Agenda. Inflammaging: caratteristiche, complessità e ruolo nell invecchiamento accelerato

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Dario Bosco
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Agenda Inflammaging: caratteristiche, complessità e ruolo nell invecchiamento accelerato Omeostasi nutrizionale- infiammatoria Nutrienti anti-infiammatori

2 Agenda Inflammaging: caratteristiche, complessità e ruolo nell invecchiamento accelerato Omeostasi nutrizionale- infiammatoria Nutrienti anti-infiammatori con focus su vitamina D, omega 3 e proteine: meccanismi ed evidenze Intervento nutrizionale: risultati RCT in soggetti anziani fragili e prospettive future

3 Stato pro-infiammatorio età correlato Ferrucci et al. Blood 2005; 105 (6): 2294

4 Il ruolo della malnutrizione negli anziani con deficit funzionale Curr Pharmaceut Design 2014

5 Infiammazione e Fragilità Leng SX, et al. J Am Geriatr Soc 2007

6 Batt J et al. JAMA 2013

7 Perdita di tessuto muscolare Stimoli anabolici Resistenz a anabolica Soglia anabolica muscolare Pasto Situazione fisiologica Tempo Invecchiamento o stato catabolico (Chirurgia) From Boirie Y

8 Interazione tra sistema immunitario ed endocrino metabolico Sistema endocrino-nutrizionale Network omeostatico Inflammazione Testost. IL-6 Vit. D Omega3 sil-6r IL-18 IGF-1 Leptin gp130 CRP Adipon. Ghrelin TNF-a IL-1ra Insulin IL-1β

9 IGF-1, un ormone centrale nell equilibrio infiammatorio, nutrizionale ed ormonale Maggio M, Ceda GP et al. Nutrients 2013 Oct 21;5(10):

10 Total IGF-1(ng/ml) Calo dei livelli di IGF-1 con l età BLSA InCHIANTI AGE (years) Maggio M, Ceda GP et al J Gerontol A Biol Sci Med Sci Feb;61(2):182-3

11 Funzione fisica e livelli di IL6 e IGF1 Cappola AR et al. J Clin Endocrinol Metab May;88(5):

12 Migliorare la sensibilità del muscolo a stimoli anabolici? Stimoli anabolici Stress ossidativo/infiammazione Ristabilire la sensibilità anabolica Pasto Nutrienti con attività Anti-infiammatoria Situazione fisiologica Invecchiamento o stato catabolico

13 Numero di deficit di Nutrienti e Frailty Bartali B et al, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci (2006) 61 (6):

14 Nutrienti ed infiammazione 34 g/l 70% 24-35% 2.3 % 70 % 80 % 20 % Da Silva MS. et al Mol. Nutr. Food Res

15 Determinanti di salute muscolare e ossea Mod. da Maggio M, Ceda GP et al Curr Pharm Des 2009;15:

16 Status della Vitamina D in corso di invecchiamento Cause di deficit di vitamina D nell anziano: Men Insufficiente esposizione alla luce solare Insufficiente intake di vitamina D Malattie croniche Farmaci Obesità Disabilità Women Maggio D et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci ; 60(11):1414-9

17 Insufficiente Adeguato Concentrazione di vitamina D negli studi clinici Hilger J, et al. Br J Nutr Aug 9:1-23.

18 Deficit di Vitamina D Alta frequenza di deficit/insufficienza vitamina D (25OHD<75nmol/L o 30ng/dl): da 30 a 90% degli anziani Ridotta produzione, ridotta esposizione al sole, problemi metabolici, utilizzo creme solari, ridotta assunzione con la dieta Bassi livelli di vitamina D sono associati a: Riduzione massa e forza muscolare Deficit delle deambulazione Deficit equilibrio Aumentato rischio di cadute Bischoff-Ferrari, 2006; Yetley, 2008 Visser et al., J Clin Endocrinol Metab. 2003; Rolland et al,. J Nutr Health Aging 2008; Bischoff-Ferrari, Best Pract Res Cl Rh. 2009; Visvanathan and Chapman, Maturitas 2010; Ceglia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009; Wicherts et al., J Clin Endocrinol Metab 2007

19 Azioni extrascheletriche della Vitamina D Vitamin D INTESTINE CANCER Calcium and Phosphorus Absorption Regulation of Cell Growth ( Cancer Prevention) T and B LYMPHOCYTES Immunomodulation (Prevention of Autoimmune Diseases) PANCREATIC CELLS Insulin Resistance HEART Prevention of Cardiovascular Disease by modulating Renin- Angiotensin System MUSCLE Muscle Strength Insulin Resistance BONE Mineralization Mobilizes Calcium Stones Effect on both Bone and Muscle Lauretani F, Maggio M, Ceda et al. Vitamin D in older men: new roles for an old actor? Aging Male 2010;13:

20 Nutrienti ed infiammazione 24-35% 2.3 % 70 % 80 % 20 % Da Silva MS. et al Mol. Nutr. Food Res

22 L intake proteico ottimale nel soggetto anziano con e senza patologia acuta Bauer J et al JAMDA 2013 Aug;14(8):542-59

23 Ling-Mei Zhou et al. Nutrients. 2015; 7:

24 Ling-Mei Zhou et al. Nutrients. 2015; 7:

25 Analisi per sottogruppi in base alla durata dello studio, supplementazione giornaliera, ed ai livelli di CRP al baseline Ling-Mei Zhou et al. Nutrients. 2015; 7:

26 STUDIO PROVIDE CENTRI EUROPEI

27 Scopo dello Studio PROVIDE Verificare gli effetti di vitamina D e di supplementi di proteine di siero del latte arricchite di leucina sulla massa muscolare, forza muscolare, e funzione fisica in soggetti sarcopenici anziani con questi criteri di elegibilità Anziani: 65 anni Impairment fisico: SPPB score tra 4 9 Basso skeletal muscle mass index: Classe sarcopenia I o II tramite BIA BMI kg/m 2 Non-malnutriti (misurata attraverso MNA) Assenza di neoplasie nei precedenti 5 anni Assenza di insufficienza renale o epatica o infiammazione cronica Mini Mental State Examination (MMSE) score 25

28 DISEGNO DELLO STUDIO Multicentre (18 sites in BE, DE, IE, IT, SE, UK) Screening Study Visits Randomized controlled trial n=380 Active Product (2x per day) n=184 Parallel groups Double blind Control Product (2x per day) n= week duration Screening Baseline Week 7 Week 13 Bauer J,..Maggio M, Ceda et al. JAMDA 2015 in press

29 Caratteristiche dell intervento (active) e del controllo (control) Per serving * Unit Active Control Energy kcal Protein (from whey protein source) Essential amino acids Leucine g g g Carbohydrates g Fat g 3 3 Vitamin D IU Calcium mg *40g dry powder / serving 150ml re-constituted Bauer J,..Maggio M, Ceda et al. JAMDA 2015 in press

30 OUTCOMES PRINCIPALI Misure di Sarcopenia: Massa muscolare Forza Funzione Appendicular muscle mass (DXA, secondary) Hand grip strength (primary) Short Physical Performance Battery (primary) Balance score (secondary) Gait speed (secondary) Chair stand time (secondary) Bauer J,..Maggio M, Ceda et al. JAMDA 2015 in press

CARATTERISTICHE DEI PARTECIPANTI Active n=184 Control n=196 Age, mean (SD), years 77.3 (6.7) 78.1 (7.0) Sex, female 120 (65.2) 129 (65.8) Living Independently, n (%) 162 (88.0) 167 (85.

31 CARATTERISTICHE DEI PARTECIPANTI Active n=184 Control n=196 Age, mean (SD), years 77.3 (6.7) 78.1 (7.0) Sex, female 120 (65.2) 129 (65.8) Living Independently, n (%) 162 (88.0) 167 (85.2) BMI, mean (SD), kg/m (2.5) 26.2 (2.8) MNA n (%) Malnutrition Risk of Malnutrition No Malnutrition 1 (0.5) 15 (8.2) 168 (91.3) 1 (0.5) 19 (9.7) 176 (89.8) Serum calcidiol (vitamin D), median (IQR), nmol/l 48.0 ( ) 49.0 ( ) Protein intake, mean (SD), g/kg BW/day 1.04 (0.56) 1.01 (0.29) SPPB, mean (SD) 7.48 (1.91) 7.46 (1.96) Gait speed, mean (SD) 0.78 (0.22) 0.75 (0.20) Chair-stand time, median (IQR) 17.1 [ ] 17.6 [ ] Balance score, median (IQR) 3.0 [ ] 3.0 [ ] Handgrip-strength, males, median (IQR), kg 26.8 [ ] 27.1 [ ] Handgrip-strength, females, median (IQR), kg 16.5 [ ] 16.8 [ ]

C h a n g e f r o m b a s e lin e in a p p e n d ic u l a r m u s c l e m a s s ( k g ) Maggiore incremento della massa muscolare appendicolare dal baseline alla 13 settimana 0.4 p = 0.

32 C h a n g e f r o m b a s e lin e in a p p e n d ic u l a r m u s c l e m a s s ( k g ) Maggiore incremento della massa muscolare appendicolare dal baseline alla 13 settimana 0.4 p = C o n t r o l (n = ) 0.3 A c tiv e (n = ) A p p e n d i c u l a r m u s c l e m a s s a a The raw mean change from baseline to week 13 and standard error. The p-value represents the time x treatment interaction derived from a mixed model (MMRM) adjusting for age, sex, and baseline protein intake.

39) 2 Predicted mean effect size [95% CI] 2 1.01 sec (0.19, 1.77); p=0.018 1 0 w e e k 7 w e e k 1 3 **p<0.

33 C h a ir -s ta n d tim e (s e c o n d s ) R e d u c tio n fro m b a s e lin e Maggiore Miglioramento nel Chair-Stand Time nel gruppo attivo rispetto al controllo 4 3 C o n tro l A c tiv e * 2 p=0.018 ** Baseline chair-stand time (sec) Mean (SEM) Control 18.4 (0.45) Active 18.6 (0.39) 2 Predicted mean effect size [95% CI] sec (0.19, 1.77); p= w e e k 7 w e e k 1 3 **p< Mean (SEM) changes from baseline derived from all complete visits 2 Predicted effect size and significance was measured using a mixed model adjusting for baseline protein intake, sex and age

SAFETY RENALE: creatinemia (380 pazienti anziani con

settimane Creatinemia (classi, mg/dl) Valori dopo 13

P-value1 0.7 77 (44.8%) 78 (49.4%) 0.431 0.8 1.2 81 (47.

3%) Controllo Prodotto P-value1 0.7 69 (43.9%) 73 (51.

34 SAFETY RENALE: creatinemia (380 pazienti anziani con limitata mobilità e ridotta massa muscolare) Valori dopo 7 settimane Creatinemia (classi, mg/dl) Valori dopo 13 settimane Creatinemia (classi, mg/dl) Controllo Prodotto P-value (44.8%) 78 (49.4%) (47.1%) 68 (43%) (8.1 %) 10 (6.4%) 2 0 (0%) 2 (1.3%) Controllo Prodotto P-value (43.9%) 73 (51.8%) (48.4%) 60 (42.6%) (7.7%) 8 (5.7%) 2 0 (0%) 0 (0%)

35 Conclusioni Inflammazione è uno dei principali determinanti dell invecchiamento accelerato e della resistenza anabolica Vitamina D e proteine di siero del latte costituiscono tra i principali Nutrienti anti-infiammatori utilizzabili in pratica clinica Interventi nutrizionali di tipo «anti-infiammatorio» non mono-nutriente ma basati su una combinazione di nutrienti anti-infiammatori potrebbero incrementare la risposta anabolica e l efficacia del trattamento nutrizionale

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