Hypogonadism Hypogonadotropic Treatment VA Giagulli MD, PhD
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1 Hypogonadism Hypogonadotropic Treatment VA Giagulli MD, PhD Outpatient Clinic for Endocrinology And Metabolic Diseases Conversano Hospital ASL Bari
2 Key points Pathophysiology Gentic aspects Fragility and Resilience Medical Treatment and its outcomes: Gn and/or T
3 HPG AXIS ACROSS THE LIFE CYCLE AMONG NORMAL AND HH MALES (Pitteloud et al JCEM 2002) AGING? Obesity? LOH?
4 < 5% VA Giagulli et al Curr. Pharmacol. Dis, 2011
5 Bonomi et al AJA,2012
6 REPORTED DIGENITIC CASES OF SUBJECTS WITH NORMOSMOTIC CONGENITAL HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM
7 Ipogonadismo ipogonadotropo Ipogonadismo ipogonadotropo isolato sindrome di Kallmann, KAL1, FGFR1,PROK2, PROKR2, FGF8, HS6ST1, CHD7) ipogonadismo ipogonadotropo con normo-osmia (KAL1, GNRHR, GNRH1 GPR54, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, TAC3, TACR3. HS6ST1, NELF and CHD7) deficit isolato di LH o FSH ipoplasia surrenalica congenita da mutazione di DAX-1 deficit leptina o del suo recettore (obesità) (raro) S. Prader-Willi, Bardet-Biedle Ipogonadismo ipogonadotropo nell ambito di deficit ipofisari multipli Mutazione geni fattore trascrizione Prop-1, LHX3, Hesx1, Sox2, Sox3 Ipogonadismo ipogonadotropo secondario a disordini del SNC tumori, traumi, processi infiltrativi, esiti di radioterapia o chemioterapia, malformazioni congenite, lesioni vascolari, infettive, infiammatorie
8 JCEM, 93,861, 2014
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10
11 JCEM, 2009
12 Medical therapies
13 Main outcomes of hypogonadism therapy 1) Pubertal development and sex characteristics induction 2) Maintain normal androgenization 3) Prevent co-morbidities (obesity, diabetes mellitus, ostoeporosis, etc) 4)Induction spermatogenesis (fertility) Nevertheless, there have been no guidilenes so far
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15 Clinical and biochemical characteristics for Testosterone compounds Giagulli et al Curr. Pharm. Des, 2011
16 Serum T in different forms of T application L J.G.Gooren and M.C.M. Bunck Drugs 64,2004
17 Current Testosterone Formulations on Market Giagulli et al Curr.Pharm.Design,2011
18 Properties of Different T preparations Convenience Dose Flexibility L.J.G. Gooren and M.C.M. Burck Drugs 64,2004
19 Adequacy of T replacement: Clinical and Biochemical endpoints Clinical Signs and Symptom: - Subjective parameters: Sexual desire and activity, well-being and mood. -Objective parameters: Heamoglobin and Heamatocrit (quicker sign); BMD (slower sign) Biochemical Parameters: DHT, Estradiol, SHBG, LH and T
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22 Spermatogensis induction
23 Scopo del trattamento dell infertilità maschile Ottenere gravidanze spontanee Sopperire alla necessità di tecniche di fecondazione assistita (ART) Ridurre il livello della ART per superare la causa maschile Incrementare la pregnancy rate durante le tecniche di ART
24 Struttura terziaria di hcg,lh e FSH
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27
28
29 J Endocrinol, 2000
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31 Cytch P450 mrna expression Cytch P 450 and G3PD PCR expression
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33 Ferlin A Fert Steril 2011 Genetic variation in the FSHB gene
34 The distribution of currently known functional polymorphisms, and activating and inactivating mutations across the human FSHR gene. The FSHR exon boundaries are marked with short bars striking through the protein sequence. Greycircles depict the activating, greysquares inactivating mutations, and the asterisks the polymorphisms. The two polymorphisms Thr307Ala and Asn680Ser with currently known pharmacogenetic significance and exhibiting linkage disequilibrium in most populations are marked in bold. An additional polymorphism that has been indiated to have pharmacogenetic potential is FSHR 29G/A located in 5 -untranslated region and thus, not presented in this figure.
35 La differente risposta alla terapia con FSH dei pazienti oligozospermici con polimorfisomo del recettore FSH e normali livelli sierici di FSH (Selice R et al IJA, 2011) *p< 0.005;# p>0.001; p>0.05
36 THE EVOLUTION OF FSH PREPARATIONS
37 FSH-HP
38 FSH-HP (Fostimon-IBSA)
39 FSH e Prescrivibilità Gli studi ci confronto tra FSH ricombinante o urinario, sono stati soggetti a meta-analisi e di farmaco-economia con risultati non conclusivi (3 crit di appropiratezza terapia andrologica Quaderni del Ministero della Salute, 2012)
40 Beta HCG in commercio Gonasi (gonadotropina di sintesi) con fiale da 250, 1000, 2000, 5000 e UI; Pregnyl (gonadotropina estrattiva) con fiale di 1500 e 5000 UI. Ovitrelle (HCG ricombinante; 250 mcgr/ fl) ha un costo più elevato e (come da scheda tecnica) non ha indicazioni nel maschio.
41 Fattori prognostici di fertilità
42 RECOVERY OF FERTILITY IN HYPOGONADOTROPIC MEN (Abbaticchio G. et al, 1985)
43 JCEM,2009
44 Relazione tra volume testicolare iniziale e volume raggiunto dopo la terapia con BHCG/FSH H.M. Behre et al. 2010
45 2014
46 Effectiveness of Gonadotropin administration for spermatogenesis induction in hypogonadotropic hypogonadism: a possible role of Androgen Receptor CAG repeat polymorphism and therapeutic measures Giagulli et al, EMID-DT,2011
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48 Induzione della spermatogenesi in HH in rapporto alla durata della terapia H.M. Behre et al. 2010
49 Prepubertal hypogonadotropic hypogonadism Conclusions Diversity of: - pathophysiology - clinical aspects Gn secretion: - fetal, postneonatal, prepuberal - Permanent or temporany - stressful event - Metabolic factors Testis responsiveness Different therapeutic approaches and responsiveness
50 Thank you for bearing with me!!
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