Fragilità: definizione

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2 Capacità fisiche e cognitive Fragilità: definizione Sindrome multifattoriale, determinata dalla riduzione della fisiologica riserva funzionale e della capacità di resistere a eventi stressanti ambientali (capacità di omeostasi) Comporta un aumentato rischio di eventi clinici: disabilità, ospedalizzazione, istituzionalizzazione, morte Robustezza Pre-fragilità Fragilità Disabilità ADL Invecchiamento normale Invecchiamento accelerato 65? 100? Età (anni)

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4 Definizione operativa di fragilità in popolazione anziana generale: Cardiovascular Health Study 1. Forza (handgrip) nel quintile inferiore 2. Velocità del cammino nel quintile inferiore 3. Perdita di peso non intenzionale 4,5 kg nell ultimo anno 4. Facile esauribilità 5. Livello di attività fisica nel quartile inferiore PHENOTYPE FRAILTY INDEX (PFI) Fragile: 3 componenti Intermedio (prefragile): 1 o 2 componenti Non fragile (robusto): 0 componenti Fried L, et al. J Gerontol 2001

5 Relazione fra fragilità, disabilità e comorbosità secondo il modello di Fried Disabilità (n=67) 5.7% (n=21) (n=196) 21.5% (n=79) Fragilità 26.6% (n=98) Comorbosità (n=2131) 46.2% (n=170) Fried L, et al. J Gerontol 2001

6 Sopravvivenza mediana (anni) Studenski S, et al. JAMA 2011 Un indice di fragilità sintetico: la velocità del cammino Meta-analisi di 9 studi su ultrasessantacinquenni (N=34485) Uomini Donne Età Età Velocità>1 m/sec stato di salute buono

7 Fragilità e performance degli arti inferiori: la Short Physical Performance Battery (SPPB) Test dell equilibrio (fino a 10 secondi per prova) Piedi uniti Semi-tandem Tandem Test della marcia (4 m) m Test della sedia Punteggio da 0 a 4 per ogni test, totale range 0-12 Guralnik J, et al. J Gerontol Med Sci 1994; 49: 85

8 Valore prognostico dell SPPB nell anziano: studi di popolazione % N= 1122, FU 4 yrs. N= 688, FU 8 yrs SPPB score Non-disabled Mobility disability BADL disability SPPB score Guralnik J, et al. N Engl J Med 1995 Di Bari M, et al. JAGS 2006

9 Fragilità È vulnerabilità Fit Frail Clegg A, et al. Lancet 2013

10 Valore prognostico dell SPPB nell anziano dopo ospedalizzazione per scompenso cardiaco HR (95% CI) p value MMSE, depression, drug therapy and previous functional status deleted stepwise SPPB 0.001* ( ) ( ) ( ) Ref. Sex (M vs. F) 1.2 ( ) Age (years) 0.98 ( ) Site (Ferrara vs. Florence) 1.9 ( ) LVEF (%) 0.97 ( ) CIRS-C 1.5 ( ) NYHA class 1.5 ( ) * For trend Chiarantini D, et al. J Card Fail 2010

11 N articoli censiti in Pubmed Frailty & sarcopenia, due best seller 800 Frailty Sarcopenia m 25 anni 63 anni

12 Cosa è la sarcopenia? Perdita di massa muscolare età dipendente Evans WJ, Campbell WW. J Nutrition 1993 Progressiva e generalizzata perdita di massa muscolare con aumentato richio di disabilità, ridotta qualità della vita e morte. Definizione operativa: riduzione massa muscolare + riduzione forza of velocità del cammino Crutz-Jentoft A, et al. Age Ageing 2010 Perdita di massa e funzione muscolare età dipendente, associata o meno ad aumento della massa grassa. Fielding RR, et al. JAMDA 2011

13 Perchè la sarcopenia è così importante? Disabilità Other Altre causes Ridotta funzione - fragilità Other causes Altre cause Sarcopenia Massa muscolare

14 SPRINTT DEFICITS (SPPB)

15 Collard RM, et al. JAGS 2012 Prevalenza della fragilità: revisione sistematica 21 studi trasversali, N tra 230 e 8914 Definizioni diverse di fragilità, con prevalenza di Fried (CHS)

16 Screening della fragilità mediante questionario postale: studio INTER-FRAIL Questionario a 10 item, spedito per posta a anziani (70-84 anni) della popolazione generale in due distretti toscani (esclusi quelli già disabili in carico ai servizi) Validazione concorrente del questionario vs. fenotipo fragile (Fried) nei primi 1037 partecipanti, esaminati a domicilio indipendentemente dall esito dello screening Screening : 833 (80%) + Fried + : 380 (37%) AUC=0.695, sensibilità=71%, specificità=58% Di Bari M, et al. JAGS 2014

17 INTER-FRAIL: revisione del questionario postale vs. fragilità secondo Fried Semplificazione: rimozione retrograda variabili ridondanti Taratura: attribuzione di un peso ad ogni variabile, rispetto a quella con minor poter predittivo Mossello E, et al. Age Ageing (Under review)

18 INTER-FRAIL Validità concorrente del questionario postale rivisto vs. fragilità 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1, Specificity Area under ROC curve = 0,7715 AUC=0.772 Sensibilità=75% Specificità=69% Mossello E, et al. Age Ageing (Under review)

19 INTER-FRAIL Validità predittiva: risposta al questionario rivisto ed esiti a distanza Mossello E, et al. Age Ageing (Under review)

20 Interventi terapeutici nell anziano fragile: revisione sistematica di RCT RCT che applicano definizione funzionale/fenotipica di fragilità: Fried, SPPB, vel. cammino, sarcopenia Identificati 666 titoli, selezionati 38 articoli Disparità di interventi Casistiche piccole, FU breve Bibas L, et al. Progr Cardiovasc Dis 2014; 57: 134

21 RCT nell anziano fragile: sintesi dei risultati Tipologia intervento (n trial) Esercizio fisico (13) Supplementi nutrizionali (4) Esercizio + supplementi (7) Farmaci (8) Programmi multidimensionali (5) Esito funzionale Androgeni, rhgh, vit. D Altri Bibas L, et al. Progr Cardiovasc Dis 2014; 57: 134

22 L attività fisica per la prevenzione della disabilità: lo studio LIFE Selezione di 1635 anziani fragili (età anni, SPPB<9 ma in grado di camminare per 400 m) RCT (assessors in cieco) di confronto tra programma strutturato di attività fisica moderata (n=818) e educazione sanitaria (n=817) FU 2.6 mesi Outcome primario: major mobility disability (incapacità di camminare per 400 m) Outcome secondario: persistent mobility disability (major mobility disability in due follow-up consecutivi o in uno solo ma seguito da decesso) Pahor M, et al. JAMA 2014; 311: 2387

23 L attività fisica per la prevenzione della disabilità: lo studio LIFE: Risultati Proportion Event Free Disabilità motoria HR=0.82; P=0.03 Follow-up (anni) Physical Activity Health Education Pahor M, et al. JAMA 2014; 311: 2387

24 Proportion Event Free L attività fisica per la prevenzione della disabilità: lo studio LIFE: Risultati Disabilità Motoria Persistente HR=0.72; P=0.006 Follow-up (anni) Physical Activity Health Education Pahor M, et al. JAMA 2014; 311: 2387

25 RCT nell anziano fragile: sintesi dei risultati Tipologia intervento (n trial) Esercizio fisico (13) Supplementi nutrizionali (4) Esercizio + supplementi (7) Farmaci (8) Programmi multidimensionali (5) Esito funzionale Androgeni, rhgh, vit. D Altri Bibas L, et al. Progr Cardiovasc Dis 2014; 57: 134

26 Meccanismi patogenetici della sarcopenia Vasodilatazione, aumento flusso Insulina Esercizio AA catena ramificata Stimola Inibisce Aumentata disponibilità AA NF-kB TNF-a Ubiquitine proteosoma IGF-1 Akt-mTOR p70 HMB Stress ossidativo, ROS Disfunzione mitocondriale Catabolismo proteico Sintesi proteica Apoptosi Atrofia, perdita di fibre SARCOPENIA

27 Sintesi proteica (%/hr) L età avanzata riduce la risposta anabolica (FSR) del muscolo all attività fisica Giovani (n=16, age 27±2 yrs.) Anziani (n=16, age 70±2 yrs.) * # Significativa differenza tra giovani e anziani (p<0.05) Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11

28 Efficienza anabolica di supplementi di AA, essenziali (EAA) e non (BAA) The anabolic effect of AA on muscle proteins is primarily due to the essential AA, especially the branched-chain AA Fujita S, Volpi E. Nutr Res Rev 2004

29 Risposta anabolica del muscolo alla somministrazione di EAA, 15 g p.o., per età Paddon-Jones D, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003

30 Aminoacidi essenziali (EAA) ed esercizio fisico SCOPO: verificare effetti dell esercizio fisico e supplementazione di aminoacidi essenziali (AAS) su massa e forza muscolare e velocità del cammino in anziane sarcopeniche METODI: 155 donne ultra75enni sarcopeniche, randomizzate a: esercizio fisico + AAS (n = 38) esercizio fisico (n = 39) AAS (n = 39) educazione sanitaria (n = 39) RISULTATI: Dopo 3 mesi, intervento combinato (esercizio + AAS) aumenta massa e forza muscolare e velocità cammino Kim HK, et al. JAGS 2012

31 Kim HK, et al. JAGS 2012 EAA ed esercizio fisico RCT Massa muscolare Velocità cammino Forza muscolare

32 Effetti dell HMB, con e senza esercizio RCT pilota Stout JR, et al. Exp Gerontol 2013 SCOPO Verificare effetti della supplementazione con idrossi-metilbutirrato (HMB), da sola o in associazione a esercizio di resistenza, su massa muscolare, qualità del muscolo e funzione fisica METODI Fase 1: 43 anziani (65+) randomizzati in doppio cieco a HMB 3 g x 2/die o placebo Fase 2: 36 anziani (65+), tutti sottoposti a esercizio di resistenza, randomizzati in doppio cieco a HMB 3 g x 2/die o placebo FU 24 settimane Outcome: DXA, forza muscolare isometrica e isocinetica, Timed Up-and-Go-Test

33 Stout JR, et al. Exp Gerontol 2013 Effetti dell HMB Risultati La supplementazione con HMB aumenta la massa muscolare, la forza, la funzione fisica e migliora la qualità del muscolo L HMB in stdi di fase 2 determina una riduzione della massa grassa, un aumento della massa magra e migliora la qualità del muscolo Questi dati suggeriscono che forza, qualità del muscolo, funzione fisica possono essere migliorati tramite supplementazione con HMB.

34 Fragilità Strategie preventive Conclusioni La dimensione fragilità: È un predittore indipendente di eventi in vari setting assistenziali e condizioni cliniche Si diagnostica mediante test di performance fisica Efficace lo screening postale di popolazione La sua evoluzione verso la disabilità è rallentata/prevenuta dall esercizio fisico Interventi nutrizionali e farmacologici, soprattutto indirizzati alla sarcopenia (p.e. amino acidi essenziali), MMSE, depression, drug therapy and previous possono functional rappresentare status deleted una strategia preventiva * For globale trend stepwise