Tiroide e Gravidanza

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1 Scuola di Specializzazione in Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Scuola di Dottorato in Medicina Specialistica "G.B. Morgagni" Minisimposi in Endocrinologia e Metabolismo GRAVIDANZA ED ENDOCRINOPATIE Tiroide e Gravidanza Corrado Betterle U.O.C. di Endocrinologia Cattedra di Immunologia Clinica Dipartimento di Medicina (DIMED) Università degli Studi di Padova

2 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi antitiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel postpartum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza? 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

3 TIREOPATIE AUTOIMMUNI TIROIDITE CRONICA MORBO DI GRAVES

4 Frequenza di Ipotiroidismo in base all età ed al sesso 10-22%F 4-7% F Canaris GJ et al., 2000

5 FREQUENZA DI TIROIDITE CRONICA (TC) nella donna in età fertile - TC con ipotiroidismo 5% clinico 1% subclinico 4% -TC con normale funzione 3% TC TOTALE 8%

6 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi antitiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel postpartum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza? 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

7 IPOTIROIDISMO (NON TRATTATO) INFLUENZA SULLA FUNZIONE DELLA GONADE FEMMINILE Irregolarità mestruali (68% versus 12% dei controlli) (Joshi, J Postgrad Med 1993) (23% versus 8% dei controlli) (Krassas, Clin Endocrinol 1999) Amenorrea (12% versus 0% dei controlli) (Krassas, Clin Endocrinol 1999) Tutte queste alterazioni sono proporzionali ai livelli di TSH Infertilità (?)

8 IPOTIROIDISMO (NON TRATTATO) IN GRAVIDANZA ELEVATO RISCHIO DI: 1) complicanze ostetriche Ipo franco Ipo subcl. - ipertensione gestazionale 22% 15% - distacco di placenta? 2) Abortività 11-26% 3) Complicanze del feto-neonato Ipo franco Ipo subcl. -morte fetale 6,6% 1,6% -mortalità perinatale? -malformazioni fetali 3,3% 0,0% -basso peso alla nascita 16,6% 8,7% -alterazioni delle sviluppo neuro-cognitivo si si Tutte queste alterazioni sono proporzionali ai livelli di TSH, tuttavia la normalizzazione del TSH non risolve completamente queste alterazioni, infatti persiste una elevata frequenza di aborti

9 CONSEGUENZE SUL FETO DELL IPOTIROIDISMO MATERNO La tiroide fetale si forma dopo la 12a settimana di gravidanza, per le prime 12 settimane lo sviluppo cerebrale del feto dipende dai livelli di T4 materni. Dopo tale periodo la tiroide del feto inizia a funzionare e contribuisce alla produzione di T4. Se la mamma ha un ipotiroidismo e viene trattata lo sviluppo cerebrale del feto avviene regolare. Se la mamma ha un ipotiroidismo e non viene trattata nel I trimestre di gravidanza il deficit di T4 causerà un alterata migrazione dei neuroni nella corteccia cerebrale e nell ippocampo del feto. Tale deficit iniziale provocherà un alterazione del QI del neonato.

10 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole unagravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi antitiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel postpartum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza? 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Gravessia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

11 Screening for Subclinical Hypothyroidism in pregnant women The American Thyroid Association and the American Association of Clinical Endocrinologists concluded that: there is not enough evidence to determine whether screening for subclinical hypothyroidism before or during pregnancy in asymptomatic women is warranted or necessary. Biondi B. Endocrine Rev 29:76-131;2008

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13 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza? 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi anti-tiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel post-partum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza? 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

14 Consigli utili nella donna che ha intenzione di avere una gravidanza o che inizia una gravidanza Testare TSH ed anticorpi anti-tiroidei (TPOAbs). 1) Qual è il valore ideale di TSH durante la gravidanza? In caso di TPOAbs+ ed: a) nel I trimestre 0.1-2,5 b) nel II trimestre c) nel III trimestre a) ipotiroidismo subclinico (TSH >2.5-10) iniziare terapia con L- tiroxina. b) ipotiroidismo clinico (TSH >10UI/L), iniziare terapia con L- tiroxina e ricercare anche i TRAb (presenti sino al 35%). 3) Se l ipotiroidismo viene scoperto durante la gravidanza utile normalizzare il TSH il più presto possibile. 4)In caso di TSH normale (<2,5) ma di TPOAbs+ all inizio della gravidanza utile ritestare il TSH dopo due mesi e tra la 26-32

15 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole unagravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi anti-tiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel post-partum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza? 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

16 DONNE IN TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA PRIMA DELLA GRAVIDANZA ALL INIZIO DELLA GRAVIDANZA: Controllare il TSH (valore ideale tra 0,1-2,5) DURANTE LA GRAVIDANZA: 1) l 80% debbono aumentare la terapia. 2) quelle che non hanno la necessità di farlo sembrano essere state in sovradosaggio precedente. 3) l aumento può andare dal 10% al 50% della dose precedente. 4) dopo il parto si dovrebbe ritornare alla dose iniziale. QUINDI E necessario controllare ogni 2-3 mesi circa il TSH per decidere come modificare la terapia ormonale sostitutiva. Glinoer Endocrine Rev 1997

17 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi antitiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel postpartum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza? 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

18 DONNE CON ANTICORPI ANTI-TIROIDE E TSH NORMALE (<2,5) ALL INIZIO DELLA GRAVIDANZA DURANTE LA GRAVIDANZA: Devono ricontrollare il TSH al 1 e 2 mese. Anche se il TSH si mantiene normale hanno elevato rischio di aborti. NEL PERIODO DEL POST-PARTUM Possono manifestare disfunzioni tiroidee (ipertiroidismo distruttivo a 3 mesi ipotiroidismo a 6 mesi) (tiroidite post-partum).

19 Frequenza di aborti in pazienti con Abs anti-tiroide Aborti P<0.005 P<0.01 P<0.001 Abs+ve Abs-ve 20 % 15 P<0.05 P< P< Stagnaro-Green Anni 1990 Casi N (552) Glinoer 1991 (240) Lejeune 1993 (363) Singh 1995 (487) lijima 1997 (1179) Padova 2010 (562)

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22 IDENTIFICAZIONE DELLA TIROIDITE POST-PARTUM Se prima o durante la gravidanza erano presenti anticorpi anti-tiroide e TSH normale nel periodo del post-partum si deve fare molta attenzione alla presenza di: - Gozzo - Astenia - Depressione - Labilità emotiva - Defluvium - Palpitazioni Se presenti é utile: - Determinazione di ft4, TSH a 3 e 6 mesi dopo il parto N.B. non più del 50% di coloro che hanno Abs+ durante la gravidanza, svilupperanno effettivamente la tiroidite post-partum.

23 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi anti-tiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel post-partum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza? 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

24 MORBO DI BASEDOW-GRAVES IN GRAVIDANZA FREQUENZA nella donna M. di Basedow % Gravide con M. di Basedow 0,2% - Per influenza negativa sulla fertilità? Non sembra -Perché la donna evita gravidanze? Molto probabile

25 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi antitiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel postpartum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

26 COMPLICANZE MATERNO-FETALI E NEONATALI NEL M. DI GRAVES NON TRATTATO MATERNE Ipertensione arteriosa Pre-eclampsia Distacco di placenta Parto prematuro Aborto spontaneo Anemia Scompenso cardiaco Crisi tireotossica FETALI Ritardo di crescita fetale Basso peso alla nascita Nascita di feto morto Prematurità Morte neo-natale Malformazioni congenite Ipertiroidismo fetale e neonatale

27 IPERTIROIDISMO IN GRAVIDANZA Malformazioni Congenite Gruppo di pazienti Malformazioni 1) Ipertiroidee non trattate 6,0%** 2) Ipertiroidee sotto MMI 1,7% 3) Eutiroidee senza MMI 0,3% 4) Eutiroidee sotto MMI 0,0% **P<0,01, gruppo 1 rispetto a gruppo 3 e 4 Momotani et al. Clin Endocrinol 1984 La terapia: -inibisce la teratogenesi fetale, -protegge il feto dalla malattia trasmessa passivamente -protegge la salute della madre

28 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi anti-tiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel post-partum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

29 TSH ed CG durante la gravidanza (Glinoer, Thyroid Today 18: 1; 1995) 1.5 ( ) TSH (mu/l) ( ) hcg (I.U./Lx1000) WEEKS OF GESTATION Durante la gravidanza mediamente attorno alla 10a settimana di gravidanza una percentuale di donne, hanno un alterazione transitoria della funzione tiroidea che correla con l iperemesi gravidica. Questa situazione viene definita:ipertiroidismo gravidarum, ed è correlata all aumento della hcg

30 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi antitiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel postpartum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

31 Tireostatici e gravidanza (3) Giappone, 2012: 6744 donne con GD 5967 nati vivi, 30 morti perinatali, 657 aborti spontanei e 90 aborti indotti. 152 malformazioni su 5997 nati (2.5%), di cui: 40 malformazioni su 1906 non trattati (2.1%); 50 malformazioni su 1231 trattati con Metimazolo (4.1%) p=0.02 vs. non trattati; 26 malformazioni su 1399 trattati con PTU (1.9%) p=ns vs. non trattati; Non differenze nel dosaggio dei farmaci, nessuna influenza nello stato tiroideo della madre. Yoshihara, 2012

32 Bahn, 2011

33 Trattamento dell Ipertiroidismo in Gravidanza CHE FARMACI USARE: Poichè ci sono evidenze che il metimazolo (MMI) può essere associato ad anomalie congenite, è preferibile usare il propiltiouracile (PTU), almeno nel I trimestre. Per i casi che sono già in terapia con MMI sostituirlo con il PTU in modo da mantenere i livelli di FT4 entro i limiti superiori della norma. Per i casi di nuova diagnosi, iniziare con il PTU. Poiché il PTU ha un elevata tossicità epatica si consiglia di tornare al MMI dal II trimestre in poi. Il MMI può essere prescritto se il PTU non è disponibile o se la paziente ha avuto reazioni avverse al PTU. Utile controllo bimestrale di FT4 e TSH per ottimizzare la terapia (ricordarsi che la malattia può andare in remissione tra il 2-3 trimestre).

34 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi anti-tiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel post-partum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

35 FREQUENZA DEGLI AUTOANTICORPI ANTI-TIROIDEI NEI PAZIENTI CON TIREOPATIE AUTOIMMUNI 100 T. Hashimoto Autoanticorpi Positivi Negativi TPOAb TPOAb + TGAb TGAb M. Idiopatico T. Asintomatica M. Graves TPOAb e TgAb non sono patogenetici, essendo IgG passano la placenta ma non producono disfunzioni fetali o neonatali

36 TRAb: prevalenza e titoli in base all età nelle femmine con Tiroidite Cronica e TSH > a 7mUI/L Sesso Età anni Età media (range) N TSH valore medio mui/l (range) TRAb+ % TRAb valore medio UI/L (V.N. <1) (range) 50 >50 34,2 (12-50) 63,4 (51-89) ,8 (7-392) 46 39,6 (7-150) 31,8 12,1 (1-231) 23,9 20,0 (1,1-120) I TRAb sono presenti nel 32% dei casi con ipotiroidismo medio-grave. Per cui debbono essere ricercati in tutte le donne che desiderano o che sono in gravidanza anche se in terapia con L-tiroxina qualora il TSH iniziale fosse stato > a 7 mui/l. 41

37 FREQUENZA DEI TRAb o TBII NELLE TIREOPATIE AUTOIMMUNI TRAb o TBII nel Morbo di Graves % M. di Graves Tiroidite Mixedema Controlli Non trattato di trattato Hashimoto I TRAb sono presenti nel 90% dei pazienti con Morbo di Graves sono della classe IgG e passano la placenta ed essendo patogenetici se presenti in alti titoli correlano con l ipertiroidismo fetale e neonatale transitorio.

38 NELLE DONNE CON MORBO DI GRAVES OPERATE DI TIROIDECTOMIA O TRATTATE CON 131 I ED IN TERAPIA CON L-TIROXINA E UTILE RICERCARE I TRAb? Sì Perché, molto spesso tali anticorpi persistono nel siero della madre e se presenti correlano con : l ipertiroidismo fetale l ipertiroidismo neonatale.

39 1. Qual è la frequenza di una tireopatia autoimmune nella donna in età fertile. 2. Quali sono gli effetti negativi di un ipotiroidismo nella donna fertile e nella donna in gravidanza 3. Screening tiroideo a tappeto? 4. Come dobbiamo comportarci in una donna che vuole una gravidanza. 5. Come dobbiamo comportarci in una donna che è già in terapia sostitutiva e che inizia una gravidanza. 6. In una donna con normale TSH ma anticorpi anti-tiroidei che rischi ha durante la gravidanza e nel post-partum? 7. Qual è la frequenza di un ipertiroidismo in gravidanza 8. Quali sono gli effetti negativi di un ipertiroidismo non trattato in gravidanza? 9. Durante il I trimestre di gravidanza vi può essere una alterazione «fisiologica» della funzione tiroidea? 10. E utile trattare l ipertiroidismo in gravidanza e come? 11. Perché e quando è utile ricercare i TRAb? 12. Cosa succede nelle donne in cui il morbo di Graves sia andato in remissione prima o durante la gravidanza?

40 camp (pmol/well) Gravidanza Post-partum TRAb Il morbo di Graves andato in remissione prima o durante la gravidanza nel periodo del post-partum ft4 (pmol/l) TENDE A RECIDIVARE TSH (mu/l) hcg (x10-3 IU) Settimane Mesi

41 POSSIBILI ANDAMENTI DELLA FT4 NEL POST-PARTUM Tiroidite post-partum a c Ipertiroidismo persistente b Ipertiroidismo transitorio mesi Normale Parto