2007; Zimmermann MB, AmJClin Nutr 2009) Aumentata incidenza di aborti, morte fetale, mortalità perinatale ed infantile. Gozzo e ipotiroidismo materno e neonatale. Ritardo mentale, sordomutismo, spasticità, nanismo nella prole. CARENZA IODICA LIEVE/MODERATA (Zimmermann MB, AmJClin Nutr 2009; Trumpff C, J Trace Elem Med Biol 2013) Rischio di gozzo materno. Segnalazione di deficit neurointellettivi nella prole

12 Ipotiroxinemia materna e sviluppo neurocognitivo nella prole Results from European prospective studies Trumpff, J Trace Elements Med Biol 2013 Autori N pz EG (sett) Risultati Pop, Clin Endocrinol 2003 Kooistra, Pediatr Res 2006 Costeira, J Pediatr 2011 Henrichs, JCEM 2010 Ghassabian, Pediatr Res pz 62 contr 108 pz 96 contr 12 Riduzione del QS a 12 e 24 mesi 12 Disturbi dell orientamento QS di sviluppo ridotto a 18 e 24 mesi Ritardo nell espressione del linguaggio Disturbi comportamentali

13 68.7% dei casi nell area iodocarente Studio prospettico della durata di 10 anni condotto sui figli di un gruppo di donne con moderata ipotiroxinemia nel primo trimestre di gravidanza provenienti da area di lieve iodocarenza (area A) confrontati con un area iodosufficiente (area B)

14 Qual è l apporto iodico giornaliero raccomandato in gravidanza e allattamento?

15 Apporto iodico giornaliero raccomandato (WHO, UNICEF, ICCIDD) Periodo Apporto iodico Preconcepimento Gravidanza 150 μg/d 250 μg/d Oltre che dalla tiroide lo Iodio è Attivamente concentrato dalla ghiandola mammaria (che esprime NIS) 250 μg/d Iodio durante l allattamento NHANES 2012

16 Criteri per valutare l apporto iodico in gravidanza (WHO,UNICEF,ICCIDD) Zimmermann, Am J Clin Nutr 2009 Median urinary iodine <150 g/l insufficient g/l adequate g/l excessive * * Il feto è particolarmente sensibile all effetto antitiroideo dell eccesso di Iodio perché la capacità di escape all effetto Wolff- Chaikoff matura solo a 36 settimane di EG. Neonatal Screening < 3% frequency of TSH values > 5 mu/l indicates iodine sufficiency

17 Le regole difficili da applicare per prevenire il gozzo e gli altri disturbi da carenza iodica in gravidanza Bisognerebbe assicurare a tutte le donne in età fertile l apporto ottimale di Iodio (150 µg/die) in modo da far loro iniziare la gestazione con adeguati depositi tiroidei Le autorità sanitarie dovrebbero sviluppare programmi efficaci di iodoprofilassi nei loro paesi. La realizzazione di programmi di iodoprofilassi con risultati ottimali (consumo di sale iodato in > 90% delle famiglie) sono rari anche in paesi con tradizioni di iodosufficienza come USA e UK. Vi è un consenso generale nel consigliare la supplementazione con 150 µg/die di IK in tutte le gestanti il più precocemente possibile all inizio della gravidanza

18 Qual è l effetto della supplementazione iodica in gravidanza nelle aree di carenza iodica (severa/moderata-lieve)?

19 Gli effetti della supplementazione iodica in gravidanza CARENZA IODICA SEVERA (Zimmermann MB, AmJClin Nutr 2009; ATA Guidelines, Thyroid 2011) Nelle zone di severa endemia la supplementazione iodica nelle madri prima del concepimento o nelle fasi iniziali della gravidanza riduce le complicanze gravidiche e migliora significativamente le performances cognitive nella prole. CARENZA IODICA LIEVE/MODERATA (Trumpff C, J Trace Elements Med Biol 2013; Taylor PN, Eur j Endocrinol 2014) Tra gli studi controllati sull argomento solo due valutano lo sviluppo neuromotorio nei figli di madri supplementate con Iodio durante la gravidanza. Il tempo della supplementazione appare critico. Gli efeftti benefici sembrano scomparire se la supplementazione si attua dopo settimane di gestazione.

20 Effect of Iodine prophylaxis during pregnancy on neurocognitive development of children during the first two years of life Velasco I et al, JCEM donne supplementate con 300 µg/die di IK nel primo trimestre di gestazione (77% prima di 10 settimane di EG) 61 Controlli non supplementati Control group PDI 102.6± group 108.7± 13.7 P value 0.02

21 Delayed neurobehavioral development in children born to pregnant women with mild hypothyroxinemia during the first month of gestation: the importance of early iodine supplementation Berbel P et al, Thyroid 2009

22 Qual è la situazione nei paesi ritenuti ad adeguato apporto iodico?

23 US dietary iodine in women of childbearing age NHANES data from 1971 to 2008 Leung AM et al, Endocrinol Metab Clin North Am 2011 La prevalenza di valori di ioduria < 50 µg/l nelle donne di età fertile è aumentata di circa 4 volte (dal 4% al 15% in questo periodo). Nel periodo una ioduria < 100 µg/l è stat dimostraat nel 35% delle donne in gravidanza.

24 Results from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children Bath SC et al, Lancet donne con ioduria valutata nel 1 trimestre Ioduria mediana 91.1 µg/l Ioduria < 150µg/g 67% casi

25 SCREENING UNIVERSALE FUNZIONE TIROIDEA IN GRAVIDANZA ATA ENDOCRINE SOCIETY Thyroid 2011, JCEM 2012 SCREENING PRECOCE (TSH) DONNE AD ALTO RISCHIO Anamnesi familiare o personale positiva per patologia tiroidea Gozzo e/o altri segni clinici sospetti Diabete tipo I e/o altre patologie autoimmuni (TPO-Ab positivi) Work up infertilità, aborti e parti prematuri ripetuti Pregressa irradiazione cervicale ETA > 30 anni Provenienza da regione che si presume iodocarente

26 IODINE AND PREGNANCY: A CALL FOR ACTION Stagnaro-Green A & Pearce EN Lancet 2013 Until measures are taken to ensure that iodine needs can be metby usual dietary sources, pregnant and brestfeeding women should insist that the prenatal vitamins they are prescribed contain iodine

27 I tempi di azione degli ormoni tiroidei nello sviluppo cerebrale fetale Zoeller Rt & Rovet J, J Neuroendocrinol 2004 BIRTH

28 Screening Group (N=390) Control Group (N=404) Studio randomizzato su donne TSH > 97.5 pc e/o ft4 < 2.5 pc GA (wks) Median Range TSH (miu/l) Median Range L inizio terapia con L-T4 nel gruppo screening a 13.3 settimane di EG (range settimane) Forme «mild» o eutiroidismo(!?) ft4 (pmol/l) Median Range IQ (3 yrs) Mean <85 (%) 99.2± ± Parametro poco specifico, valutazione a 3 anni troppo precoce

29 SCREENING UNIVERSALE LE RISPOSTE ATA GUIDELINES, 2011 There is insufficient evidence to recommend for or against universal TSH screening at the first trimester visit ES GUIDELINES, ) Some members recommended screening of all pregnant women for serum TSH abnormalities by the ninth week or at time of their first visit 2) Some members recommended neither for nor against universal screening These members strongly support aggressive case finding to identify and test high-risk women

30 LE DIFFICOLTA NELL NDIVIDUARE LE DONNE AD ALTO RISCHIO Gestanti esaminate Totale n (%) Gruppo ad alto rischio n (%) Gruppo a basso rischio n (%) Gestanti con TSH oltre il range 98 (6%) 54 (13%) * 44 (4%) 45% dei pz. Vaidya B et al, JCEM 2007

31 LE DIFFICOLTA NELL NDIVIDUARE LE DONNE AD ALTO RISCHIO 400 donne non selezionate 9 11 sett di EG Val. TSH, ft4 e TPO-Ab 49 donne trattate Horacek J et al, Eur J Endocrinol 2010

32 LE DIFFICOLTA SUCCESSIVE PER IL PEDIATRA Anamnesi ed esame obiettivo negativi Valori sierici: TSH 24.6 mu/l (v.n.0.3-5) ft3 3.3 pg/ml (v.n ) ft pg/ml (v.n ) Nuclei ossificazione delle ginocchia ipoplasici Antonio (nato gennaio 2002) ; TSH spot 23 mu/l Quadro alla conferma diagnostica (21 gg) DATI MATERNI TSH 5 mu/l(v.n ); ft3 3.1 pg/ml (v.n.2-4.1); ft4 11 pg/ml (v.n. 8-19) Ab antitpo 175 IU/ml (v.n. <35); Ab antitg 1603 IU/ml (v.n. <40); TRAb 1.5 U/L (v.n.<1) DATI di ANTONIO Ab antitpo 66 IU/ml ; Ab antitg 198 IU/ml ; TRAb 1 U/L

33 Antonio (nato gennaio 2002) TSH spot 23 mu/l C.Diagnostica 21 gg Anamnesi ed esame obiettivo negativi Valori sierici: TSH 24.6 mu/l (v.n.0.3-5) ft3 3.3 pg/ml (v.n ) ft pg/ml (v.n ) Ab antitpo 66 ; Ab antitg 198 TRAb 1 Nuclei ossificazione delle ginocchia ipoplasici Tiroide in sede Cristian (nato agosto 2005) TSH spot 18 mu/l C.Diagnostica 13 gg Anamnesi ed esame obiettivo negativi Valori sierici: TSH 21.9 mu/l (v.n.0.3-5) ft3 3.8 pg/ml (v.n ) ft pg/ml (v.n ) Ab antitpo 1028 ; Ab antitg 735 TRAb 1.2 Nuclei ossificazione delle ginocchia normali Tiroide in sede

34 Valutazione psicomotoria ed intellettiva ANTONIO CRISTIAN Scala Brunet-Lezine(1 anno) 99 (socializzazione 88) Scala Brunet-Lezine(1 anno) 98 (socializzazione 100) Scala WPPSI (5 anni) QI verbale 99 QI performance 72 Scala WPPSI (4 anni) QI verbale 100 QI performance 102

35 LE RAGIONI DELLO SCREENING UNIVERSALE TSH, TPOAb (1 trimestre grav) Risultati normali Rilievo pat. misconosciuta Monitoraggio pat. nota Stop Monitor. Ev, terapia Adeguamento dose Segnalazione spot Conf. Diagnostica mirata

36 Istogenesi della corteccia cerebrale fetale Nella sostanza bianca fin dalle prime fasi della gestazione si realizza una migrazione radiale dei neuroni sulla guida delle cellule della glia. Lavado-Autric, J Clin Invest 2003

37 Effetti negativi della patologia tiroidea materna sulla gravidanza e sul feto

38 I parametri di laboratorio in gravidanza TSH recommended reference range: first trim miu/l second trim miu/l third trim miu/l If ft4 measurements by LC/MS/MS is not available, method-specific and trimester-specific reference ranges of serum ft4 are required Panesar, Ann Clin Biochem 2001 ATA GUIDELINES Thyroid 2011

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