Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire

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1 Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire Responsabili scientifici: Dr Sergio Mameli, Responsabile U.O.C. Terapia del Dolore, Presidio Ospedaliero A. Businco, ASL 8 Cagliari Dott. Michele Fanello, Senior Executive Consultant di Sanitanova, società di consulenza e formazione in sanità Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento standard n. 12 del 07/02/2013) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Data inizio corso: 20/12/2015; ID evento: Modulo 5 - Fisiopatologia del dolore Autore: Dr.ssa Claudia Laterza, pediatra ed esperta in cure palliative, Bari Obiettivi formativi Al termine del modulo didattico, il discente dovrebbe essere in grado di: conoscere i principali meccanismi fisiologici della trasmissione del dolore; comprendere i processi di trasmissione del dolore; valutare il significato della neuro plasticità. Riassunto Un adeguato trattamento del dolore fin dalle prime fasi (che inizi addirittura durante il primo soccorso del paziente infortunato) trova il razionale nella necessità di evitare il cronicizzarsi del dolore, evento favorito dalla presenza del dolore stesso. Da ciò deriva la necessità di trattare la patologia dolore indipendentemente da quando il paziente inizia a lamentarsi, perché il dolore iniziale, seppur tollerato, potrebbe scatenare meccanismi di sensibilizzazione che risultano difficili da controllare successivamente. La trasformazione di uno stimolo algogeno in sensazione dolorosa cosciente implica un processo di trasduzione, che trasforma gli stimoli algogeni (meccanici, termici, chimici) in un fenomeno elettrico, ovvero in un onda di depolarizzazione; numerose vie di conduzione ascendenti, verso il sistema limbico e la corteccia cerebrale; vie di modulazione discendenti, a partire dai centri cerebrali superiori; capacità interpretativa e cognitiva. Il dolore è un esperienza multidimensionale, per cui nel caso di dolore in paziente oncologico è essenziale valutare come la presenza del dolore interferisca con le attività e le funzioni vitali del soggetto ma anche sullo stato psicologico, cognitivo e affettivo del paziente. Al fine di poter pianificare una corretta strategia terapeutica e di valutare correttamente la percezione del dolore da parte del malato e degli operatori sanitari, sono state introdotte scale di valutazione del dolore, unidimensionali e multidimensionali. Il grande merito della diffusione delle scale di autovalutazione è la possibilità di ottenere, in modo rapido e riproducibile, dati oggettivi da un esperienza soggettiva come il dolore. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 1

2 Keyword Dolore, sofferenza, reazione al dolore, nocicezione, vie di trasmissione del dolore, gate control, neuroplasticità, dolore acuto, dolore persistente, dolore cronico, dolore nocicettivo, dolore somatico superficiale e profondo, dolore viscerale, dolore neuropatico periferico e centrale, dolore nocicettivo/neuropatico Introduzione Il dolore presenta una componente percettiva, ossia la nocicezione in senso stretto, attraverso cui la percezione di uno stimolo negativo e lesivo per l organismo viene trasmessa al sistema nervoso centrale e una componente del tutto soggettiva, più o meno intensa, che costituisce l'esperienza soggettiva del dolore. A ciò si aggiungono la sofferenza, cioè la risposta negativa al dolore o ad altri eventi emotivi a esso collegati (paura, ansia, isolamento, depressione), e i comportamenti di reazione al dolore, cioè i comportamenti che indicano a un osservatore esterno che una persona sta soffrendo a causa di uno stimolo doloroso. La nocicezione è il fenomeno elettrico attivato da uno stimolo lesivo a livello dei recettori nocicettivi e che, attraverso le fibre A delta e C, giunge al midollo spinale fino ai centri cerebrali. La comunità scientifica internazionale è concorde nell affermare che, per una scelta terapeutica razionale, sia necessario definire i meccanismi molecolari del dolore e in quest ottica la classificazione patogenetica del dolore è quella più appropriata, essendo basata sul meccanismo molecolare che genera il dolore più che sulla sede della lesione algogena. È fondamentale conoscere la fisiopatologia del dolore, in modo da attuare un trattamento farmacologico o riabilitativo quanto più personalizzato possibile. Fisiopatologia del dolore La trasformazione di uno stimolo algogeno in sensazione dolorosa cosciente è, infatti, molto complessa. Il sistema nocicettivo consta di: un processo di trasduzione (vedi Figura 1), che trasforma gli stimoli algogeni (meccanici, termici, chimici) in un fenomeno elettrico, ovvero in un onda di depolarizzazione; numerose vie di conduzione ascendenti (in periferia e a livello spinale), verso il sistema limbico (emozione) e la corteccia cerebrale (discriminazione del dolore); vie di modulazione discendenti, a partire dai centri cerebrali superiori; capacità interpretativa e cognitiva. Figura 1 Sistema nocicettivo Inoltre, il dolore attiva tutta una serie di riflessi segmentali e soprasegmentali, che supportano la reazione di fuga. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 2

3 L elemento fondamentale della conduzione nervosa è il neurone, caratterizzato da un corpo dal quale partono l assone e molteplici dendriti. I corpi cellulari dei nervi sensitivi sono situati nei gangli delle radici spinali posteriori o di analoghe strutture dei nervi cranici; le fibre provenienti dai visceri decorrono insieme alle fibre neurovegetative. La stimolazione del sistema recettivo periferico provoca la formazione di un potenziale di azione, prodotto da cambiamenti di permeabilità ionica che si formano sull assolemma, e il trasferimento dell onda in modo centripeto (verso il sistema nervoso centrale). Trasduzione Il sistema esterocettivo, fondamentale per la vita di relazione, è responsabile della sensibilità tattile, termica e dolorifica. Mentre la trasduzione della sensibilità tattile avviene attraverso corpuscoli specializzati (i corpuscoli di Meissner e quelli di Pacini ad adattamento rapido, i dischi di Merkel e le terminazioni di Ruffini ad adattamento lento), la trasduzione di stimoli dolorosi e termici non necessita di corpuscoli specializzati (vedi Figura 2); i nocicettori (neuroni che conducono lo stimolo algogeno) sono in grado direttamente di depolarizzarsi in seguito a uno stimolo doloroso (sopra-soglia). Figura 2 Anatomia della cute e sensori cutanei I mediatori del dolore sono numerosi e condizionano in maniera importante l attivazione dei nocicettori (vedi Figura 3). Per fare un esempio, le prostaglandine, note a tutti come mediatori del dolore e inibite nella produzione dai farmaci antinfiammatori, non sono direttamente algogene, ma sono capaci di abbassare la soglia di stimolazione dei nocicettori. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 3

4 La lesione algogena Figura 3 Mediatori del dolore Il dolore può essere sostenuto da stimoli nocicettivi o da meccanismi non nocicettivi e la lesione algogena è la condizione essenziale per la sua produzione; questa a sua volta può essere prodotta dalla nocicezione, da meccanismi non nocicettivi o da meccanismi disnocicettivi. Le lesioni algogene nocicettive si distinguono in lesioni di 1, 2 e 3 ordine: la lesione algogena di 1 ordine è costituita dalla flogosi; la lesione algogena di 2 ordine è costituita dall ischemia; la lesione algogena di 3 ordine è costituita da soluzione di continuo, compressione e danno termico di un tessuto, discinesia di un viscere cavo, trazione di un legamento viscerale, distensione della capsula di un parenchima e spasmo muscolare. La flogosi è il processo con cui il tessuto sano risponde a un insulto e l obiettivo del processo flogistico è: distruggere e rimuovere sostanze riconosciute come estranee dal corpo; prevenire la diffusione di infezioni; preparare il tessuto danneggiato alla riparazione. Il processo infiammatorio può scatenarsi in seguito a: trauma fisico; infezione; trauma chimico; trauma termico (caldo o freddo); irradiazione; immunità (ipersensibilità); ischemia. L infiammazione stimola la liberazione di numerosi mediatori, quali prostaglandine, leucotrieni, trombossani, chinine, istamina, serotonina e citochine (vedi Figura 3); di questi, prostaglandine, trombossani e leucotrieni derivano dall acido arachidonico, liberato dai fosfolipidi tramite l azione della SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 4

5 fosfolipasi A 2 e convertito in prostaglandine e trombossano dalla ciclossigenasi e in leucotrieni dalla lipossigenasi. I mediatori, a loro volta, attivano i neuroni afferenti primari (presenti a livello di cute, muscoli, connettivo e visceri) che costituiscono il primo passaggio della via che porta alla sensazione dolorosa. Occorre considerare che la risposta infiammatoria è però talvolta sproporzionata rispetto allo stimolo che l ha innescata, con il risultato che l infiammazione può addirittura causare un danno peggiore rispetto a quello che avrebbe provocato l agente insultante ; questo si verifica in tutti i tipi di allergie e in molte delle patologie autoimmuni, quali asma, artrite reumatoide, sclerosi multipla, lupus eritematoso sistemico La risposta infiammatoria è peraltro di grande importanza per: isolare l area danneggiata; mobilizzare le cellule effettrici e le molecole verso il sito traumatizzato; promuovere la guarigione (fasi tardive). Le lesioni algogene non nocicettive sono rappresentate: dalle modificazioni plastiche del SNC; dalle eccitazioni spontanee dei neuroni deafferentati; dai meccanismi della memoria del dolore; dai meccanismi psico-patologici responsabili del dolore psicogeno. Conduzione I nocicettori sono silenti in assenza di stimoli capaci di evocare dolore; sono recettori ad alta soglia, in modo da essere eccitati solo da stimoli adeguati, capaci di evocare dolore. La velocità di conduzione è legata all azione dei nocicettori; essi si suddividono in fibre A delta (fibre mieliniche, con velocità di conduzione di m/sec) e fibre C (fibre amieliniche, con velocità di conduzione fino a 2 m/sec) (vedi Figura 4). La maggior parte delle fibre A delta e tutte le fibre C sono presenti nei tessuti come terminazioni libere e possono essere a bassa soglia oppure ad alta soglia (nocicettori propriamente detti). Le principali caratteristiche del dolore trasmesso dalle fibre A delta e C sono elencate in Tabella 1. Figura 4 - Dimensione degli assoni delle fibre nervose Tabella 1 Caratteristiche delle fibre di trasmissione Fibre A- Fibre C SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 5

6 Sensibilità dolorifica epicritica (discriminativa) Dolore acuto Dolore non delimitabile in maniera precisa, particolarmente sgradevole Reazione di allontanamento L esistenza di fibre con modalità di trasmissione diverse comporta una percezione del dolore sfalsata nel tempo (vedi Figura 5). Figura 5- Percezione del dolore nel tempo I recettori amielinici (fibre C) compongono circa i ¾ degli assoni di un nervo periferico di cui sono afferenti primari (vedi Figura 6). Figura 6 - Caratteristiche dei nocicettori amielinici Sono definiti anche recettori polimodali (C-PMD) in quanto rispondono a stimoli chimici, meccanici, termici; la velocità di conduzione delle fibre C è di circa 2 m/sec e a loro volta vengono sensibilizzati da ripetuti stimoli nocicettivi (vedi Figura 6). Nei muscoli e nelle articolazioni vi sono recettori con funzioni specifiche definite ergocettive ; nei visceri sono presenti quasi esclusivamente nocicettori polimodali, ciascuno dei quali si estende a occupare un SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 6

7 territorio relativamente esteso dei rivestimenti capsulari, senza alcuna presenza nell interno di parenchimi (fegato, milza, pancreas). I nocicettori mielinici di tipo A delta (vedi Figura 7), con velocità media di conduzione di 20 m/sec, si distinguono in meccanici e meccano-termici, entrambi con proprietà di sensibilizzazione in seguito a ripetute stimolazioni nocicettive. Sono di tipo unimodale (rispondono solo a stimoli meccanici intensi) o bimodali (rispondono a stimoli meccanici e termici, sopra i 45 ) e sono distribuiti su un campo recettoriale di 0,5 cm 2. Esistono infine i nocicettori mielinici A delta termici e chimici, che rappresentano il 50% dei nocicettori, che non rispondono agli stimoli meccanici, ma solo a quelli termici e chimici. I nervi Figura 7 Caratteristiche dei nocicettori A-delta Gli assoni provenienti dalla periferia si uniscono e formano i tronchi nervosi che decorrono protetti da guaine connettivali (endonevrio, epinevrio e perinevrio) e sono riforniti da ramuscoli vasali (vasa nervorum). Figura 8 sezione trasversa del nervo tibiale umano La trasmissione interneuronica degli stimoli avviene esclusivamente a livello delle sinapsi (vedi Figura 9). 1 che rappresentano la giustapposizione anatomica fra l assone di un neurone e i dendriti o il corpo cellulare di un altro neurone. 1 per approfondimenti sul funzionamento delle sinapsi, visualizza il video in inglese SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 7

8 Figura 9 Tipologie di sinapsi I nervi spesso sono composti da fibre sensitive, motorie e vegetative; per questo motivo, quando si ha una lesione traumatica degli stessi, il paziente non lamenta soltanto dolore, ma anche un deficit motorio/sensitivo e problemi neurovegetativi (anomalie della temperatura e della sudorazione); tali aspetti sono spesso evidenti nelle sindromi dolorose neuropatiche. La maggior parte delle fibre costituenti un nervo sensitivo è rappresentata dalle fibre C, che non a caso sono quelle filogeneticamente più antiche, sebbene le più lente (vedi Figura 10). Ingresso spinale Figura 10 - Schema semplificato di un nervo spinale Il corpo cellulare dei neuroni sensitivi è localizzato a livello dei gangli spinali. Gli assoni degli stessi vanno a costituire le radici spinali posteriori, che entrano nel midollo a livello delle corna posteriori (vedi Figura 11). SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 8

9 Figura 11 - La sostanza grigia è colorata in colore più chiaro. Evidenti le corna anteriori e posteriori Nelle corna posteriori del midollo (sostanza grigia), vi è un organizzazione a strati (lamine di Rexed), ognuno dei quali ha connessioni proprie e specifiche, assai complesse (vedi Figura 12). Gli stimoli algogeni prendono contatto con le lamine più superficiali, soprattutto dalla I alla VI. Fig. 12 Organizzazione a strati delle corna posteriori (lamine di Rexed) In particolare nella Lamina I, più superficiale, convergono i dendriti provenienti dalle fibre C e da quelle Aδ. La lamina II (sostanza gelatinosa di Rolando) contiene un complesso sistema di interneuroni con funzioni eccitatorie o inibitorie, ai quali arrivano con direzione retrograda le fibre C amieliniche. Le lamine III, IV, V e VI contengono neuroni che inviano fibre ai fasci ascendenti ipsilaterali e controlaterali. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 9

10 Le corna posteriori sono un punto fondamentale per la modulazione del dolore. A questo livello si hanno interazioni importanti tra fibre di diametro diverso. Esse, inoltre, sono il punto di arrivo del sistema di modulazione discendente (vedi Figura 13). Figura 13 La trasmissione dello stimolo algogeno al sistema nervoso centrale: relazione tra le sinapsi dei neuroni afferenti primari e i neuroni di secondo ordine all interno delle corna posteriori del midollo spinale. Proiezioni ascendenti dalle corna dorsali vanno al talamo, mentre proiezioni collaterali al nucleo reticolare dorsale (dorsalreticularnucleus, DRt), ai fascicoli ventromediali rostrali (rostralventromedial medulla, RVM) e alla sostanza grigia periacquedottale (periaqueductalgrey, PAG). Proiezioni dal talamo arrivano alla corteccia e all amigdala. La struttura capsulare laterale dell amigdala(lateral capsular amygdala, CeA) riceve fibre dal tronco encefalico e dal midollo spinale ed è in connessione con il talamo e la corteccia cerebrale attraverso l amigdala laterale (LA) e basolaterale (BLA). La modulazione del dolore avviene a livello della PAG che comunica con i RVM, che inviano proiezioni inibitorie e facilitatorie alle corna dorsali. Il loco ceruleo (LCC) riceve fibre dalla PAG, comunica con i RVM e invia proiezioni inibitorie noradrenergiche discendenti al midollo spinale. I neurotrasmettitori del primo neurone sono principalmente glutammato, aspartato; peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP); ossido nitrico. La neurotrasmissione: coinvolge i primi sei strati delle corna dorsali (I-II-V principalmente); comporta il passaggio di sodio (Na + ) e calcio (Ca ++ ) all interno del neurone e la fuoriuscita di potassio (K + ); in caso di stimoli con frequenza > 3 / sec, comporta sommazione e wind up. Teoria del gate control La teoria del cancello (o Gate Control Theory, GCT) è un modello esplicativo relativo alle modalità di attivazione del sistema nocicettivo. È stata formulata per la prima volta nel 1962 da Ronald Melzack e Patrick Wall ed è valsa loro il premio Nobel (vedi Modulo 4). L interazione e la modulazione reciproca tra le fibre nervose nocicettive e quelle non-nocicettive è alla base della teoria. Sui neuroni midollari, a livello delle corna posteriori, convergono fibre di natura diversa (Aβ, tattili, di maggiore diametro e velocità, e dolorifiche; Aδ e C, di minore diametro e velocità). La prevalenza dell attività delle fibre di maggiore diametro inibisce quella delle fibre di diametro minore; in questo modo il cancello si chiude (è noto che il massaggio è da sempre un rimedio contro il dolore). È chiaro che se prevarranno le scariche delle fibre Aδ e C, il dolore verrà percepito in maniera più acuta (cancello aperto). Il sistema è comunque condizionato da altri fattori (vedi Figura 14). SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 10

11 Figura 14 Teoria del Gate Control Sistema di controllo/modulazione del dolore L ingresso degli stimoli algogeni nella via spinale è ostacolato da: stimolazione delle grosse fibre propriocettive; stimolazione algogena di altri metameri; impulsi discendenti di origine corticale e sottocorticale. Al contrario l ingresso può essere facilitato da: squilibrio delle afferenze; influenze corticali ed emotive; modificazioni recettoriali a livello delle sinapsi. La sensibilizzazione spinale Dolori acuti di forte intensità, se non adeguatamente e tempestivamente trattati, provocano modificazioni dell attività dei neuroni nocicettivi delle corna posteriori del midollo con conseguente: aumento dell estensione del corrispondente campo recettivo; aumento della frequenza e durata della risposta del neurone (wind-up); riduzione della soglia di sensibilità; alterazioni neuronali strutturali, anche in assenza di stimolazione (memoria spinale del dolore), che possono giustificare dolori in assenza di causa evidente. Quando si parla di memoria del dolore non si fa riferimento unicamente a una memoria psicologica, ma soprattutto alla strutturazione di vere e proprie vie preferenziali del dolore, che si automantengono e amplificano laddove il dolore non venga adeguatamente trattato. Questa situazione è stata definita come un vero e proprio big bang neuronale. Le vie spinali Una volta arrivata nel midollo spinale (o nel tronco encefalico nel caso delle afferenze trigeminali) l informazione nocicettiva passa nel lato opposto del midollo (decussazione) e decorre verso il talamo e la corteccia (vedi Figura 15). SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 11

12 Figura 15 Trasmissione spino-talamica dello stimolo algogeno La via spino-talamo-corticale diretta (neo-spino-talamica) Essa decorre nei quadranti antero-laterali del midollo e termina nei nuclei ventro-postero-laterale e posteriore del talamo: da qui altri neuroni si proiettano verso la corteccia somato-sensitiva primaria (area dello schema corporeo). Questa via è pauci-sinaptica, per questo molto veloce. La terminazione nell area post-centrale, o dello schema corporeo, rende ragione della nostra capacità di discriminare in pochi millisecondi da dove deriva uno stimolo doloroso e la sua intensità, in modo da attivare la reazione di fuga (vedi Figura 15 e 16). La via paleo-spino-talamica È una via multisinaptica, per questo molto più lenta della via neospinotalamica. Ogni sinapsi rallenta, infatti, la velocità di conduzione dello stimolo. È formata da molti sistemi che conducono impulsi, con scarse capacità di localizzazione e di codificazione. Ne fanno parte le vie spino-ipotalamica e spino-reticolare, che contribuiscono alla responsività neurovegetativa al dolore. Queste, dopo relè nei nuclei intralaminari e mediali del talamo, conducono le informazioni nocicettive al sistema limbico (centro dell emozione) e partecipano all attivazione del sistema discendente di controllo del dolore (vedi Figura 15 e16). SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 12

13 Figura 16 Caratteristiche dei fasci neo-spinotalamico e paleo-spinotalamici Il talamo Rappresenta la sede fondamentale di passaggio e distribuzione delle informazioni nocicettive. Le sue lesioni vascolari o compressive provocano dolore violento, mal localizzabile e di difficile trattamento (dolore talamico). (vedi Figura 17). Figura17 Rappresentazione dei nuclei del talamo La corteccia Numerose aree della corteccia sono coinvolte nell elaborazione di una sensazione dolorosa (vedi Figura 18). La regione del giro post-centrale attribuisce alle sensazioni dolorose la coscienza e ne permette la localizzazione; attraverso integrazioni con il sistema limbico, si ha la sensazione dolorosa nelle modalità che tutti conosciamo. La componente emotiva del dolore, se prevalente come accade nel dolore cronico, trasforma il dolore stesso in sofferenza. La nocicezione, cioè la trasmissione dell impulso doloroso fino alla corteccia, in assenza di fenomeni di sensibilizzazione è un fatto oggettivo e uguale per tutti. La componente emotiva del dolore, il nostro vissuto, determina la soggettività del dolore. Tutti, a parità di stimolo algogeno, abbiamo in teoria la stessa sensazione, ma la nostra elaborazione, la nostra reazione al dolore, il valore, anche numerico, dato al dolore può essere diverso. In poche parole, mentre la soglia del dolore è molto simile per tutti, la tolleranza può presentare enormi differenze individuali. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 13

14 Figura 18 Rappresentazione corticale delle aree sensitive Le vie di modulazione discendenti Il dolore stimola dei riflessi segmentali e dei riflessi sovra-segmentali. I riflessi segmentali comportano: incremento del tono muscolare; spasmo muscolare; incremento dell acido lattico; incremento dell attività simpatica con conseguente vasocostrizione. I riflessi sovrasegmentali comportano invece: stimolazione ipotalamica; incremento del metabolismo e del consumo di ossigeno; ansia; aumento del tono simpatico. Come conseguenza di ciò si verifica: tachicardia; incremento della gittata; incremento del lavoro cardiaco; incremento del consumo di ossigeno a livello cardiaco. Le vie di modulazione discendenti sono in grado di inibire la sensazione dolorosa (controllo discendente inibitorio, vedi Figura 19). Numerosi centri nervosi sono coinvolti in questo processo e un ruolo SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 14

15 fondamentale lo svolgono gli oppioidi endogeni, che hanno un compito fondamentale per l attività dei circuiti discendenti di controllo del dolore (vedi Figura 20). Figura 19- Via discendente endorfinergica Figura 20 Sistema inibitorio discendente SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 15

16 I principali polipeptidi oppioidi sono le dinorfine, le endorfine e le enkefaline (vedi Figura 21). Essi si legano ai recettori oppioidi specifici e vengono rapidamente idrolizzati da enzimi proteasici. L azione si esplica a livello della membrana nervosa delle fibre di I e II ordine, i nocicettori, a livello delle corna posteriori, in cui determinano una iper-polarizzazione, con conseguente blocco del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone e inibizione del neurone di secondo ordine. La scoperta del ruolo dei recettori degli oppioidi nel controllo del dolore ha condotto alla ricerca di farmaci attivi su gruppi di recettori sempre più specifici, nel tentativo di eliminare gli effetti collaterali dei farmaci oppioidi, come nausea, vomito e stipsi. Il sistema cognitivo e interpretativo Figura 21 Sito d azione degli oppioidi endogeni L entità della percezione del dolore e la sua valutazione in termini emotivi sono il risultato di eventi complessi che coinvolgono strutture e meccanismi non del tutto noti. Ogni stato algico comprende aspetti cognitivi (attenzione), interpretativi (finalizzazione, informazione) ed emozionali (ansia, rabbia, depressione, umiliazione, ecc.). Si può dire che l esperienza dolorosa ha sempre una componente nocicettiva e una emotiva o psicologica in vario rapporto reciproco: ogni programma terapeutico corretto non può prescindere né dall una né dall altra. Di ciò deve essere innanzitutto edotto il medico, che non può avere nei confronti del paziente affetto da dolore un approccio distaccato e poco partecipativo. Come diceva lo psicoanalista Balint, il medico è innanzitutto prescrittore di se stesso. (vedi Figura22). SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 16

17 Figura 22 Tappe del processo psico-nervoso che conducono all elaborazione dell esperienza dolore La neuroplasticità Le modificazioni plastiche del SNC (neuroplasticità), indotte dalla lesione algogena, sono legate al fatto che i circuiti neuronali centrali, attivati dalla lesione algogena stessa, rimangono attivi anche quando la lesione algogena non è più presente: è come se il paziente avesse imparato il dolore. Traumi, processi infiammatori e patologie croniche possono portare a un incremento dei meccanismi eccitatori e alla riduzione dei meccanismi inibitori. Queste modificazioni possono essere a breve termine (con durata compresa dai minuti alle ore) o a lungo termine (permanenti). A sua volta, la sensibilizzazione può avere origine periferica o centrale (spinale o limbica). Le modificazioni periferiche possono essere dovute a: sensibilizzazione: aumentata sensibilità dei recettori, aumentata frequenza di scarica dei nocicettori, gemmazione neuronale con aumento dei campi recettivi e neuromi, capacità dei recettori di rispondere a nuovi tipi di stimoli (iperalgesia, allodinia). Le modificazioni centrali possono invece essere ricondotte a: sensibilizzazione: scariche spontanee per riduzione della soglia; wind-up: incremento di ampiezza e prolungamento del potenziale d azione delle fibre C a livello delle corna posteriori del midollo spinale; potenziamento di lungo termine: memoria cellulare che porta a un incremento di risposta agli stimoli nocicettivi; facilitazione: diminuzione della soglia e aumento dell intensità di risposta; gemmazione neuronale delle terminazioni neuronali delle lamine I e II verso la lamina III. I recettori AMPA e NMDA I recettori AMPA (alfa amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolone propinato) e NMDA (N-metil-D-aspartato) hanno una funzione significativa nel modulare la neuroplasticità e le funzioni di memoria (vedi Figure 23 e 24). SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 17

18 Figura 23 Complesso dei recettori AMPA Figura 24- Recettore NMDA Si tratta in entrambi i casi di recettori per il glutammato e ionotropici (in cui il legame recettoreneurotrasmettitore modifica direttamente la permeabilità della membrana mediante modifiche conformazionali). L attivazione di questi recettori post-sinaptici porta a una cascata di fattori all interno della cellula che aumenta sia l attività dei recettori sia la loro espressione a livello della membrana post-sinaptica. L espressione dei recettori a livello della membrana si manifesta sia per l esposizione dei recettori già sintetizzati sia attraverso l espressione dei geni responsabili della sintesi dei recettori stessi. Questo meccanismo (l espressione dei geni c-fos e c-jun, con i rispettivi prodotti proteici e la diversa esposizione dei siti regolatori nel nucleo) porta al rimodellamento strutturale delle corna dorsali (vedi Figura 25). SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 18

19 Figura 25- Processo di rimodellamento delle corna dorsali Le ultime acquisizioni riguardo il rimodellamento delle corna dorsali sono riportate nella Figura 26, dove si segnala come una continua stimolazione porti a modificazione fisiologiche e strutturali per l espressione dei geni c-fos e c-jun, con conseguente iperproduzione di fattore di crescita nervoso (Nerve Growth Factor, NGF) e conseguente formazione di nuove connessioni. La sensibilizzazione limbica Figura 26- Nuove acquisizioni di fisiopatologia delle corna dorsali Se finora si è parlato di rimodellamento a livello delle corna dorsali, fenomeni analoghi si manifestano anche a livello limbico con fenomeni plastici (crescita di nuovi dendriti e iperattivazione della via afferente, con conseguente ipersensibilità agli stimoli dolorifici e iposensibilità agli altri segnali) e amplificazione dei segnali (processo simile alla cronicizzazione dorsale). Questo meccanismo presenta risvolti gravissimi quando altri stimoli frustranti per il paziente si sommano agli stimoli dolorifici o quando è carente la presenza di stimoli appaganti. Classificazione del dolore Durata del dolore: dolore acuto, persistente e cronico Caratteristiche del dolore acuto Il dolore acuto è il dolore nocicettivo di breve durata con un evidente rapporto causa-effetto che si esaurisce quando cessa l applicazione dello stimolo o si ripara il danno che l ha provocato. Caratteristica fondamentale è quella di rispondere alle misure anti-nocicettive. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 19

20 Ha una distribuzione topografica ben definita sia quando si presenta come dolore primario, sia quando si presenta come dolore secondario, riferito o riflesso. Il dolore postoperatorio (sintomatologia dolorosa avvertita dal paziente sottoposto a intervento chirurgico al momento del risveglio) rappresenta il modello più immediato di dolore acuto. Caratteristiche del dolore persistente Il dolore persistente è causato dal permanere della lesione algogena, ossia della nocicezione che sostiene il dolore tissutale o dei meccanismi disnocicettivi che sostengono il dolore neuropatico. Come per il dolore acuto, viene mantenuto il rapporto causa-effetto. Esempi di dolore persistente sono il dolore da coxartrosi, il dolore associato a malattie neoplastiche, per il persistere di danni tissutali, o per il persistere del danno del tessuto nervoso, il dolore neuropatico. Risponde alle misure anti-nocicettive o, nel caso del dolore neuropatico, ai farmaci anti-disnocicettivi. Caratteristiche del dolore cronico Il dolore cronico ha la caratteristica di perdurare oltre la guarigione della lesione algogena che lo ha prodotto. Viene così meno il rapporto causa-effetto. Può quindi persistere oltre il tempo di guarigione della causa scatenante, essere provocato da una lesione o da una malattia ed essere perpetuato da fattori non collegati alla causa che l ha generato. Il dolore diventa cronico in presenza di: persistenza dello stimolo algico; sensibilizzazione periferica; sensibilizzazione centrale; sensibilizzazione emotiva (limbica). I criteri cronologici, presi singolarmente, non bastano a definire la cronicità del dolore. È cronico il dolore che, indipendentemente dalla durata, è sostenuto dalla modificazione plastica dei circuiti neuronali centrali, stabilizzata come memoria che perpetua l emozione dolore anche quando la lesione algogena iniziale non c è più. Non si hanno mezzi per neutralizzare i meccanismi attivati dalla modificazione plastica del SNC; gli analgesici più potenti e le tecniche neurolesive sono inefficaci perché il meccanismo patogenetico non è più la nocicezione. Patogenesi del dolore: dolore nocicettivo, neuropatico, misto Dal punto di vista patogenetico il dolore viene diviso in tre grosse categorie: Nocicettivo - Somatico (superficiale e profondo) - Viscerale Neuropatico - Periferico - Centrale Nocicettivo/neuropatico, in cui sono rappresentate entrambe le forme patogenetiche Caratteristiche del dolore nocicettivo Il dolore si definisce nocicettivo quando le fibre nervose trasmettono al SNC lo stimolo algogeno provocato da un trauma; si definisce, invece, neuropatico quando si verifica un adattamento strutturale e/o funzionale del sistema nervoso centrale (SNC) o del sistema nervoso periferico (SNP) secondario a trauma o disfunzione centrale e/o periferica. Si tratta di una reazione fisiologica a un evento di natura potenzialmente lesiva per tessuti e organi del corpo; i recettori del dolore svolgono la loro azione informando i centri nervosi sulla presenza di un danno tissutale. Esempio di dolore nocicettivo somatico è il dolore osseo: dovuto a invasione o stiramento del periostio (che è molto sensibile); SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 20

21 secondario a sensibilizzazione dei nervi ossei (che in circostanze normali sono insensibili al dolore), da parte di sostanze prodotte durante l attività osteoclastica e osteoblastica. Esempio di dolore nocicettivo viscerale è il dolore addominale dovuto a: ischemia della muscolatura di visceri; stiramento rapido di capsule di visceri solidi; trazione o compressione di legamenti, vasi o mesi; distensione anomala e spasmo della parete dei visceri cavi; formazione e accumulo di sostanze algogene; azione diretta di stimoli chimici sulle mucose compromesse. La Tabella 2 raccoglie le differenze tra dolore somatico e dolore viscerale Tabella 2. Differenze tra dolore somatico e dolore viscerale Dolore somatico Dolore viscerale superficiale: difficile da definire e localizzare; - si localizza in aree cutanee ben definite; profondo; - generalmente i segni neurovegetativi sono sordo; assenti; si irradia dall organo affetto; - è di durata variabile; presenta caratteristiche non specifiche; profondo: si localizza soprattutto in regione sternale - il dolore segue il modello scleromerico o bassa, epigastrica o in area pelvica; miomerico con estensione al dermatomero; si accompagna a pallore, sudorazione, - è accompagnato da pallore, sudorazione, nausea, vomito, bradicardia o tachicardia; nausea; dura da pochi minuti a poche ore, poi il - è di durata variabile. dolore si arresta o diventa riferito (parietalizzato). reazione emotiva nel dolore nocicettivo: reazione emotiva nel dolore nocicettivo: superficiale: la reazione emotiva è assente o modesta; profondo: la reazione emotiva è solitamente assente. si accompagna di solito ad ansia grave che può diventare angoscia fino a un senso di morte imminente. Caratteristiche del dolore neuropatico Il dolore neuropatico presenta, come è facilmente ipotizzabile visto quanto appena discusso, una fisiopatologia differente dal dolore nocicettivo. La figura 27 rappresenta la situazione delle modifiche che si presentano in corso di dolore neuropatico: la liberazione di glutammato e peptidi a livello sinaptico da parte delle fibre C provoca l attivazione dei recettori NMDA, AMPA e dei recettori per i peptidi stessi. La contemporanea liberazione dei neurotrasmettitori delle fibre A comporta il fenomeno del wind-up, l allodinia e l iperalgesia. È secondario alla presenza di una lesione nervosa periferica e/o centrale la quale provoca la genesi e la trasmissione di un messaggio abnorme che viene interpretato come doloroso. Nel paziente oncologico in fase avanzata, la compressione e l infiltrazione a opera di tessuto neoplastico di strutture nervose e la deafferentazione prodotta dal tumore primitivo o dalle metastasi sul tessuto nervoso o come conseguenza delle terapie antitumorali (radioterapia, chemioterapia, chirurgia) possono portare a modificazioni della risposta funzionale dei neuroni del sistema somato-sensoriale centrale o periferico. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 21

22 Figura 27 - Fisiopatologia del doloreneuropatico Con il termine di sensibilizzazione periferica s indica la possibilità di generare impulsi nervosi ectopici lungo il sistema nervoso periferico; il venir meno di processi d inibizione discendenti e locali così come l insorgenza di fenomeni di deafferentazione (periferica o centrale) sono alla base della sensibilizzazione centrale. Caratteristiche fondamentali del dolore neuropatico sono la presenza di: allodinia: dolore evocato da uno stimolo che normalmente non provoca dolore; iperalgesia: dolore grave evocato da uno stimolo che solitamente evoca un dolore moderato o lieve; disestesie: presenza di sensazioni alterate come formicolii, spilli, ecc.; deficit sensitivi: presenza d iperalgesia ma anche d iperestesia e/o anestesia. Caratteristiche del dolore misto Nel dolore misto sono rappresentate entrambe le forme patogenetiche descritte, dolore nocicettivo e dolore neuropatico. La letteratura ci ricorda come, nel dolore del paziente neoplastico, la componente nocicettiva sia spesso preponderante su quella neuropatica, ma che quasi nella metà dei casi il dolore è di tipo misto, con un rapporto tra dolore nocicettivo, dolore neuropatico e dolore nocicettivo/neuropatico di 49, 10 e 41%. Esempio di dolore nocicettivo/neuropatico è il dolore lombare da metastasi vertebrale, in cui la componente somatica è rappresentata dal tipico dolore osseo o articolare e la componente neuropatica è legata alla sofferenza della radice del nervo, principalmente per compressioni meccaniche. Misurazione del dolore Il dolore è un esperienza multidimensionale, per cui nel caso di dolore in paziente oncologico è essenziale valutare come la presenza del dolore interferisca con le attività e le funzioni vitali del soggetto ma anche sullo stato psicologico, cognitivo e affettivo del paziente. Al fine di poter pianificare una corretta strategia terapeutica e di valutare correttamente la percezione del dolore da parte del malato e degli operatori sanitari, sono state introdotte scale di valutazione del dolore, unidimensionali e multidimensionali. Il grande merito della diffusione delle scale di autovalutazione è la possibilità di ottenere, in modo rapido e riproducibile, dati oggettivi da un esperienza soggettiva come il dolore. SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 22

23 Le scale di valutazione unidimensionali Le scale di misurazione unidimensionali del dolore sono strumenti che consentono di rilevare l intensità del dolore, e vengono definiti unidimensionali perché valutano solo un aspetto di tutta l esperienza dolore, cioè uno dei pochi aspetti misurabili di un esperienza soggettiva. Le principali scale di autovalutazione unidimensionali utilizzate e validate nella pratica clinica sono: Scala Analogica Visiva (VAS); Scala di Valutazione Numerica (NRS); Scala di Valutazione Verbale (VRS). Studi clinici hanno dimostrato un equivalenza teorica tra le diverse scale, anche se ciascuna può essere preferita in determinati contesti grazie alle sue caratteristiche peculiari. La VAS sembra essere più difficile da comprendere da parte del paziente e per questo ne sono state elaborate alcune varianti, tra cui la Scala Cromatica Visiva. La NRS, ormai in uso ovunque, ha una buona sensibilità e fornisce dati prontamente utilizzabili da un punto di vista statistico; la VRS può mancare di sensibilità nonostante sia la più accettata dai pazienti grazie alla sua semplicità e immediatezza. Nei pazienti pediatrici e nei soggetti con difficoltà nell interpretazione di scale visive, verbali o numeriche, si ricorre a Scale specificatamente dedicate. Scala Visiva Analogica o Visual Analogic Scale(VAS) È la rappresentazione visiva dell intensità del dolore su una linea di 10 cm, dove all inizio e alla fine sono riportate rispettivamente assenza di dolore e peggior dolore possibile. Il paziente pone un segno sulla linea che corrisponde all intensità del suo dolore. L assenza di riferimenti lungo la linea impedisce al paziente di memorizzare la risposta e di essere influenzato nella valutazione successiva. L esaminatore confronterà la risposta visiva su una scala centimetrata. La scala VAS (vedi Figura 28) può essere utilizzata anche come scala di valutazione del sollievo del dolore, ponendo ai due estremi della linea rispettivamente nessun sollievo e sollievo completo. I vantaggi sono la semplicità di somministrazione con la possibilità di utilizzo anche nei bambini in età scolare; ovviamente non è utilizzabile nei pazienti con difficoltà motoria e percettiva o di coordinazione visivo-motoria e talora ha il limite di non definire un range adeguato, se la misurazione non è contestuale al sintomo dolore. Nessun dolore Scala analogico-visiva (VAS) Figura 28 Scala VAS Il massimo dolore Scala di Valutazione Numerica o Numerical Rating Scale(NRS) È una scala lineare (vedi Figura 29), basata sull espressione dell intensità del dolore con un numero compreso tra 0 (nessun dolore) e 10 (peggior dolore possibile). Può essere somministrata al paziente in vari modi, come test su foglio, come righello graduato o più semplicemente sotto forma di domanda orale. Anche la NRS, come la VAS, può essere utilizzata come scala di sollievo del dolore con lo 0 che indica nessun sollievo e il 10 che indica sollievo completo. Semplice, affidabile ha una buona sensibilità, è riproducibile e offre una certa praticità negli studi clinici per usi statistici. Ovviamente richiede da parte del paziente una discreta capacità cognitiva. Nessun dolore Scala valutazione numerica (NRS) Il massimo dolore Figura 29 Scala NRS SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 23

24 Scala di Valutazione Verbale o Verbal Rating Scale (VRS) È una scala nominale legata ad alcune categorie verbali (di solito 5 o 6) che esprimono tramite un aggettivo qualificativo l intensità del dolore, consentendo poi eventualmente la traduzione dell aggettivo in un numero o in una percentuale (vedi Figura 30). L EAPC (European Association of Palliative Care) consiglia l utilizzo di scale con almeno 6 livelli per avere una maggiore sensibilità (per esempio: nessun dolore, dolore molto lieve, dolore lieve, dolore moderato, dolore forte, dolore molto forte). La scala, facilmente somministrabile, viene compilata con successo dalla maggior parte dei pazienti, compresi quelli che mostrano difficoltà con le scale visive o numeriche, ma può maggiormente risentire dell influenza dell esaminatore sul paziente e di differenze etniche e culturali del paziente. Nessun dolore Dolore molto lieve Scala semantica o verbale (VRS) Dolore lieve Dolore moderato Dolore forte Dolore molto forte Figura 30 Scala semantica Multidimensionali L uso di scale multidimensionali nasce dalla considerazione che nella pratica clinica la sola valutazione dell intensità del dolore non sempre è sufficiente ad esprimere l efficacia di un trattamento antalgico; è fondamentale capire quanto il dolore percepito interferisca con la vita del paziente, compromettendone la qualità della vita stessa, qual è il livello considerato tollerabile e, infine, in che modo il soggetto si dispone rispetto al sollievo dal dolore e alla manifestazione degli effetti collaterali di eventuali terapie prescritte. Per rappresentare la multidimensionalità del dolore sono stati proposti diversi modelli di scale multidimensionali, tra le quali per affidabilità, validità e facilità di utilizzo si citano il Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ), il Brief Pain Inventory (BPI) e lo Short Form-36 Health Survey (SF36). Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ) È il più noto e tra i più diffusi questionari psicodiagnostici impiegati in algologia, oggetto degli studi di Melzack e coll.; si tratta di uno strumento abbastanza complesso, basato su un modello a tre dimensioni (sensoriale, emotivo-affettiva e valutativa). È classificato in 78 descrittori del dolore e in 20 sottoclassi che specificano il singolo livello d intensità attraverso degli aggettivi (da 2 a 6). Il paziente deve scegliere un aggettivo per ogni sottoclasse e indicare anche l intensità del dolore attraverso una scala verbale. Si ottengono 4 punteggi che esprimono: l intensità del dolore attuale, il numero dei descrittori scelti, l ordine della scelta, la somma dei punteggi dati ai descrittori scelti. Ha dimostrato validità, affidabilità, coerenza, sensibilità e utilità ma non è sempre ben accetto dal paziente per la sua complessità e può essere invalidato da alti livelli di ansia e altri disturbi psicologici che possono produrre un alto punteggio della dimensione affettiva. Brief Pain Inventory (BPI) Il Brief Pain Inventory (BPI) è un modello bidimensionale, basato su scale che vanno da 0 a 10 e valutano l intensità e l interferenza del dolore in relazione alle abituali attività psico-sociali e fisiche del soggetto. La misurazione dell intensità rileva il dolore peggiore, minimo e medio delle 24 ore precedenti in rapporto al dolore presente e valuta anche il livello di sollievo, come indicato da Cleeland e Ryan dallo 0 al 100%. Sette sono le aree di attività psicosociali e fisiche esplorate: attività generale, umore, capacità di camminare, attività lavorativa, relazioni interpersonali, sonno, gusto di vivere. Short Form-36 Health Survey (SF36) Il Questionario SF-36 (Short Form-36 Health Survey), sviluppato negli USA negli anni 80 e validato da Brazier e coll., misura differenti concetti di salute selezionati tra quelli utilizzati dal Medical Outcomes SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 24

25 Study. Attraverso 36 domande a risposta multipla i dati vengono aggregati in 8 scale che indagano: attività fisica, ruolo e salute fisica, dolore fisico, salute in generale, vitalità, attività sociali, ruolo e stato emotivo, salute mentale; si aggiunge anche una domanda sul cambiamento dello stato di salute durante l ultimo anno. È stata inoltre messa a punto una versione breve a 12 domande, tradotta in Italiano (SF-12) da Apolone e coll. nel Conclusioni Un adeguato trattamento del dolore fin dalle prime fasi (che inizi addirittura durante il primo soccorso del paziente infortunato) trova il razionale nella necessità di evitare il cronicizzarsi del dolore, evento favorito dalla presenza del dolore stesso. Da ciò deriva la necessità di trattare la patologia dolore indipendentemente da quando il paziente inizia a lamentarsi, perché il dolore iniziale, seppur tollerato, potrebbe scatenare meccanismi di sensibilizzazione che risultano difficili da controllare successivamente. Inoltre va ricordato che la Legge 38/2010, all art. 7 obbliga a riportare all'interno della cartella clinica, nelle sezioni medica ed infermieristica, in uso presso tutte le strutture sanitarie, le caratteristiche del dolore rilevato e della sua evoluzione nel corso del ricovero, la tecnica antalgica e i farmaci utilizzati, i relativi dosaggi e il risultato antalgico conseguito (vedi Modulo 1). Questionario ECM 1) La trasformazione di uno stimolo algogeno in una sensazione dolorosa cosciente prevede le seguenti fasi eccetto: a) processo di trasduzione b) vie di modulazione ascendenti e discendenti c) capacità interpretativa e cognitiva d) reazione allo stimolo doloroso 2) La velocità di conduzione è maggiore? a) nelle fibre A delta b) nelle fibre C c) uguale per tutte le tipologia delle fibre d) nessuna delle risposte indicate 3) La velocità di conduzione diminuisce: a) all aumentare del diametro delle fibre b) al diminuire del diametro delle fibre c) è indipendente dal diametro delle fibre d) nessuna delle risposte indicate 4) La diversa velocità di conduzione: a) non ha influenza sulla sensazione dolorosa b) è responsabile della sensazione del secondo dolore c) è responsabile dell infiammazione d) è responsabile della maggiore intensità dello stimolo doloroso 5) I nervi presentano al loro interno le seguenti tipologie di fibre eccetto: a) fibre sensitive b) fibre motorie c) fibre vegetative d) fibre somatiche 6) L interneurone: a) diminuisce la velocità di conduzione b) inibisce le sensazioni dolorose c) amplifica il dolore d) tutte le risposte indicate SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 25

26 7) Cosa distingue il dolore cronico dal dolore persistente? a) la durata del dolore stesso b) il permanere o meno della lesione algogena c) l intensità del dolore d) tutte le risposte indicate 8) Come si misura il dolore? a) attraverso scale numeriche o verbali b) attraverso scale unidimensionali c) attraverso scale multidimensionali d) tutte le risposte indicate 9) Le scale di valutazione multidimensionali? a) valutano solo l intensità del dolore b) valutano l intensità del dolore e le interferenze con la vita quotidiana c) valutano la percezione del dolore data dal caregiver d) nessuna delle risposte indicate SanitanovaSrl - Il dolore: una malattia da riconoscere, curare e gestire - Modulo 5 26