ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI

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1 R 1 ATBTC GLCPEPTDC (FAMGLA DELLA VACMCA) (FAMGLA DELLA VACMCA-RSTCETA) ome alternativo proposto (J. Antibiotics, 42, 1882,1989]: DALBAEPTDES (D-Alanyl-D-Alanine Binding Antibiotics eptapeptides) Eterosidi; eptapeptidi con zuccheri legati attraverso fenolici o benzilici; R 9 R 5 7 R R R7 6 R 8 R 3 4 X 3 2 R 10 X 1 R 4 X 1, X 3 : catene alifatiche (Vancomicine); gruppi fenilici (Ristocetine, Teicoplanine) R 1, R 4 :, alchile R 2, R 3 :, C3,, Cl R 5-10 :, zuccheri BGEES: condensazione di 7 a.a. seguita dalla formazione di legami (C-C, C--C) tra gruppi aromatici e successiva glicosilazione; MECCASM D AZE: interagiscono con la porzione D- Ala-D-Ala del AMA pentapeptide inibendo la sintesi del peptidoglicano;nibizione indiretta della trans-glicosilasi SPETTR ATMCRBC: sono particolarmente attivi verso i GRAM+, anche su ceppi MRSA (resistenti a molti altri antibiotici) TSSCTA : oto- e nefrotossici

2 (S)-tirosina -Me-(R)-leucine modulo di condensazione modulo di epimerizzazione 1.Epimerizzazione 2.Condensazione (S)-asparagina [(S)-4-idrossifenilglicina] 2 (S)-tirosina 6 AA 7 ossidazioni 7 AA (S)-3,5-diidrossifenilglicina 3 AA

3 dentificazione strutturale: primi studi di degradazione. Vancomicina Vancosamina Glucosio Vancomicina aglicone Acido actinoidico Acido vancomicinico

4 2 2 Cl Cl Vancomicina Ristocetina 2 2 G V

5 VACMCA Da ocardia rientalis P.ev. alte dosi RSTCETA A Da ocardia Lurida on in uso clinico 3 C Ris Cl 4 4 G G V M R Cl 2 A 2 2 C 3 2 Zuccheri: G= glucosio M= mannosio R= ramnosio A= arabinosio Amminozuccheri: V= vancosamina Ris= ristosamina M

6 DALBAEPTDES: STRUTTURA GEERALE R Y R X Y X 5 4 X 4 X 3 2 X 2 R X 1 2 X 7 7 R Y TP AMMACD C-X 7 X 6 X 5 X 4 X 3 X 2 X 1-2 Vancomicina* m, m --Phg β--tyr p--phg p--phg -C 2 C 2 Asn β--tyr C 2 C(C 3 )2 Ristocetina** m, m --Phg β--tyr p--phg p--phg m, m --Phg β--tyr p--phg Teicoplanina m, m --Phg β--tyr p--phg p--phg m, m --Phg β--tyr p--phg m, m --Phg = meta-diidrossifenilglicina β--tyr = β-idrossitirosina Asn = asparagina Leu = leucina * l gruppo amminico terminale è -C 3 ** l gruppo carbossilico terminale è CC 3 Leu

7 acg AG M

8 AG Struttura dei principali componenti della TECPLAA (CTA) - CC3 M= mannosio AG= -acilglucosammina 63 AG β (D) cis R 1-5 C Cl α (D) β (D) 50a a M Da Actinoplanes teichomyceticus. iv., più attiva della vancomicina Cl cis R : -(C 2 ) 2 C=C(C 2 ) 4 C 3 2: -(C2)6C(C 3 ) 2 3: -n-c : -(C 2 ) 6 C(C 3 )C 2 C 3 5: -(C 2 ) 7 C(C 3 ) 2

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10 R 1 Cl - R Cl R 3 - -Acetil-D-Ala-D-Ala nterazioni a leg tra D-Ala-DAla e Teicoplanina

11 BZE DELLA TRAS-GLCSLAS Membrana citoplasmatica Lipide C 55 Lipide C 55 Lipide C 55 P P Lipide C 55 Parete ciellulare P P P P P P ----GlcAc-MurAc L-Ala D-Gln (Gly) 5 -L-Lys D-Ala D-Ala Catena in allungamento ----GlcAc-MurAc L-Ala D-Gln (Gly) 5 -L-Lys D-Ala D-Ala uova subunità ----GlcAc-MurAc L-Ala Trans-glicosilasi D-Gln (Gly) 5 -L-Lys D-Ala D-Ala -GlcAc-MurAc L-Ala D-Gln (Gly) 5 -L-Lys D-Ala D-Ala AB_glicop

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13 ATBTC GLCPEPTDC US CLC Struttura generale: Z 2 7 Cl 6 5 Z 1 Z 3 4 X 1 Cl 2 ATTVTA : spettro AM Gram + (Stafilococchi Met. Resistenti, Enterococchi,Clostridium Difficile). MECCASM D AZE : Battericidi, bloccano la sintesi della parete cellulare inibendo la Trans-glicosilasi. Resistenza di difficile insorgenza. FARMACCETCA : poco assorbiti x os, somministrati per via p.e., distribuzione discreta, non attraversano la BEE, eliminazione urinaria (filtrazione), in casi di insufficienza dosi ridotte. EV Vancomicina 0.5 g 6 μg/ml LP 10-30% EV 6 h M X3 Teicoplanina 0.2 g 7 μg/ml LP 90% EV 44 h US CLC : - orale nelle coliti pseudomembranose (2-3 g/die) - p.e. nelle sepsi-endocarditi da Stafilococco Met. Res. e da Enterococco Vancomicina 1-2 g/die (flebo) Teicoplanina 0.4 g/die (M - EV) EFFETT CLLATERAL : Vancomicina nefro- e ototossica Teicoplanina febbre da farmaco (alte dosi) R 2 X 2 X1 X R 1 Vancomicina X X3 1 -C 2 C 2 - XX1 2 C 2 C(C 3 ) 2 Teicoplanina R 1 C 3 R 2 Z 1 G Z 2 AG Z 3 G-Az -AcilG

14 Basi molecolari della resistenza agli AB glicopeptidici Biosintesi dell ac- Lattico ed inserimento nella struttura del peptido glicano al posto di una D-Ala X Un importante leg viene perso dal D- AlaD-Lact nel binding con l AB glicop.

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17 uove classi di antibiotici multivalenti approvati per il trattamento delle infezioni MRSA e VRE

18 Ramoplanina Attiva vs Gram-positivi (Staphylococcus, Enterococcus, Bacillus, Clostridium difficile) nattiva Gram-negativi (non penetra la membrana) nibisce la transglicosilasi. Usata per multiple antibiotic-resistant Clostridium difficile infection othe gastrointestinal tract : CDAD infection (Clostridium difficile-associated diarrhea) may cause diarrhea, fulminant colitis and may lead to death

19 C Cl PM: 2554 Scheletro depsipeptidico; anello 49 atomi; 17aa; dimmanosile; catene acilammidiche (acidi grassi C8, 9, 10) pg: drossifenilglicina; Chp: 3-chloro-4-hydroxy phenylglycine

20 DA ADDZAL

21 Sintesi peptidica non-ribosomiale (meccanismo multienzimatico tiotemplato) adenilazione Pantoteina (cofattore) tioesterasi Ricognizione AA e modulo di attivazione tioesterasi

22 Vancomicina solata da campioni di terra raccolti nella giungla del Borneo. l prodotto naturale purificato mostrò proprietà letali nei confronti di tutti i ceppi batterici di Staphylococcus ed altri Gram-positivi. riginariamente classificata con il numero 5865 la sostanza fu successivamente denominata vancomycin (to vanquish). L approvazione, da parte di FDA per l uso clinico, fu rilasciata nel 1958.

23 VRE VRSA

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25 2, glucosio, glicerolo, amido or destrine, oleati. produzione con basse rese; miscele complesse di glicosidi presenti sia nel brodo di fermentazione sia nel micelio; generalmente solubili in acqua, p isolettrici da 3.2 a 8.1