Luana Perioli e Cinzia Pagano - Dipartimento di Chimica e Tecnologia del Farmaco, Università degli Studi di Perugia

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1 Studio e sperimentazione Luana Perioli e Cinzia Pagano - Dipartimento di Chimica e Tecnologia del Farmaco, Università degli Studi di Perugia Le creme per uso esterno sono preparazioni semisolide, idrofile o idrofobe, che possono contenere uno o più ingredienti attivi disciolti o dispersi Copolimeri dell acido acrilico per nuove emulsioni O/A Creme viso In ambito cosmetico il termine crema è molto utilizzato per individuare, talvolta anche impropriamente, varie preparazioni come latti, geli, unguenti, maschere, lozioni, paste, pomate e detergenti per il corpo (crema-doccia, doccia schiuma). Più propriamente il termine crema lascia pensare a trattamenti per il viso in quanto la cura del volto è affidata effettivamente all impiego di creme con le più svariate attività: idratante, protettiva, esfoliante, antirughe, schiarente, antietà, detergente, struccante, levigante, ecc. Queste creme vengono applicate sulla zona più delicata del corpo e quindi devono possedere caratteristiche particolari quali ottime scorrevolezza e spalmabilità, texture leggera, buon profumo, non lasciare la pelle oleosa e non provocare irritazioni, soprattutto in considerazione dell applicazione attorno agli occhi. Dal punto di vista tecnologico le creme sono delle preparazioni multifase costituite da una fase lipofila (O) e una acquosa idrofila (A), che vengono rese miscibili grazie all introduzione di un terzo fondamentale componente, con attività emulsionante, che permette la formazione di un sistema bifasico idoneo a veicolare sia ingredienti idrosolubili che liposolubili. La fase esterna di questa emulsione è quella che dà consistenza al prodotto finale. Classicamente le emulsioni cosmetiche vengono suddivise in creme A/O in cui prevale la fase grassa e O/A in cui prevale la fase acquosa. Nel primo caso le goccioline della fase acquosa interna (A) sono disperse in quella lipofila (O) esterna generando un prodotto abbastanza consistente e grasso con attività occlusiva untuosa, emolliente e idoneo a veicolare sostanze nutrienti; per tali caratteristiche questo tipo di emulsione è anche identificato come crema da notte. Nel secondo caso invece prevale la fase acquosa e le goccioline di fase grassa interna (O) sono disperse nella fase acquosa continua esterna (A). Diluendo ulteriormente la fase esterna con acqua si può ottenere un emulsione molto più fluida e scorrevole: il latte. La crema O/A ovviamente non è untuosa, né occlusiva e presenta ottime caratteristiche tattili. A seguito di applicazione sulla pelle, la fase esterna acquosa evapora agevolmente lasciando un senso di fresco e una leggera formazione idrolipidica sulla pelle che esercita un effetto protettivo e funge da ottima base per il trucco. 40

2 Queste proprietà hanno quindi fatto guadagnare all emulsione O/A l appellativo di crema da giorno. Un corretto trattamento del viso richiederebbe quindi l applicazione di una crema da notte, rigorosamente dopo la pulizia della pelle, prima di coricarsi e di una crema da giorno al mattino prima di intraprendere le attività quotidiane. In realtà i ritmi della vita moderna e la necessità di poter disporre di un unico e pratico prodotto polivalente, hanno portato oggi all affermazione delle cosiddette creme 24 ore. Queste sono delle formulazioni che devono quindi riunire le proprietà giorno/notte e, al contempo, devono essere idratanti e protettive ma anche nutrienti ed elasticizzanti, devono servire da base per il trucco, presentare ottimo skinfeel, veloce assorbimento e non essere untuose: tutte caratteristiche che si sposano meglio con le emulsioni di tipo O/A. Attualmente quindi sono proprio queste ultime a essere maggiormente richieste dal mercato sia specializzato (farmacie, profumerie, centri estetici, ecc.) che mass-market (GDO). Figura 1 Figura 2 Figura 3 Emulsioni I due parametri fondamentali che determinano la formazione di creme O/A o A/O sono: la quantità relativa delle due fasi; per esempio una fase acquosa inferiore al 20-30% non sarà sufficiente per formare una crema O/A e viceversa; il tipo di emulsionante scelto; se idrofilo (HLB 8-18) sarà idoneo a formare emulsioni O/A, se lipofilo (HLB 3.5-6) A/O. Le emulsioni sono sistemi termodinamicamente instabili a causa dell eccesso d energia libera di superficie associata alla superficie della fase dispersa [1], l entità di questa energia è espressa dall equazione di Gibbs: G = γ A G = variazione di energia libera che si accompagna a una variazione di area interfacciale A, γ = (dyne cm -1 ) tensione interfacciale. Poiché le goccioline tendono a riunirsi, per ridurre l area superficiale, si ha una destabilizzazione irreversibile dell emulsione (fig.1) che renderà inutilizzabile la formulazione. Per prevenire questo problema è necessario quindi aggiungere al sistema l agente emulsionante ed è molto importante scegliere la strategia da utilizzare perché questa influirà sia sulla stabilità che sulle proprietà del prodotto finale. Gli agenti emulsionanti possono infatti essere divisi in due gruppi: f tensioattivi: costituiti da una catena idrofobica e una testa polare, che si posizionano all interfaccia creando una struttura vescicolare detta micella che presenta un core idrofobico in grado di ospitare prodotti poco affini all acqua (fig.2); f sostanze ad azione stabilizzante: sono generalmente polimeri che si rigonfiano a contatto con l acqua creando un network che ha la funzione di separare fisicamente le goccioline e di aumentare la viscosità della fase esterna, ritardando in tal modo la destabilizzazione dell emulsione (fig.3). Oggi le formulazioni cosmetiche hanno delle composizioni abbastanza complesse ed è stato calcolato che una persona che usa abitualmente normali cosmetici (saponi, deodoranti, dentifrici, creme, prodotti per capelli e per la rasatura, prodotti estetici ecc.) può mettere sul proprio corpo circa 175 diverse sostanze al giorno [2] sottoponendo pelle, e suoi annessi, a una continua esposizione ad agenti chimici con il serio aumento di reazioni allergiche. In conside- razione di ciò e del fatto che i tensioattivi possono esercitare un azione non trascurabile sulla pelle, soprattutto a livello delle membrane cellulari, il formulatore cerca oggi di progettare preparazioni sempre più semplici; questa tendenza porta spesso a evitare l uso di tensioattivi e a realizzare emulsioni O/A con preferenza per i polimeri stabilizzanti. Nasce quindi la crema-gel, o emulgel, ovvero una crema in cui la tipica consistenza plastica è ottenuta gelificando la fase acquosa in cui è omogeneamente dispersa la fase oleosa. Questa speciale crema è priva di consistenza cerosa, è più evanescente delle classiche emulsioni O/A e quindi facilmente applicabile, si presta alla contemporanea veicolazione di attivi lipofili e idrofili, è gradevole. Copolimeri deli acido acrilico I copolimeri dell acido acrilico, noti anche come Pemulen, idonei alla preparazione di emulgel sono composti, ad alto peso molecolare, derivati del Carbopol che è costituito da catene di acido acrilico unite da legami crociati di derivati allilici di saccarosio o pentaeritrolo (fig.4) [3]. I copolimeri presentano una porzione idrofila, costituita da catene polimeriche, e 41

3 Studio e sperimentazione una porzione lipofila costituita da catene alchiliche (C 10 -C 30 ) che esterificano alcuni gruppi carbossilici. La particolare struttura chimica li rende particolarmente idonei per preparare emulsioni O/A [4, 5]. La parte lipofila si ancora sulla superficie delle goccioline di fase dispersa tramite interazioni idrofobiche mentre la porzione idrofila, idratata e carica negativamente, forma un network intorno alle goccioline disperse riducendo i fenomeni di coalescenza (fig. 5) [6]. Questi polimeri stabilizzano le emulsioni tramite un meccanismo che prende il nome di stabilizzazione elettrosterica [7] che è rappresentata da una combinazione di due effetti: repulsione elettrica e stabilizzazione sterica. L uso dei copolimeri dell acido acrilico come agenti emulsionanti offre diversi vantaggi: f la porzione lipofila è in grado di emulsionare un elevata gamma di fasi oleose; f le emulsioni risultano stabili nel tempo; f le emulsioni sono stabili anche ad alte temperature (maggiori di 40 C); f rispetto ai tradizionali agenti emulsionanti (tensioattivi) vengono impiegati in basse percentuali consentendo una riduzione degli effetti irritanti; f in seguito all applicazione l idrogel perde istantaneamente la sua consistenza consentendo alla fase interna di creare un film continuo; f dopo la realizzazione della formulazione la fase olio non va incontro a un nuovo emulsionamento, f le procedure di preparazione delle emulsioni sono semplici e non richiedono l impiego di tecniche e/o strumentazioni molto costose [5, 8]; Figura 4 f le emulsioni realizzate con i copolimeri dell acido acrilico hanno una composizione più semplice di quelle classiche in quanto questi polimeri sono al tempo stesso costituenti della fase esterna ed emulsionanti. f Inoltre mostrano anche buone capacità di interagire con le proteine presenti sul muco e sulla pelle, fenomeno denominato sinergismo reologico, che conferisce loro buone capacità bioadesive [8, 9]. Nuove emulsioni O/A a base di copolimeri dell acido acrilico Recentemente sono stati preparati e studiati degli emulgel (creme O/A) ottenuti utilizzando un copolimero dell acido acrilico (TR-1) come emulsionante e un lipide (nello specifico una miscela costituita da: 15% mono-, 50% di-, 35% trigliceridi dell acido benico, un acido grasso saturo costituito da catene C 22 ) come fase interna [10]. Sono stati preparati vari tipi di emulgel e, al fine di ottenere delle formulazioni che offrissero buone performances, sotto il profilo funzionale e anche reologico, sono stati variati e studiati tre importanti parametri formulativi: quantità di polimero (0.3, 0.4, 0.5%) da disperdere in acqua (gel costituente la fase esterna); ph finale della formulazione (5.5, 6.0, 6.5); quantità di lipide da aggiungere al gel (0.5, 1.0, 1.5) (fase interna). La preparazione di queste formulazioni prevede le seguenti fasi: dispersione del polimero, neutralizzazione della dispersione, incorporazione della fase olio. Per quanto riguarda la prima fase, il polimero può essere disperso direttamente o indirettamente [4]; è stato preferito il metodo diretto disperdendo il polimero in acqua deionizzata Figura 5 sotto vigorosa agitazione meccanica. Sono state preparate diverse dispersioni contenenti percentuali variabili di polimero (0.3%, 0.4% e 0.5% p/v). Queste hanno un ph acido (3 4), per la natura chimica del polimero, e quindi sono state neutralizzate con NaOH (fig. 6) ottenendo diversi geli, differenti quindi sia per la percentuale di polimero che per il ph finale. Prima di incorporare la fase olio nei geli, è stato necessario mantenerli a 4 C per ottenere la completa idratazione delle catene polimeriche. Successivamente è stata aggiunta la fase O, avendo cura di aumentare la temperatura di lavorazione al di sopra del punto di fusione del lipide (69-74 C). Terminata l aggiunta del lipide, è importante lasciare sotto agitazione meccanica l emulsione per assicurare una buona omogeneità [10]. Tutte le formulazioni sono state accuratamente studiate e, anche con l aiuto di metodi computazionali (Approccio DoE Randomized central composite face-centered design), la concentrazione della fase interna, della fase esterna, i valori ph e le caratteristiche delle goccioline (grandezza e morfologia) sono stati correlati tra loro e con le performances delle formulazioni [10]. Studio delle emulsioni O/A a base di pemulen: stato della fase dispersa Tramite stereomicroscopio sono state osservate forma e la distribuzione dimensione dei globuli di fase dispersa. Il diametro è compreso tra 9 e 37 μm; alcuni emulgel presentano globuli di forma regolare, che si avvicina alla sfericità, (fig.7) mentre altri sono irregolari e grandi (diametro >19 μm). La quantità di lipide sembra essere il fattore che esercita la maggior influenza sulla morfologia delle goccioline della fase dispersa, 42

4 Figura 6 infatti le formulazioni che presentano globuli irregolari e talvolta anche aggregati (fig.8) sono generalmente quelle che contengono le più elevate quantità di fase interna. Probabilmente durante la fase di raffreddamento, che segue la dispersione della fase olio, i globuli formati non hanno sufficiente spazio per rimanere isolati. Per quanto riguarda gli altri parametri presi in considerazione, sia l incremento dei valori di ph che alte percentuali di polimero (basso rapporto O/A) tendono a far diminuire il size (diametro) delle goccioline. Studio delle emulsioni O/A a base di pemulen: analisi reologiche Analisi reologiche sono state condotte con un reometro a piatti (geometria cono-piatto) che consente misurazioni dirette in quanto il cono penetra nel materiale oggetto dello studio permettendo che la forza applicata (shear stress) venga trasmessa allo stesso modo su tutto lo spessore dell emulgel. Inoltre consente una caratterizzazione reologica completa in quanto si possono eseguire sia test in continuo che in oscillazione. Con i primi si determinano viscosità ed estrudibilità, che dipendono strettamente dalle proprietà di scorrimento del fluido, mentre i secondi forniscono informazioni sulla struttura del materiale e sulla sua capacità di conservare o meno la sua struttura originaria in seguito a deformazioni, necessarie per conoscere la stabilità delle formulazioni. Tabella 1 fase interna (dispersa) Test dinamici in continuo (viscometry): viscosità 25 C La prima proprietà reologica misurata è stata la viscosità, che è il valore che si ottiene valutando la variazione dello sforzo di taglio (shear stress) al variare del gradiente di velocità (shear rate). Questo parametro è stato studiato a 25 C per simulare le condizioni di conservazione delle formulazioni [10]. Al fine di valutare comparativamente le viscosità delle formulazioni occorre tenere conto dei principali fattori che la influenzano (tab.1). Dagli studi effettuati [10] è risultato che il fattore che principalmente influisce sulla viscosità è la percentuale di fase interna che costituisce gli emulgel. Le formulazioni più viscose erano infatti quelle con maggior contenuto di lipide. Per quanto riguarda l influenza esercitata dai globuli della fase interna, in relazione alla loro dimensione, sembra che quelli con dimensioni maggiori conferiscano minore viscosità alla formulazione e ciò può dipendere dalla bassa area superficiale esposta dal lipide e quindi minore formazione di legami tra le due fasi dell emulsione. Questa osservazione è ovviamente valida solo se si confrontano emulsioni che hanno una simile composizione; se si comparano invece formulazioni in cui il rapporto O/A è diverso, la quantità di lipide diventa un fattore predominante rispetto alla grandezza dei globuli. Secondo importante fattore che sembra incidere sul comportamento reologico è la quantità di polimero nella fase esterna; all aumentare della sua percentuale corrisponde un incremento della viscosità della fase disperdente e quindi della formulazione. Anche il ph ha la sua influenza sulla viscosità della formulazione infatti aumentando il valori di ph (quantità di soda aggiunta) cresce il numero di gruppi carbossilici salificati del polimero. Questo porta alla rottura delle deboli interazioni intramolecolari e favorisce la distensione delle catene, fenomeno che permette la gelificazione della fase acquosa con conseguente aumento della viscosità. L effetto esercitato dal ph sulla viscosità risulta tuttavia meno rilevante degli altri. Test dinamici in continuo (viscometry): viscosità 37 C Misure di viscosità sono state inoltre effettuate anche a 37 C [10]. Non si sono osservati significativi cambiamenti nel profilo reologico: tutte le formulazioni presentano ancora comportamento plastico e limite di scorrimento non troppo elevato. Le formulazioni che risentono di meno dell incremento di temperatura sono quelle con più elevata viscosità e precisamente quelle con maggiore quantità di lipide. In definitiva questi studi [10] hanno dimostrato che tutti gli emulgel hanno un comportamento plastico con basso valore del limite di scorrimento e che la viscosità dell emulsione aumenta proporzionalmente a: aumento della quantità di lipide (O); diminuzione del diametro delle goccioline (O); aumento della quantità di polimero (A); aumento del valore di ph (distensione catene nella fase A). fase esterna (disperdente) agente emulsionante viscosità viscosità costituzione chimica dimensioni dei globuli e loro dispersione costituzione chimica concentrazione natura chimica polarità solubilità nelle due fasi ph 43

5 Studio e sperimentazione Figura 7 Figura 8 Test dinamici in continuo (viscometry): estrudibilità 25 C Le misure reologiche, oltre che per conoscere la natura del sistema, forniscono importanti informazioni per valutare alcune caratteristiche di natura pratica come facilità di estrusione del prodotto da un contenitore (tubi, flaconi o altri contenitori deformabili) di prelevamento (vasetto) e spalmabilità. È stato quindi effettuato uno studio, alla temperatura di 25 C, per misurare la viscosità al variare dello sforzo di taglio (shear stress) [10]. Il fattore più implicato nel condizionare l estrudibilità delle formulazioni è la quantità di lipide presente. Una quantità elevata di fase interna provoca l incremento della viscosità, proprietà che richiede l applicazione di una forza maggiore per far scorrere la formulazione. Tutti gli emulgel tuttavia presentano valori di scorrimento compatibili con l applicazione della formulazione anche utilizzando tubetti con orifizio abbastanza stretto o munito di beccuccio. Per testare ulteriormente l estrudibilità tutti gli emulgel sono stati fatti passare tramite una siringa di polipropilene senza ago, cono luer (centrale) 23G, e tutte le formulazioni sono state estruse agevolmente. Figura 9 Test dinamici in oscillazione: oscillation stress sweep 37 C Utilizzando appropriati test reologici (test in oscillazione) è possibile studiare anche la stabilità chimico-fisica delle formulazioni. Le formulazioni semisolide sono classificate come materiali viscoelastici in quanto, quando sono sottoposte a uno stress, mostrano un flusso viscoso combinato a deformazione elastica [11,12]. La viscoelasticità è, dunque, una proprietà meccanica tipica di quei materiali che presentano contemporaneamente sia un comportamento elastico, proprio dei solidi, che viscoso, proprio dei fluidi. La viscoelasticità influenza l aspetto della formulazione, la sua usability e la stabilità in seguito a sollecitazioni meccaniche e nel tempo. È possibile conoscere questa proprietà, con studi in regime oscillatorio, mediante la determinazione del modulo G, che rappresenta l entità dell energia immagazzinata durante un ciclo di oscillazione, e il modulo G che è una misura dell energia dissipata come flusso viscoso durante un ciclo di oscillazione. Le misure di oscillazione si ottengono applicando una forza in grado di indurre delle deformazioni reversibili che non producano la rottura della struttura tridimensionale del materiale da analizzare. Se la forza applicata supera il limite elastico il materiale perde la sua integrità e comincia a scorrere. È perciò, estremamente, importante conoscere la regione di viscoelasticità lineare, tipica per ogni materiale, in modo da individuare i valori di stress da applicare senza alterare la struttura del campione [13]. Oltre ai moduli G e G è di rilevante importanza la determinazione di tan δ che rappresenta il rapporto tra il modulo viscoso e quello elastico (G /G ) (fig. 9). Tale rapporto può assumere due valori: tan δ < 1: prevale il contributo elastico conservativo; tan δ > 1: prevale il contributo viscoso dissipativo, situazione che si presenta nel caso di emulsioni instabili nel tempo. Tutte le formulazioni preparate hanno presentato un valore di tan δ <1; ciò significa che in questi emulgel prevale il carattere elastico conservativo ovvero le loro microstrutture sono in grado di immagazzinare l energia somministrata con lo stress applicato mantenendo le caratteristiche strutturali. Solo in una formulazione (polimero 0.3%, lipide 5%, ph 5.5) è prevalso il modulo viscoso dissipativo; la struttura della formulazione non è in grado di assorbire l energia applicata mostrando instabilità. Correlando questo comportamento con la sua composizione, appare evidente che la contemporanea presenza delle minori quantità di lipide e polimero, associata al basso valore di ph che non consente una buona distensione delle catene polimeriche, rende la formulazione meno elastica e meno stabile. Sì può quindi dedurre che: L aumento del contenuto di lipide incrementa il modulo G. L aumento della concentrazione di polimero nella fase esterna incrementa il carattere elastico della formulazione. Infatti si può ipotizzare che quantità maggiori di polimero creino un network più fitto che ritarda il processo di coalescenza delle goccioline di fase interna rendendo più stabile l emulsione. È per questo che la prevalenza del modulo elastico su quello viscoso è indice di stabilità nel tempo della formulazione. L aumento del ph esercita un effetto positivo su G. Infatti, a ph 6.0 e 6.5 il carattere elastico delle formulazioni è mag- 44

6 giore che a ph 5.5, comportamento spiegabile col fatto che a ph meno acidi sono più numerosi i gruppi carbossilici del polimero in forma dissociata [13]. Conclusioni È stata preparata una serie di creme O/A (emulgel) la cui fase esterna è un gel a base di un copolimero dell acido acrilico (TR-1). Esso funge contemporaneamente da agente viscosizzante per la fase esterna ed emulsionante per la fase interna ed è in grado di esplicare queste funzioni in basse percentuali (0,3-0,5%). Le sue proprietà permettono di formulare delle preparazioni semisolide molto semplici. Utilizzando un lipide come fase interna è stato possibile ottenere delle formulazioni con buone caratteristiche reologiche in termini di viscosità, estrudibilità e viscoelasticità. Da tutti i dati reologici e funzionali ottenuti si può concludere che i migliori emulgel hanno le seguenti caratteristiche formulative: basse percentuali di polimero acrilico (0,4 e 0,5%); basse quantità di lipide (5, 10 parti per 100 di gel); valori di ph maggiori di 5.5 (6.0, 6.5). Dagli studi effettuati è emerso che l impiego di derivati dell acido acrilico per la preparazione di creme O/A permette di migliorarne le caratteristiche rendendole più gradevoli, facilmente spalmabili ed estrudibili, stabili e in cui si possono includere ingredienti attivi con diverse caratteristiche chimico-fisiche. RIPRODUZIONE RISERVATA Bibliografia 1. A. T. Florence et al., Le basi chimico-fisiche della tecnologia farmaceutica, Edises, Napoli (2002). 2. Bio-speciale pelle. Anno XXI n1 (2009). 3. Handbook of pharmaceutical excipients. 3th ed. A.H. Kibbe. London U.K. (2000). 4. Pemulen Polymeric Emulsifiers: Introducing Pemulen, Polymeric Emulsifiers. The BF Goodrich Company, Specialty Polymers and Chemicals Division, Brecksville, United States (1992). 5. M. Brisaert and J. Plaizer-Vercammen, S.T.P. Pharm. Sci., 7(6) , (1997). 6. K.D. Bremecker et al., Pharm. Ind., 54, (1992). 7. M. Dittgen et al., S.T.P. Pharm. Sci., 7 (6), (1997). 8. S. Simovic et. al., Int. J. Pharm., 184, (1999). 9. F. Madsen et al., J. Control. Release, 50, (1998). 10. L. Perioli et al., Int. J. Pharm. 356, (2008). 11. Reminghton s Pharmaceutical Sciences. 18TH edition. MACK publishing company (1990) H. Masmoudi et al., Pharm. Res. 23 (8), (2006). 13. R. A-sasutjarit et al., Pharm. Res. 22(12), (2005). 14. Noveon. Molecular weight of carbopol and pemulen polymers. The BF Goodrich Company, Specialty Polymers and Chemicals Division, Brecksville, United States, rev 12/99, 1-3 (2002); http// homecare noveon.com. 45