Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica.

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1 Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 1

2 Premessa. La FIMP Federazione Italiana Medici Pediatri, ha ritenuto utile elaborare un documento sulla vaccinazione antipneumococcica nel contesto della gestione dell attuale pandemia influenzale e delle sue possibili complicanze, prima fra tutte il rischio di polmonite batterica da pneumococco pneumoniae. L occasione è fornita anche dalla disponibilità di un nuovo vaccino coniugato contro lo pneumococco pneumoniae (Synflorix) che allarga a 10 il numero dei sierotipi contenuti nel precedente eptavalente (Prevenar). Esiste inoltre la prospettiva della commercializzazione a breve tempo di un nuovo vaccino ulteriormente allargato a 13 sierotipi comprensivi del temibile ed emergente 19 A. Queste novità si inseriscono nell applicazione dei calendari di vaccinazione antipneumococcica che finalmente è adottata da tutte le Regioni, pur mantenendosi una discreta differenziazione nella tipologia dell offerta per gratuità, soggetti coinvolti e chiamata attiva. Problematiche come il rimpiazzo dei sierotipi di pneumococco circolante, l antibiotico resistenza, il correlato di protezione e le diverse caratteristiche dei vaccini attualmente a disposizione richiedono alcune sintetiche osservazioni che aiutino il pdf ad aggiornare le proprie conoscenze. L importanza della prevenzione delle infezioni da Pneumococco Le infezioni invasive da Pneumococco nella realtà italiana rappresentano per l età pediatrica un problema assistenziale significativo stante i dati riportati dall ISS che indicano in una settantina di casi all anno le meningiti e le sepsi che interessano i bambini di età inferiore a 14 anni, pur con differenze da regione a regione da imputarsi ai diversi sistemi di sorveglianza. La disponibilità di un vaccino 7-valente (Prevenar) autorizzato dall EMEA nel 2001 e presente in Italia dall ottobre dello stesso anno e la sua raccomandazione da parte del Ministero della Salute all offerta gratuita (circolare n 11 del 19 nov 2001) per i minori di anni 5, pur se ristretta ai soggetti affetti da particolari situazioni morbose, ne ha permesso l inserimento nel Calendario nazionale del 2005 lasciando alle Regioni piena autonomia nel decidere strategie appropriate in rapporto alle condizioni epidemiologiche e alle risorse disponibili. Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 2

3 Negli Stati Uniti l offerta vaccinale del vaccino ha portato in 5 anni alla drammatica discesa del numero delle infezioni invasive nei bambini di età inferiore a 5 anni. Inoltre un ulteriore vantaggio è stato dato da tassi di copertura elevati che hanno protetto,per l effetto dell immunità di gregge, sia i coetanei che gli anziani, altra fascia di età a rischio significativo di infezione da pneumococco. Analoghi dati sono stati evidenziati in Europa laddove l offerta vaccinale è stata uniforme sull intero territorio nazionale come in Norvegia (Vestrheim. Vaccine 2008) In Italia, stante l autonomia regionale sopra riportata, non è possibile avere una valutazione analoga; l esperienza più significativa appartiene alla regione Liguria che ha introdotto l offerta universale gratuita dal 2003 con raggiungimento di coperture eccellenti fino a oltre il 93% mentre l incidenza delle forme invasive è decaduta dallo 0,7/ (epoca pre-vaccinale) allo 0,1/ del (Durando e al. Vaccine 2009) Lo pneumococco è anche responsabile di altre patologie respiratorie come la polmonite, l otite media acuta e la sinusite ma emerge in letteratura anche lo stretto Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 3

4 legame fra influenza e la polmonite pneumococcica, sua possibile complicanza (Principi, Giorn.It. Inf. Ped. 2005) sia in età pediatrica che nell anziano, ancor più evidente nella presente pandemia da H1N1 (MMWR,2009) con le necessarie strategie vaccinali conseguenti a questi dati. Il vaccino coniugato eptavalente (Prevenar) Negli anni è risultato presto evidente che la coniugazione del polisaccaride con una proteina di trasporto è in grado di trasformare l antigene da timo-indipendente a timodipendente, per cui sono superati tutti i difetti del vaccino polisaccaridico non coniugato: sono stimolate le cellule della memoria e le cellule T, la risposta è soprattutto in IgG, è presente l immunità mucosale, è presente la risposta anamnestica a un richiamo, rispondono anche lattanti al terzo mese, è immunogeno a qualunque età. Il vaccino Prevenar (PCV7), disponibile in Italia dal 2 maggio 2001, è costituito da 7 polisaccaridi (sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) coniugati tutti con la proteina di trasporto CRM 197: la quantità di polisaccaride è di 2 µg per 6 sierotipi e di 4 µg per il sierotipo 6B: la quantità totale di polisaccaride è di 16 µg, 36 volte inferiore a quella contenuta nel vaccino 23-valente a polisaccaridi non coniugati. Il vaccino è adiuvato con fosfato di alluminio 0,5 mg. Sebbene sarebbe preferibile inserire nel vaccino un numero elevato di sierotipi (tutti quelli che danno malattie invasive e che ammontano a circa una ventina), va tenuto conto che tenere insieme polisaccaridi coniugati diversi è tecnicamente molto difficile. I 7 sierotipi contenuti nel Prevenar sono presenti in tutti i successivi vaccini coniugati. Oltre al CRM 197 sono state usate successivamente in altri vaccini proteine di trasporto diverse: anatossina difterica, proteina D dell Haemophilus influenzae non tipizzabile e altre. L efficacia del vaccino Prevenar nel ridurre l incidenza delle malattie invasive e non invasive dovute allo pneumococco è risultato subito evidente per le malattie più gravi, mentre è stato necessario un tempo di studio relativamente più lungo per vederne l effetto sulle malattie non invasive, per la quali la diagnosi eziologica era più difficile o controversa (Black SB et al, 2001; Grijalva CG et al, 2007; Zhou F et al, 2008): Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 4

5 Malattie invasive (meningiti e sepsi) dovute a pneumococchi, appartenenti agli stessi tipi contenuti nel vaccino: efficacia del 97,3% Malattie invasive, dovute a pneumococchi di qualsiasi tipo: efficacia del 92,6% Polmoniti da pneumococco: efficacia 65-75% a seconda dell età e della metodologia di diagnosi (clinica, strumentale e/o microbiologica) Otite media acuta (riduzione delle visite in ambulatorio pediatrico: efficacia del 42% Va sottolineato che Prevenar è, al momento, l unico vaccino approvato dall EMEA per la prevenzione delle polmoniti. Come è noto, le patologie respiratorie gravi da pneumococco (in particolare, polmoniti ed empiemi), soprattutto in età pediatrica, rappresentano la causa più frequente di complicanze e di letalità in corso di epidemia influenzale (una recente pubblicazione, (Klugman KP et al 2009, è intitolata, appunto, Pneumococcal pneumonia and influenza: a deadly combination, cioè combinazione mortale ). Nell attuale scenario epidemiologico di pandemia, diversi organismi internazionali, quali il CDC di Atlanta (MMWR, settembre 2009), hanno recentemente ribadito la necessità di implementare i programmi di vaccinazione anti-pneumococcica. La vaccinazione con il 7-valente può, quindi, contribuire, in maniera determinante, alla prevenzione delle complicanze batteriche (patologia invasiva da pneumococco, polmonite) della patologia influenzale. Parallelamente alla caduta repentina del numero delle malattie invasive da pneumococco, dopo la vaccinazione con Prevenar, è risultata evidente una riduzione significativa della letalità, del numero degli esiti neurologici, dei ricoveri e infine del consumo di antibiotici, dato importantissimo in un periodo in cui si assiste a un aumento elevato e progressivo delle resistenze da parte dello pneumococco e di altri batteri. Accanto agli effetti diretti nei soggetti sottoposti alla vaccinazione, negli anni si sono manifestati effetti indiretti insperati, non valutati inizialmente: si tratta della herd immunity che si è dimostrata, dopo la vaccinazione con Prevenar, quantitivamente doppia, in confronto agli effetti diretti (vedi Figura 4). Soprattutto quando si siano raggiunte coperture vaccinali superiori all 85-90%, accade che i soggetti che non sono stati vaccinati, godono delle difese conferite alla gran parte della popolazione, sottoposta all immunizzazione. Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 5

6 Il fenomeno della sostituzione A distanza di anni dall introduzione del PCV7, è stato messo in evidenza tale fenomeno della sostituzione, caratterizzato dalla sostituzione dei 7 sierotipi contenuti nel vaccino con altri sierotipi, non contenuti nel vaccino, alcuni dei quali di tipo invasivo. Il rilievo di questi sierotipi di sostituzione è avvenuto soprattutto studiando i sierotipi presenti nel naso-faringe, mentre non si è ancora osservato in maniera significativa nei pazienti affetti da patologia invasiva. L entità di questo fenomeno è stata finora relativamente bassa (vedi Figura 3), e non ha, al momento, eroso il rilevante beneficio del PCV7 (vedi Figura 4). Figura 3 Incidenza della malattia pneumococcica invasiva in bambino in età < 5 anni (A) e in adulti in età 65 anni (B) dei sierotipi contenuti e non contenuti nel vaccino (Hicks LA et al, 2007) Figura 4 Incidenza annuale delle meningiti pneumococciche, a seconda del sierotipo e del periodo di tempo (Hsu HE et al, 2009) Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 6

7 Come si vede nella Figura 4 pur essendo ancora evidente un numero ridotto di casi di meningite pneumococcica, la quota riguardante i sierotipi contenuti nel vaccino si è ridotta progressivamente nel tempo per scendere al di sotto del 50%. Si tratta soprattutto dei ceppi invasivi 1, 3 e 19A: quest ultimo, come vedremo, è dotato di elevata resistenza. Analizzando l andamento delle malattie invasive, dovute a sierotipi non contenuti nel vaccino, risulta chiaramente che il fenomeno della sostituzione è complesso e multifattoriale: esso appare dovuto soprattutto all eccessivo uso di antibiotici (Dagan R, 2007): il vaccino ha una responsabilità limitata. Per esempio l incidenza del sierotipo 19A è aumentata dall 8,4 al 13,7% in un periodo di 8 anni in una popolazione nella quale non era stato introdotto il PCV7 (Dagan R et al, 2009). Analogamente, in diversi Paesi che non avevano ancora introdotto la vaccinazione su larga scala (vedi la Corea del Sud o Israele), l andamento dei casi da 19A con frequente resistenza agli antibiotici, ha mostrato un significativo incremento in tutte le fasce di età (es., Choi, Emerging.Infectious.Diseases. 2008). Alla comparsa di nuovi ceppi invasivi, non contenuti nel vaccino PCV7, è stato risposto fino a oggi, aumentando il numero dei tipi di pneumococco contenuti nel vaccino: in tal modo sono stati inseriti quei sierotipi che si sono dimostrati, più di frequente, capaci di dare malattie invasive, polmonite e otite media acuta. Fra i principali sierotipi da valutare, emerge chiaramente la sempre maggiore frequenza di osservazione del 19A. La presenza del sierotipo 19 A è stata dimostrata da qualche decennio, molto prima dell introduzione del PCV7, sia negli isolamenti da soggetti sani portatori, sia nel corso di malattie invasive. Il numero e la percentuale degli isolamenti sono andati aumentando di anno in anno con la caratteristica che gli pneumococchi 19A appartengono spesso allo stesso clone (Pichichero ME et al, 2007): fra i diversi cloni trovati, il CC320 è uno dei più diffusi.. Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 7

8 Figura 5 Incidenza per età delle malattie invasive pneumococciche da sierotipo 19. nel periodo (Moore MR et al, 2008) Sulla base di isolamenti di pneumococco dall anno 1998 all anno 2005 (Moore MR et al, 2008), è stato osservato che il sierotipo 19A è passato dal 2,5% di tutti gli isolamenti in bambini di età inferiore ai 5 anni negli anni al 36% del 2005: nella Figura 8 sono riportati gli incrementi alle varie età. Un altra caratteristica degli pneumococchi 19A è quella di essere frequentemente resistenti alla penicillina, sia per la quota intermedia, sia per quella elevata. Sebbene il numero degli isolamenti di sierotipi non sensibili (MIC per la penicillina G 0,12 µg/ml) sia diminuito fra il 1998 e il 2005, il sierotipi 19A mostrò un aumento progressivo dei ceppi con sensibilità intermedia (MIC fra 0,12 e 1 µg/ml) e resistenti (MIC 2 µg/ml). La resistenza alla penicillina G si accompagna spesso alla resistenza ad altri antibiotici, soprattutto ai macrolidi. Il sierotipo 19A è presente in tutte le diverse localizzazioni dello Streptococcus pneumoniae: Colonizzazione Malattie invasive Polmonite Otite media acuta Questo particolare comportamento del sierotipo 19A si differenzia in modo netto da tutti gli altri sierotipi. Diffusione dei sierotipi di pneumococco in Italia Dal 1994 al 1 luglio 2009 il Dipartimento di Malattie Infettive dell Istituto Superiore di Sanità ha raccolto campioni, prelevati inizialmente solo da pazienti con meningite Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 8

9 purulenta e dal 1 giugno 2007 da tutti i casi di malattia invasiva. Alla data del 1 luglio 2009 risultano raccolti oltre pneumococchi, suddivisi per età, per Regione, per anno d isolamento e per quadro clinico: in molti è stata eseguita la tipizzazione. Figura 6 Riduzione dei sierotipi contenuti nel vaccino pneumococcico coniugato eptavalente (Pantosti A, 2008) Negli anni precedenti l introduzione del vaccino ( ) circa il 70% dei ceppi isolati da bambini in età inferiore ai 5 anni rientrava nei sierotipi contenuti nel PCV7. In seguito nelle Regioni in cui veniva applicata la vaccinazione universale si è osservata, soprattutto in bambini di età inferiore ai 5 anni, una diminuzione della quota di infezioni, dovuta ai sierotipi contenuti nel vaccino, parallelamente a un aumento della quota dovuta a sierotipi non contenuti nel vaccino o correlati con questi (vedi Figura 6). Contemporaneamente è considerevolmente aumentata la quota d infezioni dovute al sierotipo 19A, passata dal 6 al 12%, di tutti ceppi resistenti alla penicillina e ad altri antibiotici (vedi Figura 7). Figura 7 Frequenza attuale dei sierotipi in Italia, contenuti nel PCV7 e nel PCV13 (Pantosti A, 2008) Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 9

10 Le nuove offerte di vaccini coniugati. Verso la fine di settembre 2009 è entrato in commercio in Italia il vaccino decavalente Synflorix della Azienda GlaxoSmithKline. In questo troviamo 10 sierotipi invece dei 7 presenti nell PCV7, corrispondenti a quelli presenti nel Prevenar più i sierotipi 1, 5 e 7F. Valutazione comparativa fra la sua scheda tecnica come approvata dall EMEA e quella del vaccino di riferimento Prevenar Confronto diretto fra Synflorix e Prevenar 7 La prima cosa da evidenziare è la mancanza del sierotipo 19A fra i 10 presenti nel Synflorix. L assenza di ogni difesa verso l attuale maggior sierotipo patogeno, rappresenta infatti una grave insufficienza per un vaccino che si presenta come nuovo nei confronti del Prevenar. E vero che, immunizzando con il sierotipo 19F, è possibile mettere in evidenza anche una risposta anticorpale nei confronti del sierotipo 19A, ma questi anticorpi sono privi di qualsiasi effetto favorevole, perché sono funzionalmente inattivi: per poter disporre di anticorpi funzionanti al 100% è necessario che sia presente nel vaccino il polisaccaride coniugato del sierotipo 19A, come sarà nel prossimo Prevenar 13 (PCV13). Un evidente novità è rappresentata dalla proteina di trasporto, che, invece di essere il CRM 197, presente nel Prevenar, è la proteina D, derivata dall Haemophilus influenzae non tipizzabile. In linea teorica questa sostituzione potrebbe risultare Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 10

11 favorevole nella pratica vaccinale, perché unirebbe ai vantaggi della vaccinazione contro lo pneumococco, i vantaggi della vaccinazione contro l Haemophilus influenzae non tipizzabile, responsabile come si sa di circa un terzo delle otiti medie acute: il lavoro di Prymula (Prymula R et al, 2006), eseguito nella Repubblica Ceca, sembrava confermare questa prospettiva. Ma sulla scheda tecnica è stato scritto più volte (item 2 e successivi) che: le prove disponibili non sono sufficienti a dimostrare che il Synflorix fornisca protezione nei confronti degli Haemophilus influenzae non tipizzabili (Hi). Da sottolineare il fatto che non tutti i polisaccaridi sono coniugati con la proteina D dell Hi: il sierotipo 18C è coniugato con l anatossina tetanica e il sierotipo 19F con l anatossina difterica, per ragioni che non vengono esplicitate. Da ricordare che nel Prevenar 7 e nel prossimo Prevenar 13 tutti i polisaccaridi sono coniugati con la stessa proteina (CRM 197 ). Indicazioni terapeutiche del Synflorix (item 4.1.) All item 4.1. della scheda tecnica, dal nome Indicazioni terapeutiche, non viene mai nominata la polmonite, che oggi rappresenta uno dei principali obiettivi della vaccinazione contro lo pneumococco e che, come abbiamo visto, è uno dei punti di forza della vaccinazione con il Prevenar. Per quanto riguarda l età d impiego, sempre secondo la scheda tecnica, è indicato alle età da due mesi a due anni, mentre, come tutti sanno, l indicazione di un vaccino contro lo pneumococco deve estendersi almeno fino a 5 anni, perché fino a questa età è prevista una particolare elevata incidenza di malattie invasive. Restringere l indicazione a 2 mesi-2 anni rappresenta una forte limitazione. Per il Prevenar l indicazione si estende infatti fino ai 5 anni. Sempre fra le indicazioni terapeutiche della scheda tecnica, approvate dall EMEA, il ciclo vaccinale consta di 4 dosi: tre nel primo semestre e la quarta intorno all anno di età. Questo calendario è in aperto, evidente contrasto con il calendario italiano, che prevede ormai da una decina di anni una schedula a tre dosi e non a quattro. Va, inoltre, sottolineato che i dati riportati nella documentazione reperibile presso l EMEA, dimostrano che un ciclo primario a due dosi induce livelli subottimali di titoli anticorpali rispetto ad un ciclo primario a tre dosi e, pertanto, è dichiaratamente non raccomandabile (pag. 38 dell Assessment Report EMEA, EPAR, 2009). A questo proposito una recente pubblicazione (Silfverdal SA et al, PIDJ, 2009) riporta che il vaccino 10-valente è i grado di indurre una risposta immunogenico sia con la schedula a 4 che con la schedula a 3 dosi, tuttavia i livelli anticorpali (con dosaggio sia ELISA che OPA) sono inferiori quando Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 11

12 venga usata la schedula a tre dosi, tanto che lo studio termina con queste parole: sono necessari ulteriori dati sull efficienza per conoscere i benefici in termine di salute pubblica da aspettarsi per la prevenzione delle infezioni invasive e delle mucose. Va sottolineato, poi, l affermazione, secondo la quale: i dati suggeriscono che l uso del paracetamolo per la prevenzione della febbre potrebbe ridurre la risposta immunitaria del Synflorix. Andando a esaminare i livelli anticorpali ottenuti con il Synflorix, l EMEA riporta questa frase: le concentrazione medie geometriche (GNC) degli anticorpi dopo la vaccinazione primaria, ottenute con il Synflorix, sono minori rispetto a quelle ottenute con il Prevenar 7, come si vede nella Tabella 2, inserita nella scheda tecnica: Tabella 1 Confronto fra Synflorix e Prevenar 7 relativamente alla percentuale di soggetti con concentrazione anticorpale 0,2 µg/ml un mese dopo la terza dose. Le differenze sono notevoli per gli anticorpi anti-6b e anti-23f. CONCLUSIONI Dall esame dei documenti e dei dati ufficiali sinora disponibili, emerge chiaramente che i due vaccini non possono essere considerati equivalenti e differiscono sostanzialmente per numerosi aspetti di applicazione in Sanità Pubblica. Esiste, peraltro, un evidente incompatibilità tra i due vaccini coniugati: sulla scheda tecnica del 10V non è dimostrata la possibilità di automatica interscambiabilità sul calendario attuale con vaccino 7-valente; la schedula consentita dai dati riportati nell approvazione EMEA (3+1) rende, di fatto, non giustificabile l inserimento nei programmi in atto vs schedula vaccinale regionale (2+1); Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 12

13 presenta un limite di utilizzo a due anni, limitando il catch-up. Le indicazioni approvate, poi, sono diverse: in particolare, non è presente la prevenzione delle polmoniti, uno degli indici più rilevanti di effectiveness del vaccino 7-valente. I due vaccini, per concludere, sono completamente differenti in termini di immunogenicità, anche volendo adottare diverse metodiche di valutazione o correlati. Sempre sulla base dei dati approvati, il 10-valente appare un vaccino meno immunogeno del vaccino 7-valente, con livelli anticorpali inferiori, in misura maggiore del 10% in meno per almeno due dei sette sierotipi in comune. La FIMP, infine, raccomanda una corretta informazione per la prevenzione della Polmonite Pneumococcica, come complicanza dell infezione A H1N1, nel corso dell attuale pandemia. Documento della Federazione Italiana Medici Pediatri, sulla vaccinazione antipneumococcica. Pagina 13