Università Campus Bio-Medico di Roma

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1 Università Campus Bio-Medico di Roma Corso di dottorato di ricerca in Immunologia Oculare XXII ciclo anno 2007 Fisiopatologia, diagnosi, qualità della vita, stadiazione e nuove strategie di trattamento della cheratocongiuntivite primaverile (VKC) Marta Sacchetti Coordinatore Prof Stefano Bonini Tutore Dott Alessandro Lambiase 26 Febbraio 2010

2 Abstract La cheratocongiuntivite primaverile (VKC) è una patologia allergica cronica che colpisce prevalentemente i bambini caratterizzata da intensi sintomi oculari con recrudescenza stagionali spesso associate a coinvolgimento corneale. Tale malattia è ancora scarsamente caratterizzata dal punto di vista della patogenesi, della diagnosi, dell impatto sulla qualità della vita e del trattamento. La VKC è una patologia ad eziologia allergica caratterizzata da una risposta immunitaria di tipi T helper 2 (Th2). L immunità innata svolge un ruolo nella patogenesi della VKC come è stato evidenziato in recenti studi, tra cui un nostro studio in cui è stato dimostrato un aumento delle cellule natural killers nella congiuntiva di pazienti con VKC rispetto ai controlli. Nostri dati preliminari indicano anche un coinvolgimento degli ormoni sessuali nella patogenesi della VKC. L inquadramento diagnostico della VKC pone delle difficoltà, in quanto i bambini sperimentano limitazioni nella qualità della vita, dovuta alla malattia, e il quadro clinico presenta ampia variabilità nell arco dell anno. L impatto della VKC sulla qualità della vita nel bambino non era mai stata valutata, abbiamo quindi creato e validato un questionario specifico per bambini con VKC (il QUICK test ). Inoltre, poiché non esistono classificazioni della severità della VKC, abbiamo effettuato uno studio retrospettivo su 207 casi di VKC, i dati sono stati analizzati con il metodo CART, al fine di ricavare un algoritmo decisionale da applicare nella pratica clinica, di proporre una stadiazione della severità e individuare i fattori di rischio per un peggiore esito visivo. Dal punto di vista terapeutico, attualmente i farmaci di scelta della VKC sono i colliri antiallergici topici, nelle fasi lievi e moderate, e gli steroidi topici nelle fasi di acuzie, efficaci ma non privi di effetti collaterali, anche gravi. C è quindi l esigenza di terapie alternative, che consentano un miglior controllo della malattie con minori effetti collaterali. In uno studio multicentrico abbiamo dimostrato l efficacia della Ciclosporina A in collirio nel ridurre il numero delle recrudescenze della VKC. 2

3 INDICE 1. Introduzione Caratteristiche cliniche e inquadramento diagnostico della VKC Patogenesi della cheratocongiuntivite primaverile Fattori genetici Fattori ormonali Studio preliminare sul ruolo deglio romoni sessuali nella patogenesi della VKC Fisiopatologia Mediatori nella VKC Cellule nella VKC Trattamento della cheratocongiuntivite primaverile Studio multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco per la valutazione dell efficacia del trattamento con ciclosporina A in collirio nella prevenzione delle recidive dell infiammazione nella VKC Studio aggiuntivo per valutare l efficacia della ciclosporina per il trattamento delle fasi acute della VKC Trattamento chirurgico della cheratocongiuntivite primaverile Conclusioni Bibliografia Lavori allegati Sacchetti M, Baiardini I, Lambiase A, Aronni S, Fassio O, Gramiccioni C, Bonini S, Bonini S.Development and testing of the quality of life in children with vernal keratoconjunctivitis questionnaire.am J Ophthalmol Oct;144(4): Bonini S, Sacchetti M, Mantelli F, Lambiase A.(2007)Clinical grading of vernal keratoconjunctivitis.curr Opin Allergy Clin Immunol;7(5):

4 8.3 Lambiase A, Normando EM, Vitiello L, Micera A, Sacchetti M, Perrella E, Racioppi L, Bonini S, Bonini S (2007): Natural killer cells in vernal keratoconjunctivitis. Mol Vis 13: Marta Sacchetti, Alessandro Lambiase, Flavio Mantelli,Velika Deligianni, Andrea Leonardi, Stefano Bonini. Tailored Approach to the Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis. Ophthalmology IN PRESS 8.5 Iovieno A, Lambiase A, Sacchetti M, Stampachiacchiere B, Micera A, Bonini S.(2008) Preliminary evidence of the efficacy of probiotic eye-drop treatment in patients with vernal keratoconjunctivitis.graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.246(3):

5 1. Introduzione La cheratocongiuntivite primaverile (VKC) è una patologia allergica cronica che colpisce prevalentemente i bambini, caratterizzata da intensi sintomi oculari quali prurito, lacrimazione, fotofobia e arrossamento, associati ad infiammazione della congiuntiva bulbare e tarsale. (Bonini 2000) L origine allergica di questa condizione è largamente accettata, ma l eziologia e la patogenesi sono ancora scarsamente caratterizzate. Recentemente, sono stati condotti numerosi studi sulle cellule e i mediatori coinvolti nell infiammazione che hanno evidenziato come la patogenesi della VKC è molto più complessa di una semplice reazione da ipersensibilità di tipo I, che caratterizza altre forme di congiuntivite allergica, più comuni e meno severe. Ad oggi però, il ruolo di una possibile predisposizione genetica e/o dei fattori ambientali coinvolti nell insorgenza, nella progressione e nella risoluzione di tale condizione non sono stati ancora chiariti. Sebbene sia definita primaverile la VKC ha spesso un andamento cronico durante tutto l anno con recrudescenze stagionali, in primavera ed in estate, caratterizzate da un peggioramento della sintomatologia ed un frequente interessamento corneale che va dalla cheratite puntata superficiale a vere e proprie ulcere corneali con compromissione della funzione visiva.(leonardi 2002, Bonini 2000) Tale decorso, associato ad un importante variabilità della severità della sintomatologia nel corso dell anno, comportano una compromissione della qualità della vita del bambino con VKC e richiedono un importante impegno nella gestione e nell approccio al paziente con VKC, volto ad un controllo ottimale dei sintomi e i segni sia durante l anno, ma soprattutto nelle fasi di acuzie. I farmaci antiallergici topici disponibili per il trattamento della VKC si sono dimostrati efficaci nel controllo dei sintomi nelle forme lievi e moderate della malattia, laddove le fasi di acuzie dell infiammazione, richiedono l uso di steroidi topici, efficaci ma non scevri di effetti collaterali anche gravi e permanenti quali il glaucoma e la cataratta. C è quindi lì esigenza di 5

6 valutare l efficacia di nuove terapie per il controllo della malattia, quali la Ciclosporina A in collirio, che consentano un buon controllo della malattia, e minori rischi di effetti collaterali. 6

7 2. Caratteristiche cliniche e inquadramento diagnostico della VKC La cheratocongiuntivite primaverile ha una maggiore prevalenza in zone di clima temperato, l area del Meditarreneo, l Africa centrale e occidentale, il Medio Oriente, il Giappone, il sucontinente Indiano e il Sud America. La VKC colpisce più frequentemente i bambini di sesso machile con un rapporto maschi/femmine di 4:1 to 2:1 in diversi studi, caratteristicamente, tale differenza non si mantiene nelle forme che si presentano in età adulta, in cui il rapporto maschi/femmine non mostra sostanziali differenze. (Neumann et al. 1959; Bonini et al. 2000, Bielory 2000, Lambiase 2009). La VKC insorge prima dei 10 anni, l età media di insorgenza è tra 4 e 6 anni, e in genere risolve dopo la pubertà, presentando quindi un durata media tra 4 e 10 anni. (Bielory 2000; Leonardi 2002a). Nella sua forma tipica, la VKC si presenta con intensi sintomi oculari quali prurito, iperemia, fotofobia e lacrimazione. Le principali caratteristiche cliniche della VKC sono elencate in tabella (Bonini S 2000) 7

8 Nella maggior parte dei pazienti (98%), la VKC è bilaterale, anche se piccole differenze di gravità tra i due occhi sono comuni (Bonini et al. 2000). L andamento della malattia mostra spesso un esordio stagionale ma, nell evoluzione, può diventare perenne dopo pochi anni. In circa un quarto dei pazienti con VKC la malattia è presente durante tutto l'anno, senza alcuna remissione, fin dall'esordio (Bonini et al. 2000). I pazienti con VKC presentano tipicamente diversi episodi di infiammazione attiva durante tutto l'anno, durante tali riacutizzazioni la sintomatologia si aggrava notevolmente a causa dell infiammazione oculare che frequentemente si accompagna ad un interessamento corneale, caratterizzato da alterazioni epiteliali, quali epiteliopatia puntata, fino a vere e proprie ulcere corneali a scudo, formazioni di placche e neovascolarizzazione corneale. (Allansmith 1988; Buckley 1988). L insorgenza di ulcera corneale è riportata nel 3-11% dei pazienti con VKC,e nel, 6% dei pazienti affetti da VKC causa una riduzione del visus dovuto esiti corneali. (Neumann et al. 1959; Cameron 1995; Tabbara 1999, Bonini 2000). Un altra caratteristica della VKC è la secrezione di muco iper-denso, filamentoso e appiccicoso, che provoca intenso fastidio e aggrava la sintomatologia. Durante le riacutizzazioni, si assiste anche alla comparsa di punti di trantas al limbus, depositi di eosinofili degradati e detriti di cellule epiteliali.(figura 1) 8

9 Figura 1. Durante le riacutizzazioni dell infiammazione della VKC si osserva un frequente intereassamento corneale con puntata superficiale (A) o vere e proprie ulcere conrneali (B), associate a inetnsa iperemia congiuntivale (C), papille congeste (C e F), punti di trantas (D) e inensa secresione di muco iperdenso (E, F) 9

10 La reazione papillare congiuntivale è un altra caratterista della VKC, ma tende a permanere anche nelle fasi di quiescenza. Le papille nella VKC sono tipicamente di grandi dimensioni (> 1 mm), più frequentemente localizzate al tarso superiore, altre volte possono interessare il limbus. (Figura 2) Figura 2. Reazione papillare limbare moderata (A) e severa (B) e reazione papillare tarsale superiore mederata 2+( C) e severa 3+ (D). In base alla localizzazione delle papille, la VKC viene classificata in tarsale, limbare o mista (Verin et al. 1999). Nelle fasi di riacutizzazione, le papille diventano congeste, iperemiche e intervallate a muco rappreso. Bonini et al. (2000) ha classificato le papille tarsali superiori come segue: (1) Grado 0: nessuna reazione papillare. (2) Grado 1 +: papille rare, di 0,2 millimetri, sparse nella congiuntiva tarsale o intorno al limbus. (3) Grado 2 +: papille di 0,3-1 millimetri sulla congiuntiva tarsale o al limbus. (4) Grado 3 +: papille di 1-3 mm tutte le sulla congiuntiva tarsale o per 360 intorno al limbus. 10

11 (5) Grado 4 +: papille di più 3 millimetri sulla congiuntiva tarsale o formazione gelatinosa al limbus che coinvolge la cornea periferica. La dimensione delle papille correla direttamente con la persistenza e il peggioramento dei sintomi nel follow-up a lungo termine (Bonini et al. 2000). (Figura 3) Figura 3. Curva di sopravvivenza dei pazienti con VKC in base al grado di severità dlle papille tarsali (Bonini S 2000) La sintomatologia oculare, e soprattutto il prurito e la fotofobia, possono variare da lieve a intensi ed essere aggravati da l'esposizione al vento, polvere, luce intensa, caldo o lo sforzo fisico associato con la sudorazione. Tale esagerata iper-reattività a stimoli non-specifici come il calore, sole e del vento durante la fase attiva della VKC ha suggerito il coinvolgimento dell infiammazione neurogenica nella patogenesi della VKC (Bonini, 1992a). L intensa sintomatologia, la forte variabilità di manifestazioni cliniche della VKC, e il fatto che la VKC colpisce prevalentemente i bambini nell età evolutiva, ha spinto il nostro gruppo a indagare l impatto della VKC sulla qualità della vita. Poiché non esistevano strumenti specifici per valutare la qualità della vita nella VKC, un questionario specifico per bambini con la cheratocongiuntivite primaverile (il QUICK test ), è stato creato e validato su una popolazione di bambini con VKC da 5 a 12 anni. (Sacchetti M 2007-lavoro allegato) 11

12 Non ci sono precisi criteri diagnostici per questa malattia. Iperemia, prurito, fotofobia, lacrimazione e secrezione mucosa sono sintomi tipici della VKC, ma non specifici, in quanto sono comuni anche ad altre malattie della superficie oculare quali la cheratocongiuntivite atopica, le blefarocongiuntiviti, l occhio secco. Le papille giganti sulla congiuntiva tarsale superiore e al limbus sono caratteristiche tipiche della VKC. La diagnosi si basa quindi sulle caratteristiche cliniche, l età, la familiarità,l andamento della malattia, e sulla presenza dei tipici segni e sintomi clinici, con l inevitabile conseguenza che i casi lievi o atipici possono sfuggire alla diagnosi. Nonostante la disponibilità di nuove conoscenze sulla patogenesi della VKC, nessun test clinico o marker diagnostico di laboratorio è stato sviluppato per supportare la diagnosi nei casi atipici o per predire il corso di questa malattia. (Bonini et al. 2000) La mancanza di criteri diagnostici standard e di un linguaggio comune tra gli oculisti per quanto riguarda la gravità della VKC rende più difficile diagnosticare e trattare questa malattia. Bonini et al. (2007) ha proposto una classificazione clinica delle fasi cliniche della VKC per aiutare i medici ad utilizzare un linguaggio comune nella diagnosi e nella gestione della VKC e per consentire una più omogenea la selezione dei pazienti per sperimentazioni cliniche. (Bonini 2007-lavoro allegato) 12

13 3. Patogenesi della cheratocongiuntivite primaverile 3.1 Fattori genetici La caratteristica distribuzione geografica, e la persistenza di incidenza della VKC nelle popolazioni emigrate suggerisce la possibilità di una predisposizione genetica alla base della patogenesi della VKC. A sostegno di tale ipotesi, uno studio ha dimostrato che la VKC è più comune tra individui di origine asiatica e africana che vivono in Svezia (Montan et al. 1999). Finora, però, nessun fattore genetico predisponente è stato identificato perla VKC. Inoltre, la costante e maggiore presenza di eosinofili nel sangue, lacrime e nel raschiato congiuntivale, l'espressione di una moltitudine di mediatori e citochine, così come la predominanza delle cellule CD4 a livello locale nella VKC suggeriscono che tale malattia potrebbe appartenere ad un fenotipo di upregulation del cluster di geni di citochine sul cromosoma 5q. Il cluster di geni di citochine, attraverso i suoi prodotti come la interleuchina (IL) -3, -4, -5 e il GM-CSF, regola la prevalenza di cellule T helper di tipo 2 (Th2), la crescita e la funzione dei mastociti e degli eosinofili così come la produzione di immunoglobuline (Ig) E nella VKC (Bonini et al.1995a). La presenza di familiarità per malattie allergiche come asma, rinite, eczema, orticaria e è stata riportata nel 49% dei pazienti affetti da VKC (Bonini et al. 2000) suggerendo una predisposizione allo sviluppo di malattie atopiche in questi pazienti. Inoltre, un terzo dei pazienti con VKC presenta malattie atopiche associate (Bonini et al. 2000, Tuft et al.1989), tra cui la più comune è l asma. Anche il cheratocono, altra condizione ad ereditarietà multifattoriale, sembra avere una maggiore incidenza nei bambini con VKC (circa 15%) (Iqbal et al. 2003). 13

14 3.2 Fattori ormonali La predilezione per il sesso maschile e la risoluzione dopo la pubertà suggeriscono inoltre un ruolo degli ormoni sessuali nello sviluppo della VKC. Uno studio di Bonini del 1995 evidenziava un aumento significativo nell espressione dei recettori degli estrogeni e del progesterone nella congiuntiva di bambini con VKC, rispetto ai controlli sani. (Bonini et al. 1995b) L influenza degli ormoni androgeni ed estrogeni sul sistema immunitario è stata evidenziata da numerosi studi epidemiologici, clinici e sperimentali. Infatti, è stata evidenziata una diversa prevalenza delle malattie allergiche tra i sessi. In generale i bambini sono più frequentemente affetti da eczema atopico, asma e congiuntivite allergica rispetto alle bambine, e tale rapporto si inverte dopo la pubertà, con maggiore frequenza di malattie atopiche nelle donne rispetto agli uomini.(w Chen 2008) È stato dimostrato che gli estrogeni sono in grado di stimolare la sintesi di anticorpi potenziando l immunità umorale. Inoltre le cellule mastocitarie esprimono in Recettore alfa per gli estrogeni, che stimola la degranulazione mastocitaria. (Cutolo M 2004, Narita S 2007). Il progesterone sembra essere in grado di potenziare la produzione di IgE, ma studi dimostrano anche la sua azione di soppressione del rilascio di istamina. (Mitchell VF 207, Vasiadi M 2006) L azione degli androgeni nelle patologie atopiche è ancora poco chiara. Il pregnenolone, il deidroepiandrosterone (DHEA) e il DHEA-solfato (DHEAS), causano rapida degranulazione mastocitaria in vitro. (Malkin CJ 2003). Studi in modelli animali di allergia hanno evidenziato che il DHEA è in grado di sopprimere l infiammazione allergica delle vie aeree suggerendo che l effetto soppressivo del DHEA sia associato ad una downregulation della risposta Th2 (Yu CK 2002). È stato inoltre dimostrato che la somministrazione di DHEA sopprime l aumento delle IgE del siero e dei livelli di IL-6 in un modello animale di eczema atopico. (Sudo N 2001). In un altro studio, i livelli di DHEA sierici in pazienti adulti di sesso maschile (di età compresa tra anni) con eczema atopico sono risultati significativamente inferiori a quelli dei controlli sani 14

15 di sesso maschile della stessa età. (Tabata N 1997) Tuttavia, poiché non sono noti i recettori ormonali specifici per il DHEA, resta da stabilire se l'effetto del DHEA sia mediato attraverso la sua maggiore conversione in testosterone e in estradiolo negli uomini rispetto alle donne. Il testosterone sembrerebbe avere un effetto inibitorio della rispostaallergica, infatti, non influenza il rilascio di istamina in colture cellulari di mastociti in vitro (Pitton C 1988) e, in un modello animale di rinite allergica, il testosterone ha evidenziato un effetto inibitorio nella produzione di IgE. In vivo, non sono state dimostrate differenze di genere tra i livelli di testosterone e i risultati dei test cutanei positivi o la presenza di malattie atopiche.(uekert 2006) Androgeni ed estrogeni esercitano inoltre una significativa influenza sulla salute e il benessere della superficie oculare e degli annessi oculari. Gli steroidi sessuali agiscono modulando molteplici aspetti anatomici e fisiologici della ghiandola lacrimale e del Meibomio,di congiuntiva cornea. Si ritiene che gli steroidi sessuali siano coinvolti nello sviluppo e/o la progressione di molte patologie del segmento anteriore, come l occhio secco, intolleranza alle lenti a contatto, le cheratocongiuntiviti allergiche, la neoangiogenesi corneale, malattie autoimmuni. (Sullivan D 2004) È opinione ormai accettata che il meccanismo d azione degli steroidi sessuali a livello oculare sia dovuto prevalentemente alla formazione locale -intracrina- di androgeni e estrogeni da precursori ghiandola surrenale, quali il DHEA, il DHEA-S e l androstenedione. Infatti, gli esseri umani ei primati sono gli unici in possesso di ghiandole surrenali, che secernono DHEA e DHEA-S, che vengono poi convertiti in potenti androgeni, quali, il testosterone e il diidrotestosterone (DHT) ed estrogeni dagli enzimi della steroidogenesi a livello periferico. (Labrie F 1995) Questo processo consente agli organi bersaglio di aggiustare la sintesi e il metabolismo degli steroidi sessuali in base alla necessità locale. (Figura 4) 15

16 Figura 4 Enzimi steroidogenici unami nei tessuti periferici intracrini. (Labrie 1998) Un recente lavoro ha evidenziato che le cellule della superficie oculare e degli annessi oculari esprimono l'rna messaggero degli enzimi necessari alla sintesi e il metabolismo degli steroidi sessuali e dei recettori degli androgeni evidenziando come i tessuti oculari siano bersaglio dell azione degli androgeni.(schirra F. 2006, Rocha EM 2000) 3.3 Studio preliminare sul ruolo degli ormoni sessuali nella patogenesi della VKC I livelli sierici dei principali ormoni sessuali (LH, FSH, E1, E2, progesterone, DHEA, DHEA-S, testosterone totale, testosterone libero, DHT, SHBG) sono stati valutati in 14 bambini pre-puberi (maschi, età <11 anni, LH<1 UI/l, Testosterone <200 ng/100 ml) con VKC (età media 7,3±2,5 anni) e paragonati ad un gruppo di controllo (N=74, età media 8,3±1,8anni) con le stesse caratteristiche di età e sesso (maschi, età <11 anni, LH<1 UI/l, Testosterone <200 ng/100 ml). I nostri dati preliminari mostrano un aumento significativo dei livelli sierici di DHEA-S (p=0,002), Estrone (p=0,005) e Testosterone libero (p=0,001) e una riduzione significativa di DHT (p=0.001) e della sex hormones binding globulin (SHBH) (p=0,004) rispetto ai controlli. (Fugura 5) 16

17 Tali risultati evidenziano una disregolazione degli ormoni sessuali nei bambini con VKC, con una riduzione del DHT, il maggiore ormone androgeno attivo in età pre-pubere, che potrebbe contribuire alla patogenesi della malattia. Figura 5. I bambini con VKC mostrano un aumento significativo dei livelli sierici di DHEA-S, Estrone e Testosterone libero e una riduzione significativa di DHT e SHBH rispetto ai controlli. Inoltre, dati preliminari derivanti dal microarray effettuato su citologie ad impressione congiuntivale in bambini con VKC (n=3), mostrano una alterazione anche a livello locale 17

18 dell espressione della SHBG, che risulta ridotta a livello congiuntivale, rispetto ai controlli sani (n=3). Mostrano inoltre un aumento dell espressione del 17-beta-steroido-deidrogenasi 2 (17B- HSD-2) e una riduzione dell espressione della 5-alfa-reduttasi 3, che partecipa al metabolismo del DHT. Tali dati, se confermati dalla real-time PCR, mostrerebbero un impairment del tono androgenico a livello locale nelle VKC. 18

19 4. Fisiopatologia Nonostante la familiarità per atopia, i livelli sierici di IgE totali e specifiche, il numero più elevato di mastociti ed eosinofili, e la risposta favorevole alla terapia anti-allergica - tutte caratteristiche delle malattie allergiche - siano state osservate anche nella VKC (Bielory 1992; Abelson 1993), la patogenesi di questa malattia sicuramente molto più complessa di una semplice reazione di ipersisensibilitàdi tipo I. infatti, circa il50% dei pazienti con VKC presenta negatività ai test allergometrici cutanei (Bonini et al. 2000). La forte abbondanza di citochine Th2, l'aumentata espressione dei loro recettori e la scarsità di cellule T helper di tipo 1 (Th1) nelle lacrime e nel siero di pazienti con VKC confermano il ruolo cruciale svolto dalla risposta Th2 nell'insorgenza e la perpetuazione dell infiammazione osservata nella VKC. Inoltre, il sistema immunitario, sistema nervoso ed endocrino sembrano interagire uno con l'altro nella patogenesi della VKC (Bonini et al. 2004). 4.1 Mediatori nella VKC Citochine e chemochine Le cellule T helper (CD4), i mastociti e gli eosinofili che infiltrano la congiuntiva nella VKC sono le principali fonti di citochine in questa malattia. In particolare, le cellule T isolate a livello congiuntivale nella VKC mostrano un profilo Th2 (Calder et al. 1999). I livelli di citochine Th2, vale a dire IL-4 e IL-5, sono stati trovati elevati nei pazienti VKC (Calder et al. 1999; Leonardi et al. 1999a). Inoltre, un aumento dell espressione di mrna per le citochine di tipo Th2 è stata osservata a livello tissutale delle VKC (Metz et al. 1997). I livelli sierici di IL-4 e i livelli lacrimali di IL-4 e IL -5 sono più elevati nei pazienti con VKC rispetto ai controlli. È interessante notare che, IL-2, interferone (IFN)-gamma e fattore di necrosi tumorale (TNF)-beta, le principali citochine secrete da Th1, non sono aumentate nella VKC (Leonardi, 2002, Bonini 2003). Questi risultati confermano che VKC ha principalmente un profilo di tipo Th2 (Uchio et 19

20 al.2000; Fujishima et al. 2002). Le chemochine (CC), sono potenti attivatori e chemioattrattanti, sono prodotte non solo dalle cellule infiammatorie, ma anche da cellule epiteliali attivate, fibroblasti e cellule endoteliali vascolari nella congiuntiva. Le chemochine sono coinvolti nel normale traffico e reclutamento dei leucociti durante la risposta infiammatoria. Le chemochine sono raggruppate in sottofamiglie dette CXC, CC, C e CX3C (Abu El-Asrar et al. 2001a). Elevati livelli di eotassina sono stati trovati nel muco dai pazienti VKC, inoltre, i livelli eotassina correlavano significativamente con la percentuale di eosinofili nelle lacrime questo suggerisce che l eotassina possa essere responsabile del reclutamento degli eosinofili nella VKC (Leonardi et al. 2003a). L eotassina, associata a MCP e RANTES, sono altamente espressi nei tessuti limbari e possono essere responsabili della massiccia infiltrazione degli eosinofili nella VKC. L IL-8 è attivamente secreta dai macrofagi e dalle cellule epiteliali nella VKC è un chemoattrattante e un attivatore di polimorfonucleati. Essa svolge un ruolo cruciale nella la migrazione delle cellule infiammatorie, quali polimorfonucleati ed eosinofili (Miyoshi 2001).Il recettore delle chemiochine (CXCR) -3 è anche notevolmente aumentato ed espresso abbondantemente sui linfociti T nella congiuntiva dei pazienti VKC attiva, suggerendo un ruolo nella regolazione del reclutamento di linfociti nella congiuntiva dei pazienti con VKC (Abu El- Asrar et al. 2001a). Mediatori infiammatori L Istamina è un importante mediatore infiammatorio nelle congiuntivit allergiche, rilasciata da mastociti e basofili attivati. La concentrazione lacrimale di istamina è aumentata nei pazienti con VKC rispetto ai controlli sani (Abelson et al. 1980). Inoltre, i pazienti con VKC dimostrano una iper-reattività congiuntivale non-specifica se provocati con test di provocazione congiuntivale con istamina (Bonini et al. 1992a). Anche le Metalloproteinasi (MMP) e gli inibitori delle MMP (TIMP) sono coinvolti nella patogenesi della VKC, i livelli lacrimali di pro-mmp-1 e pro-mmp-9 sono 20

21 significativamente aumentati nei pazienti con VKC rispetto ai soggetti di controllo. L attività di MMP-9 è correlata in modo significativo con il coinvolgimento della cornea e la formazione delle papille giganti (Leonardi et al. 2003b,c). Fattori di crescita Diversi fattori di crescita, come il fattore di crescita epidermica(egf), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), il Trasformingrowth factor beta-1 (TGFb-1) sono stati aumentati nella VKC. Questi fattori inducono la crescita dei fibroblasti e la produzione di procollagene (Leonardi et al. 1998). Recentemente, i recettori per il fattore di crescita nervoso (NGF) sono stati dimostrati nella congiuntiva dei pazienti con VKC attiva. Alti livelli plasmatici del NGF sono stati descritti nella VKC in correlazione con il numero di mastociti congiuntivali, suggerendo che i fattori neurali possono avere un ruolo nella patogenesi della VKC (Lambiase et al. 1995). È interessante notare che, la sostanza P - un neuropeptide con ben nota attività su cellule del sistema immunitario -è aumentata nel plasma e nelle lacrime dei pazienti con VKC (Fujishima et al. 1997; Lambiase et al. 1997). 4.2 Cellule nella VKC I mastociti, le cellule T, gli eosinofili e i macrofagi sono coinvolti nella patogenesi della VKC. I mastociti sono una caratteristica costante nei tessuti congiuntivali della VKC. Il notevolmente aumento del numero dei mastociti trovati in campioni di papille giganti tarsali suggerisce un ruolo attivo di queste cellule nell anomalo metabolismo del tessuto connettivo osservato nella VKC. Queste cellule esprimono Fc [epsilon] RI sulla loro superficie cellulare, che consente loro di legare le IgE (Church 1997). Il legame con le IgE specifiche per allergeni risultati nel rilascio di mediatori pro-infiammatori, quali istamina, proteasi, prostaglandine D2e leucotrieni C4. Questi mediatori sono responsabili del prurito, iperemia, lacrimazione e chemosi nelle congiuntiviti allergiche (Church 1997). I mastociti liberano anche citochine, tra cui IL-4. Le citochine liberate dai mastociti sono responsabili dell'avvio dell infiammazione allergica, con 21

22 conseguente infiltrazione di eosinofili. IL-4 svolge un ruolo chiave dell'infiammazione allergica attraverso l attivazione e la crescita delle cellule T, l'induzione della produzione di IgE dalle cellule B, l'aumento di molecole di adesione e la modulazione della differenziazione di tipo Th2, che è essenziale per la reazione allergica. (Fukagawa et al. 2000). Triptasi e chimasi, indicatori dell'attivazione dei mastociti, sono aumentati nelle lacrime delle VKC e sono stati proposti come markers di severità della VKC (Tabbara 2001). Gli eosinofili sono una caratteristica costante nelle lacrimale e nella citologia congiuntivale delle VKC. Infatti, circa il 50-90% delle cellule nelle lacrime durante la fase attiva della VKC sono eosinofili (Leonardi, 2002a). Gli eosinofili, insieme con i mastociti, sono le principali cellule effettrici dell infiammazione oculare nella VKC e risultano aumentati in modo significativo nelle lacrime, nella circolazione periferica e nei tessuti congiuntivale provenienti da pazienti con VKC. (Trocmé et al.1989, 1993; Leonardi et al. 1995). Gli eosinofili attivati rilasciano citochine, chemochine, leucotrieni e proteine come MBP, ECP, la per ossidasi eosinofila (EPO) e la proteina eosinofila X / neurotossina (EPX) (Tomassini et al. 1994; Leonardi 2002a). I livelli sierici e lacrimali di ECP e EPX sono più alti in pazienti VKC rispetto ai soggetti normali (Bonini et al. 1992a). I livelli di ECP lacrimale correlano positivamente con segni clinici e sintomi e si riducono dopo trattamento con desametasone o ciclosporina (Leonardi et al. 1995). Anche il numero di linfociti T è aumentato nella congiuntiva dei pazienti con VKC. L'attivazione di questi linfociti sembra giocare un ruolo vitale nella patogenesi della VKC. I cloni di cellule T derivate da tessuti di VKC sono principalmente di tipo Th2 (Leonardi et al. 1999a). I linfociti Th2, in virtù del loro profilo di citochine, sono responsabili dell aumento della produzione di IgE, del reclutamento e l'attivazione di mastocic e eosinofili (Umetsu 1997; Bielory et al. 2002a) Un nostro lavoro, ha recentemente dimostrato un aumento delle cellule natural killer nella congiuntiva dei pazienti con VKC, suggerendo un ruolo di queste cellule e dell immunità 22

23 innata nella VKC. (Lambiase 2007-lavoro allegato, Bonini 2005) Cellule epiteliali E 'stato dimostrato che le cellule epiteliali congiuntivali non costuiscono solo una barriera meccanica, ma partecipano all infiammazione esprimendo antigeni di superficie come ad esempio le molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1 e HLADR) e rilasciando citochine (eotassina, IL-8, IL-6, RANTES). È stato ipotizzato che l istamina rilasciata dai mastociti congiuntivali, potrebbe stimolare la sintesi di IL-6 e IL-8 dalla cellule epiteliali congiuntivali e contribuire ad amplificare la risposta allergica (Irkec 2003). Anche i fibroblasti di cornea e congiuntiva contribuiscono alla induzione e amplificazione dell infiammazione allergica oculare così come al rimodellamento del tessuto. TGFb-1, IL-1 e le citochine prodotte dalle cellule Th2 inducono la produzione di VEGF da parte dei fibroblasti congiuntivali, che possono svolgere un ruolo cruciale nella neovascolarizzazione e nella formazione delle papille giganti (Asano-Kato et al. 2005). 23

24 5. Trattamento della cheratocongiuntivite primaverile Poiché la VKC è una malattia cronica, e recidivante la gestione del paziente è piuttosto impegnativa. L'esposizione a stimoli non-specifici come sole, vento e acqua può provocare arrossamento congiuntivale frequenti tra i pazienti VKC, evitare i fattori scatenanti, è complicato e comunque non sufficiente per controllare i sintomi. L applicazione di impacchi freddi e l'uso di lacrime artificiali hanno dimostrato di essere efficaci nel sollievo dei sintomi (Bielory 2002b). La varietà dei farmaci attualmente disponibili per il trattamento della VKC include l uso di antistaminici, stabilizzatori mastocitari, agenti multiazione, corticosteroidi e immunomodulatori ma, a tutt oggi, non ci sono terapie in grado di agire sui molteplici aspetti della fisiopatologia della VKC. Infatti, la maggior parte dei farmaci utilizzati sono palliativi e non specifici volti a trattare i sintomi o a deprimere la risposta immunitaria in toto senza agire sulla complessa risposta immunitaria, per cui quando la terapia viene interrotta vi è spesso una recidiva della malattia. Perché ci sono pochi studi randomizzati e controllati la selezione di un farmaco tra le molte opzioni disponibili è per lo più sulla base dell'esperienza personale e la preferenza del medico curante. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati ha infatti evidenziato come ci siano scarse evidenze per raccomandare uno specifico farmaco, e come ci sia anche una mancanza di criteri standardizzati di trattamento basati sulla diagnosi e la stadiazione della severità. (Mantelli 2007) A tale scopo, ci siamo proposti di creare una stadiazione della severità e dell attività della VKC utilizzando un metodo di analisi dei dati che ci consentisse di ricavare un albero decisionale, di semplice e immediata interpretazione nalla pratica clinica. Per far ciò, uno studio retrospettivo su 207 casi di VKC è stato effettuato, i dati sono stati analizzati con il metodo CART, al fine di ricavare un algoritmo decisionale, di proporre una stadiazione della severità e 24

25 individuare i fattori di rischio per un peggiore esito visivo (Sacchetti M 2010-IN PRESS-lavoro allegato). I colliri contenenti antiistaminici vengono spesso utilizzati dai pazienti durante a primi stadi della malattia, come trattamento di prima linea. Questi sono in grado di alleviare il prurito. Gli antistaminici H1- selettivi, qauli emedastina e levocabastina, sono efficaci nel controllo dei segni e sintomi della VKC live e moderata. (Bielory et al. 2005). Gli stabilizzatori di membrana inibiscono la degranulazione dei mastociti che è un evento centrale nella VKC. I mediatori rilasciati dai mastociti, infatti, sono responsabili di molti sintomi e segni associati VKC. Tali farmaci sono quindi in grado di alleviare i sintomi acuti della malattia attiva e anche di ridurre lo stimolo per lo sviluppo dell infiammazione allergica cronica (Church 2002). L'efficacia del sodio cromoglicato (QID), lodoxamide (qid), Nedocromil (bid) e pemirolast (QID) nel controllo dei sintomi e nella prevenzione dell esacerbazione è stato dimostrato da molti studi (Tabbara 1977; Bonini et al. 1992b). Questi farmaci dovrebbero essere usati come trattamento di prima scelta al momento della comparsa delle manifestazioni allergiche stagionali e dovrebbe essere usato continuo per tutta la stagione. Gli antistaminici sistemici possono essere una buona scelta quando allergia coinvolge gli occhi, il naso o faringe simultaneamente. Non trovano invece indicazione quando l allergia è limitata agli occhi, il trattamento con farmaci antistaminici topici è efficace e privo di effetti indesiderati. Recentemente, una nuova generazione di farmaci antiistaminici multiazione,come l Olopatadina, l Epinastine, il Ketotifene e l Azelastina hanno dimostrato la duplice azione di stabilizzatori di membrana e antagonismo del recettore H1. L'azione di questi farmaci non è limitata ai mastociti, al blocco dei recettori H1, essi esercitano anche un azione antiinfiammatoria attraverso diversi meccanismi quali l inibizione del rilascio di TNF-alfa e di varie citochine da parte dell epitelialio congiuntivale e delle cellule infiammatorie, in modo da controllare l infiammazione in modo più efficace rispetto ai soli antiistaminici (Lambiase 2009). 25

26 L uso degli anti-infiammatori non steroide (FANS) in collirio, quali il ketorolac e il diclofenac hanno dimostrato di diminuire prurito oculare e congiuntivale e l iperemia associata alle congiuntiviti allergiche. (D'Angelo et al. 2003, Kosrirukvongs 2004). I corticosteroidi topici sono i farmaci più efficaci farmaci per il controllo dei segni e sintomi della VKC. A causa delle complicazioni associate al loro uso prolungato, questi non dovrebbero essere prescritta come trattamento di prima linea. Infatti, il trattamento prolungato con corticosteroidi può causare effetti collaterali gravi e permanenti quali cataratta e glaucoma e aumentare la suscettibilità alle infezioni virali e da funghi. (Tabbara 1995, Bonini 2000) La Ciclosporina A topica, è stata proposta per il trattamento della VKC per ridurre i segni e i sintomi della VKC in numero studi clinici in aperto. La ciclosporina blocca la proliferazione dei linfociti Th2 e la produzione di IL-2. Inoltre, inibisce il rilascio di istamina attraverso una riduzione della produzione di IL-5 (Ben - Ezra et al. 1988; Secchi et al. 1990). Ben Ezra et al. (1986) ha descritto l uso di ciclosporina collirio 2% per il trattamento di gravi VKC quasi due decenni fa, riportando efficacia nel sollievo dei sintomi soggettivi nell 86% dei pazienti trattati. Un altro studio, il trattamento topico con Ciclosporina (0,5-2%) in emulsione di olio d'oliva o di ricino, instillata quattro volte al giorno, ha dimostrato essere efficace nel trattamento della VKC. (Abu El-Asrar et al. 1996). Alcuni studi in doppio cieco, controllati con placebo hanno dimostrato che la ciclosporina (2%) in collirio è efficace e sicura nel trattamento delle VKC severe (Bleik JH 1991, Pucci et al. 2002; Kilic 2006). In uno studio prospettico in aperto, su 10 casi VKC severa, il trattamento con ciclosporina topica (2%) ha ridotto significativamente gli score dei segni clinici e dei sintomi. Dopo il trattamento è stata inoltre osservata la riduzione della popolazione di cellule CD4 e di CD28 congiuntivali. (Avudunk et al. 2001). La Ciclosporina a concentrazioni inferiori 0,05% e 1% è stata anche utilizzata nel trattamento delle VKC, ma le evidenze disponibili sono ancora scarse per trarre conclusioni sull efficacia. (Kosrirukvongs 2004, Spadavecchia et al. 2006). 26

27 5.1 Studio multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco per la valutazione dell efficacia del trattamento con ciclosporina A in collrio nella prevenzione delle recidive dell infiammazione nella VKC Uno studio della durata di 2 anni, in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, controllato con cross-over è stato effettuato presso il nostro centro per valutare l efficacia del trattamento con Ciclosporina nella prevenzione delle recidive della VKC e nel trattamento delle fasi acute della malattia. L obiettivo primario studio era valutare la differenza nel numero di recidive di infiammazione oculare tra i gruppi di pazienti trattati con ciclosporina e ketotifene. Inoltre, le differenze di sintomi e segni tra i due gruppi sono stati valutati ad ogni visita. Metodi: Trentaquattro pazienti con VKC (30M e 4F, età media 14±7anni)sono stati inclusi nello studio e trattati in doppio cieco con ciclosporina senza conservanti 0,05% in emulsione cationica (N=16) o ketotifene 0,025% soluzione oftalmica (N=18) due volte al giorno per 6 mesi da marzo a ottobre. Nel secondo anno di studio, i pazienti sono stati inclusi per sei mesi (da Marzo a Ottobre) in cross-over: i pazienti precedentemente trattati con ciclosporina hanno ricevuto ketotifene (N=15) e i pazienti precedentemente trattati con ketotifene hanno ricevuto ciclosporina (N=15). I pazienti sono stati valutati con un esame oculare completo, i segni (iperemia, secrezione, del tarso e / o papille limbal, Trantas punti, congiuntivale fibrosi, cheratite puntata superficiale, ulcera corneale e vasi della cornea) e i sintomi (prurito, fotofobia, arrossamento, lacrimazione, secrezione e la riduzione della visione) sono stati valutati e un punteggio da 0 a 3 è stato assegnato (0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderata, 3 = grave) al basale, dopo 12 settimane di trattamento, dopo 3 mesi e alla fine del trattamento (6 mesi). Ulteriori visite sono state effettuate in caso di recidive della malattia durante il periodo dello studio. L Oxford score è stato anche valutato ad ogni visita. 27

28 Il test Anova e la regressione lineare sono stati effettuati per valutare la differenza tra il numero di recidive nei gruppi trattati la ciclosporina (CsA) vs ketotifene. La curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier e le stime di rischio sono stati eseguiti per valutare le differenze nell obiettivo primario (numero di recidive VKC). Il modello lineare generalizzato per misure ripetute è stato utilizzato per valutare le differenze di segni e sintomi tra i due gruppi. Risultati: Nel primo anno dello studio, tre pazienti hanno abbandonato lo studio, a causa di una reazione avversa (n=1, trattata con CsA),e di inefficacia della terapia con scarso controllo dell'infiammazione (n=2 trattati con ketotifene). Nel secondo anno di studio, i pazienti sono stati trattati in cross-over. In totale 30 pazienti (un paziente ha abbandonato lo studio prima di iniziare il trattamento per mancanza di compliance) sono stati trattatti CSA-(n = 15) o Ketotifene (n = 15). Durante il secondo anno dello studio, 5 pazienti sono usciti dallo studio per inefficacia del trattamento (4 nel grppo trattato con ketotifenee 1 nel gruppo trattato con CsA). Considerando tutti i pazienti abbiamo osservato in tutto 49 esacerbazioni, 15 in pazienti trattati con CsA e 34 in pazienti trattati con ketotifene. L'analisi statistica ha mostrato una differenza statisticamente significativa nel numero di riacutizzazioni della VKC tra i due gruppi di trattamento, indicando che i pazienti trattati con CsA avevano un numero significativamente inferiore di riacutizzazioni rispetto ai pazienti trattati con ketotifene (p <0,05). Inoltre, di un minor numero di pazienti ha sviluppato recidive (10 nel gruppo ciclosporina vs 18 nel gruppo Ketotitifene) e un minor numero di pazienti con ha sviluppato più di una recidiva (9% nel gruppo ciclosporina vs 33% ketotifene). I pazienti trattati con ketotifene hanno mostrato un rischio di recidiva 2,4 volte superiore rispetto ai pazienti trattati con CsA. Infine, il trattamento con CsA ha garantito un più lungo intervallo libero da malattia. (Figura 6) 28

29 Figura 6.Il trattamento con CsA ha consentito di ridurre significativamente il numero di riacutizzazioni rispetto al trattamento con ketotifene (A, B). Il pazienti trattati con ketotifene hanno mostrato un rischio di recidiva 2,4 volte superiore rispetto alla CsA (C). Il trattamento con CsA ha garantito un più lungo intervallo libero da malattia. (D) Inoltre, l'analisi statistica ha evidenziato che il trattamento con ciclosporina A 0,05% è più efficace del trattamento con ketotifene nel controllare tutti i sintomi valutati: prurito (p = 0.003), fotofobia (p = 0.023), secrezione (p = 0.002), lacrimazione (p = 0.045), arrossamento (p = 0,016)e score totalae die sintomi (TSYS) (p = 0,045) e solo uno dei segni valutati (secrezione mucosa; p = 0,041). (Figura 7,8) 29

30 Figura 7. Il trattamento con ciclosporina A 0,05% è più efficace del trattamento con ketotifene nel controllare tutti i sintomi valutati: prurito (A), fotofobia (B), secrezione (C), lacrimazione (D), arrossamento (E)e score totalae dei sintomi (F). 30

31 Figura 8. La Ciclosporina A in collirio è risultata più efficace nel controllo dei segni come la secrezione mucosa (A) rispetto al Ketotifene in collirio, ma non degli altri segni valutati: iperemia (B), papille limbari e tarsali (C, D), total score dei segni(e) e Oxford score (F). Nessuna differenza significativa è stata osservata in dell'acuità visiva e la pressione intraoculare tra i due gruppi di pazienti 5.2 Studio aggiuntivo per valutare l efficacia della ciclosporina per il trattamento delle fasi acute della VKC. In caso di recidiva di VKC i pazienti sono stati inclusi in questo studio aggiuntivo per valutare l'efficacia della ciclosporina 1% vs il trattamento standard, con steroide topico (Etacortilen 0,15%, Sifi) per il trattamento delle infiammazioni allergiche acute. 31

32 L'obiettivo di questo studio era di confrontare gli effetti clinici della ciclosporina vs trattamento con steroidi. Metodi: Questo studio è stato condotto in doppio cieco, randomizzato e controllato. Quando una ricaduta di VKC è stato confermato dal medico (con un incremento di almeno il 100% della somma di iperemia, prurito e punteggi lesione corneale rispetto al basale dei valori), tutti i segni e sintomi clinici sono stati registrati. A seguito di randomizzazione (1:1), i pazienti hanno ricevuto ciclosporina 1% o steroide topico quattro volte al dì per 7 giorni. Una volta che raggiunta la remissione della fase acuta, il trattamento è stato sospeso e tutti i segni e sintomi clinici sono stati registrati. La remissione è stata definita come riduzione di almeno il 100% della somma di iperemia e prurito e punteggi lesione corneale rispetto ai valori di fase acuta. Se la remissione non è stata ottenuta dopo 7 giorni di trattamento, i paziente sono stati considerati "non responder" e trattati con steroidi topici 4 volte al giorno per 7 giorni (rescue medication). Dopo la remissione della fase acuta, i pazienti, ancora una volta iniziato il trattamento precedente (0,05% ciclosporina o fumarato ketotifene 0,025%). Il Test Chi quadrato è stato eseguito per confrontare il numero di pazienti che hanno ricevuto il trattamento rescue nel gruppo CsA versus gruppo di steroidi. Gli score dei sintomi e dei segni sono stati anche analizzati con modello lineare generalizzato per misure ripetute, per valutare le differenze tra i trattamenti con CsA 0,1% e del 0,15%. Risultat: Venti recidive di infiammazione acuta hanno richiesto il ricorso al trattamento rescue con desametasone 0,15% 4 volte al giorno per 7 giorni, secondo quanto previsto dal protocollo dello studio. In particolare è stato necessario amministrare il trattamento rescue in 16 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con CsA e in 7 trattati con steroidi (p <0,029). (Figura 9) 32

33 Figura 9 I pazienti con riacutzzazione trattati con CsA 0,1% hanno richiesto un numero maggiore di rescue medication rispetto ai pazienti trattati con desametazone (A,B) Allo stesso modo, i pazienti trattato con desametasone hanno mostrato un miglioramento significativo del prurito (p = 0,037), dell iperemia congiuntivale (p = 0,009) e del total score dei segni (p = 0,038) rispetto ai pazienti trattati con CsA 0,1%. (Figura 10) 33

34 Figura 10. il trattamento con desametazone è risultato più efficace nel controllo del prurito(a), iperemia(b), total score dei segni (C) rispetto al trattamento con CsA 0.1%, ma non ha raggiunto la significatività nel total score dei sintomi (D), nell Oxford score (E) e negli altri parametri valutati. Questo studio ha dimostrato con il trattamento con CsA 0,05% consente una riduzione significativa delle recidive stagionali di infiammazione oculare nei pazienti con VKC, rispetto al 34

35 trattamento standard con collirio antiallergico (Ketotifene 0,025%). I risultati di questo studio suggeriscono che la ciclosporina in collirio può essere utilizzata nei pazienti con VKC come trattamento preventivo delle riacutizzazioni che consenta un risparmio nell uso degli steroidi. Nelle fasi di acuzie, invece, il trattamento più efficace resta quello steroideo topico, usato ad alte dosi per brevi periodi. 5.3 Trattamento chirurgico della cheratocongiuntivite primaverile Sebbene sia stato proposto il trattamento delle papille giganti con l escissione chirurgica, la sua efficacia non è stata dimostrata, e la rapida ricomparsa della reazione papillare rende inutile tale chirurgia. Anche la crioterapia delle papille giganti è da sconsigliare in quanto promuove l'infiammazione e può causare cicatrici congiuntivali. (Tanaka et al. 2004). Differente è l approccio ai pazienti che hanno sviluppato una ulcera corneale a placca, in cui la rimozione chirurgica della placca è necessaria per ottenere la riepitelizzazione della ulcera a scudo ulcera. (Solomon et al. 2004). Anche l innesto di membrana amniotica è stato descritto in pazienti con ulcere persistenti refrattarie alla terapia medica, al fine di favorire la riepitelizzazione (Rouher et al. 2004). 35

36 6. Conclusioni Nonostante lo sviluppo di nuovi farmaci nel corso dell'ultimo decennio, al momento, la situazione dei pazienti con VKC severa rimane preoccupante per la dipendenza da steroidi topici, con tutti i rischi che ne conseguono. Nuovi e selettivi farmaci sono necessari per un miglior controllo della VKC. (Hingorani1995). Finora, i risultati di attualità ciclosporina sono molto incoraggianti, ma a causa della indisponibilità dei preparazioni commerciali, il suo uso in VKC è limitato. Gli sviluppi futuri nella modulazione di prodotti eosinofili, citochine e molecole di adesione potranno essere rilevanti. La dimostrazione di alti livelli di leucotrieni nelle lacrime di pazienti con VKC e del miglioramento nei segni e sintomi della VKC quando viene somministrato per via orale montelukast, un antagonista del recettore dei leucotrieni, suggerisce che gli anti-leucotrieni hanno potenziale terapeutico e la necessità di ulteriori studi (Akman et al. 1998; Lambiase et al. 2003). Anche molecole probiotiche sono state proposte per inibire le allergie oculari. Uno studio preliminare ha dimostrato che il trattamento con Lactobacillus acidophilus diluito in soluzione fisiologica somministrata come collirio migliora i segni ed i sintomi nei pazienti con VKC. (Iovieno 2008-lavoro allegato) 36

37 7. Bibliografia Abelson MB, Schaefer K (1993): Conjunctivitis of allergic origin: immunologic mechanisms and current approaches to therapy.surv Ophthalmol 38: Abelson MB, Baird RS, Allansmith MR (1980): Tear histamine levels in vernal conjunctivitis and other ocular inflammations. Ophthalmology 87: Abu El-Asrar AM, Struyf S, Al-Mosallama AA, Missotten L, Van Damme J, Geboes K (2001): Expression of chemokine receptors in vernal keratoconjunctivitis. Br J Ophthalmol 85: Abu El-Asrar AM, Tabbara KF, Geboes K, Missotten L, Desmet V (1996): An immunohistochemical study of topical cyclosporine in vernal keratoconjunctivitis. Am J Ophthalmol 121: Akman A, Irkec M, Orhan M (1998):Effects of lodoxamide, disodium cromoglycateand fluorometholone on tear leukotrienelevels in vernal keratoconjunctivitis.eye 12: Allansmith MR, Ross RN (1988): Ocular allergy. Clin Allergy 18: Asano-Kato N, Fukagawa K, Okada N, Kawakita T, Takano Y, Dogru M, Tsubota K, Fujishima H (2005): TGF-beta1, IL-1beta, and Th2 cytokines stimulate vascular endothelial growth factor production from conjunctival fibroblasts. Exp Eye Res 80: Avunduk AM, Avunduk MC, Erdol H, Kapicioglu Z, Akyol N (2001): Cyclosporine effects on clinical findings and impression cytology specimens in severe vernal keratoconjunctivitis. Ophthalmologica 215: