Le formule parzialmente idrolisate nella prevenzione allergica

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1 Pediatric Nutrition & Health and food science a cura di ANTONELLA DIAMANTI Le formule parzialmente idrolisate nella prevenzione allergica Antonella Diamanti, Teresa Capriati, Annamaria Cappelli, Maria Paola Reposi, Luciana Dell Uomo, Giorgia Gallo Unità Operativa Semplice di Nutrizione Artificiale, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma There are evidences that certain extensively hydrolyzed casein and certain partially hydrolyzed whey formulas are appropriate for reducing the risk of allergy (atopic eczema) in infants at high risk when formula feeding is initiated but is recommended the use of documented safety and efficacy formulas (phwf used in literature if possible) and up to the age of 6 months. Definizione I latti idrolisati sono distinti in idrolisati estensivi (ehf) e idrolisati parziali (phf) in base al grado di idrolisi che le proteine in esse contenute subiscono allo scopo di ridurne l antigenicità. Secondo quanto previsto dalla Direttiva 2006/141/CE gli ehf sono inclusi fra gli alimenti a fini medici speciali e sono utilizzati anche a scopo terapeutico mentre i phf sono inclusi fra gli alimenti per lattanti (1). Nella Tabella 1 riportiamo il peso molecolare (PM) dei peptidi allergenici, delle proteine del latte vaccino (LV) e degli oligopeptidi contenuti nei phf e negli ehf. Le differenze strutturali rendono ragione dell impiego diversificato nella pratica clinica dei phf (ad esclusivo scopo preventivo e mai terapeutico) e degli ehf (impiego clinico in profilassi e terapia). Tuttavia l allergenicità di una formula può essere condizionata oltre che dal grado di idrolisi anche dalla fonte proteica (sieroproteine o caseina) e dal metodo di idrolisi impiegato (tipo di enzimi usati, ph, temperatura). Essendo la combinazione di tali fattori molto variabile da formula a formula l American Accademy of Pediatrics (AAP) riserva la denominazione ipoallergeniche solo a quelle formule che hanno dimostrato, in studi controllati, di non provocare reazioni nel 90% dei soggetti allergici alle proteine del LV (2). Pertanto negli USA solo gli ehf sono considerate formule ipoallergeniche. In Europa (e in Italia), il termine ipoallergenico è attribuito a tutti i latti idrolisati, sia ehf che phf. Tabella 1 Peso molecolare dei peptidi allergenici del latte vaccino e delle formule idrolisate Peptidi allergenici Latte vaccino phf ehf PM kd kd 3-10 kd 18% >6-40 kd 90%<1.5 kd 30-58%<0.5 kd 0-5%>3 kd Peso molecolare (PM), KiloDalton (kd), Partially Hydrolized Formulas (phf), Extensively Hydrolized Formulas (ehf) Key Words hydrolyzed formulas, allergy, prevention, infant feeding Ruolo dei phf nella prevenzione allergica: le evidenze Le raccomandazioni della dichiarazione congiunta del 1999 della Committee on Hypoallergenic Formulas della European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) e della Committee on Nutrition della European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) identificavano solo gli ehf come realmente efficaci nella prevenzione delle allergie (3). Tuttavia, l assunzione di latti ehf di sieroproteine (ehf -W), soia ed ehf di caseina (ehf-c) sembra determinare riduzione della crescita, diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di proteine e drastica riduzione dell assorbimento di lipidi, calcio e fosforo, rispetto all assunzione di latte materno (4). Inoltre, 19

2 Pediatric Nutrition & health and food science l elevato contenuto di trigliceridi a catena media come anche l assenza del lattosio nella maggioranza delle formule ehf, riducono fortemente la palatabilità di tali formule. L elevato costo, la scarsa palatabilità ed il sospetto di inadeguatezza nutrizionale degli ehf, sia di caseina che di sieroproteine, hanno indotto a valutare meglio l efficacia preventiva dei latti ad idrolisi parziale, più accettabili per sapore e per costo e più vicini alla composizione delle formule standard per lattanti. Una valutazione comparativa sull efficacia preventiva tra phf e ehf deriva da studi interventistici di confronto in soggetti ad alto rischio di allergia. Lo studio GINI (German Infant Nutritional Intervention), prospettico randomizzato in doppio cieco, ha comparato, in un elevato numero di lattanti (2252), l efficacia preventiva di un ehf-c, di un ehf-w) e di un phf rispetto ad una formula standard per lattanti. A 12 mesi l incidenza cumulativa delle manifestazioni allergiche risultava significativamente inferiore nei bambini che avevano assunto l ehf-c rispetto a quelli alimentati con formula adattata (9% versus 16%, OR=0,51); l ehf-c risultava particolarmente efficace nel prevenire l eczema atopico (riduzione maggiore del 50%) nel sottogruppo di lattanti con familiari di primo grado (madre) affetti da eczema (5). Un risultato inatteso di questo studio è la maggior efficacia preventiva dell idrolisato parziale di sieroproteine (phf-w) rispetto a quello ehf-w. La sensibile differenza nell ambito degli idrolisati estensivi potrebbe derivare da tecnologie di produzione industriale non omogenee, a conferma che la valenza preventiva di una formula sembra dipendere dal processo utilizzato per idrolizzare le proteine più che dal grado di idrolisi. I risultati a 3 anni e a 6 anni dello studio GINI hanno confermato la persistenza dell effetto preventivo nei confronti dell incidenza dell eczema atopico, sia assumendo la formula ehf-c, sia quella phf-w anche se a 6 anni l effetto della formula phf-w sembra essere inferiore a quella della formula ehf-c. D altra parte si conferma che nessuna delle 3 formule ha effetto protettivo sull asma e che, da sole, le misure dietetiche adottate nelle prime epoche di vita hanno un insufficiente efficacia preventiva sulla atopia. In ogni caso tali evidenze dimostrano una reale riduzione dell incidenza della malattia, piuttosto che un suo semplice differimento temporale (6,7). Nel 2013 sono stati pubblicati i risultati del follow-up a 10 anni dello studio GINI in cui il gruppo di von Berg conclude che le formule idrolisate phf-w e ehf-c hanno un effetto preventivo sull incidenza cumulativa dell eczema atopico ma non sulla incidenza dell asma, della rinite allergica o sulla sensibilizzazione ai comuni trofo o pneumoallergeni in bambini ad alto rischio (8). Nella Tabella 2 riportiamo i risultati più significativi di tre metanalisi che hanno valutato l efficacia dell impiego dei phf nella prevenzione del rischio allergico. Tutti sono concordi nel ritenere appropriato l impiego dei phf-w nella prevenzione del rischio allergico, rispetto alle formule a proteine intere (9,10,11). Lo studio di Osborn valutava anche l impiego dei phf-c che invece risultavano non conferire efficacia protettiva rispetto alle formule standard a proteine intere (9). In una overview del 2011 Foisy et al (12) esaminano review sistematiche (Cochrane e non Cochrane) sull argomento e concludono che gli unici interventi preventivi in grado di ridurre la prevalenza di dermatite atopica sono l allattamento esclusivo al seno per 6 mesi e la somministrazione di prebiotici, ma solo in soggetti ad alto rischio. Nello stesso anno uno studio di Lowe (13), condotto su 620 pazienti randomizzati a ricevere un phf-w, una formula di soia e una formula a proteine intere, sottolinea come non ci sia evidenza che l introduzione della phf-w, alla cessazione dell allattamento materno, riduca il rischio delle manifestazioni allergiche (inclusi eczema, asma e rinite allergica). In effetti le posizioni attuali e condivise da gran parte della comunità scientifica sugli idrolisati prevedono che, se l esclusivo allattamento materno non è possibile, il lattante ad alto rischio (uno o due genitori e/o un fratello con allergia alimentare, eczema ato- 20

3 Formule parzialmente idrolisate e prevenzione allergica Tabella 2 Confronto tra phf-w e formule standard contenenti proteine vaccine nella prevenzione allergica Osborn et al (9) Alexander et al (10) Szayewska et al (11) Periodo valutato Ottobre 2006 Aprile 2009 Settembre 2009 N RCT inclusi N di soggetti inclusi Caratteristiche popolazione No sintomi di allergia Almeno un familiare di 1 allergico Almeno un familiare di 1 allergico Durata intervento 4-6 mesi 4-6 mesi 4-6 mesi Outcome valutato Ogni espressione clinica di allergia Eczema e tutte le patologie allergiche includenti eczema Ogni espressione clinica di allergia Fascia d età analizzata 24 mesi 36 mesi 36 mesi RR (CI) 0.73 ( ) 0.64 ( ) 0.71 ( ) Randomized Clinical Trial (RCT), Relative Risk (RR), Confidence Interval (CI) somma 6-10: score 3; somma 11-13: score 4; somma 14-16: score 5 pico, asma o rinite allergica) dovrebbe assumere, durante i primi sei mesi di vita, una formula phf-w o ehf-c (14). Dal GINI Study deriva il suggerimento che lattanti nati da genitori atopici senza storia di eczema, potrebbero avvantaggiarsi dell effetto protettivo di un phf-w (HA), più economico e palatabile; mentre quelli con parenti di primo grado affetti da eczema atopico dovrebbero assumere un ehf-c. In ogni caso, non vi sono evidenze che dimostrino l effetto preventivo degli idrolisati sullo sviluppo della rinite allergica e dell asma. Secondo le più recenti raccomandazioni (EAACI e ESPGHAN), nel bambino ad alto rischio allergico, quando l allattamento al seno non è disponibile o non può essere continuato, è appropriato a scopo preventivo l utilizzo di ehf-c o phf-w. L ESPGHAN sottolinea che dovrebbero essere utilizzati i phf con documentata efficacia e sicurezza. In caso di indisponibilità di phf con documentata efficacia e sicurezza clinica, è comunque indicato l uso di un phf, anche non supportato da dati di letteratura, piuttosto che di una formula a proteine intere. Riguardo, infine, alla durata delle suddette restrizioni dietetiche ai fini di una corretta prevenzione a tutt oggi non vi sono evidenze che attribuiscano all allattamento mater- 21

4 Pediatric Nutrition & health and food science no e/o ad una formula ipoantigenica alcun vantaggio nella prevenzione dietetica primaria, dopo il sesto mese di vita. Odelram ha dimostrato in lattanti ad alto rischio alimentati al seno che la somministrazione di un idrolisato spinto a partire dal sesto mese non sortisce effetti diversi da quelli di una formula standard. Pertanto non c è evidenza al momento attuale per consigliare, a scopo preventivo, l utilizzo di queste formule oltre i 6 mesi di vita (15). Conclusioni Esistono evidenze in favore dell impiego di formule idrolizzate in sostituzione delle formule a base di proteine intere per ritardare o prevenire la comparsa di manifestazioni allergiche. Pertanto in soggetti ad alto rischio allergico, può essere utile ricorrere ai phf e agli ehf, in assenza o ad integrazione del LM, come strategia di prevenzione primaria. Il profilo nutrizionale più similare a quello delle formule adattate, la maggiore palatabilità ed i costi più contenuti, possono supportare la scelta dei phf in tali setting clinici. Tra le varie formulazioni disponibili di phf la scelta dovrebbe cadere su quelle con documentata sicurezza ed efficacia (phf-w). Corresponding Author ANTONELLA DIAMANTI Unità Operativa Semplice di Nutrizione Artificiale Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Piazza Sant Onofrio, Roma Tel Fax antonella.diamanti@opbg.net Bibliografia 1. Allegato IV REGOLAMENTO (CE) N. 141 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 22 dicembre 2006 riguardante gli alimenti per lattanti e gli alimenti di proseguimento e recante abrogazione della direttiva 1999/21/CE. Gazzetta Ufficiale dell Unione europea L 401/1 del 30 dicembre American Accademy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics 2000;106: Host A, Koletzko S, Dreborg S et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child 1999;8: Rigo J, Salle BL, Picaud JC et al. Nutritional evaluation of protein hydrolysate formulas. Eur J Clin Nut 1995;49 Suppl 1:S von Berg A, Koletzko S, Grübl A et al. The effect of hydrolyzed cow s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind trial. J Allergy Clin Immunol. 2003;111: von Berg A, Koletzko S, Filipiak-Pittroff B et al. Certain hydrolyzed formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of asthma: three-year results of the German Infant Nutritional Intervention Study. J Allergy Clin Immunol 2007;119: von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Krämer U et al. Preventive effect of hydrolyzed infant formulas persists until age 6 years: long-term results from the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI). J Allergy Clin Immunol 2008;121: von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Krämer U et al. Allergies in high-risk schoolchildren after early intervention with cow s milk protein hydrolysates: 10-year results from the German Infant Nutritional Intervention (GINI) study. J Allergy Clin Immunol 2013;131:

5 Formule parzialmente idrolisate e prevenzione allergica 9. Osborn DA, Sinn J. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants. Cochrane Database Syst Rev ;18(4):CD Alexander DD, Schmitt DF, Tran NL et al. Partially hydrolyzed 100% whey protein infant formula and atopic dermatitis risk reduction: a systematic review of the literature. Nutr Rev 2010;68(4): Szajewska H, Horvath A. Meta-analysis of the evidence for a partially hydrolyzed 100% whey formula for the prevention of allergic diseases. Curr Med Res Opin 2010;26(2): Foisy M, Boyle RJ, Chalmers JR et al. Overview of Reviews The prevention of eczema in infants and children: an overview of Cochrane and non-cochrane reviews. Evid Based Child Health. 2011;6: Lowe AJ, Hosking CS, Bennett CM et al. Effect of a partially hydrolyzed whey infant formula at weaning on risk of allergic disease in high-risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2011;128: Vandenplas Y, Bathia J, Shamir R et al. Hydrolyzed formulas for allergy prevention. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014 Feb 25 [Epub ahead of print] PMID Olderam H, Vanto T, Jacobsen L et al. Whey hydrolysate compared with cow s milk based formula for weaning at about 6 months of age in high allergy risk infants. Effects on atopic disease and sensitization. Allergy 1996;51: Key Points Nella legislazione italiana i latti phf sono inclusi tra gli alimenti per lattanti, mentre gli ehf tra gli alimenti a fini medici speciali. L american Accademy of Pediatrics riconosce l appellativo di ipoallergeniche solo alle formule ehf; in Europa e in Italia sono considerate ipoallegeniche sia le formule ehf che phf. Le formule phf hanno costi, palatabilità e caratteristiche nutrizionali intermedie tra le formule standard per lattanti e le formule ehf. La quota elevata di petidi ad elevato PM rendono i latti phf idonei solo all uso in prevenzione allergica e non in terapia. In soggetti ad alto rischio allergico, può essere utile ricorrere ai phf-w, in assenza di LM o come integrazione, come strategia di prevenzione primaria. 23