Il testicolo. scaricato da Funzione endocrina produzione ormonale Funzione esocrina spermatogenesi. Testa dell epididimo

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1 Il testicolo Funzione endocrina produzione ormonale Funzione esocrina spermatogenesi Tubuli seminiferi Testicolo Epididimo Testa dell epididimo Rete testis Setto Dotto deferente Lobulo Coda dell epididimo Tubuli seminiferi con epitelio germinale Tra i tubuli seminiferi si riconoscono le cellule di Leydig produttrici di testosterone 1

2 LHRH FSH LH Alfa sub betafsh betalh betahcg betatsh Controllo e regolazione asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Corteccia Secrezione GnRH γ-aminobutirrato± Dopamina ± Endorfine- ù Noradrenalina + LH FSH GnRH Estrogeni FSH LH Testosterone Inibina Testosterone Tessuto adiposo Ora del giorno Testicolo Stimolazione Inibizione 2

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4 Effetti del T e dei suoi metaboliti Testosterone 5α-reduttasi Aromatasi Diidrotestosterone Estradiolo Diff. Sessuale Peluria secondaria Produzione di sebo Prostata Diff. Sessuale Muscolatura Massa ossea Eritropoiesi Azione psicotropa Libido Massa ossea Chiusura epifisaria Azione psicotropa Metabolismo lipidico Azione di feedback Prostata 4

5 Conseguenze della carenza di testosterone Organi target degli androgeni Ossa Muscoli Composizione corporea Cervello Potenza Eritropoiesi Cute Sistema riproduttivo Sintomi clinici Osteoporosi, fratture Atrofia, debolezza Aumento massa viscerale grassa Perdita di libido, depressione Disfunzione erettile Anemia, fatica Perdita peluria corporea, disidratazione cutanea Infertilità Ipogonadismo maschile Deficit Funzione endocrina dei testicoli (produzione di androgeni) Funzione esocrina (spermatogenesi) di entrambe 5

6 Ipogonadismo Ipogonadismo secondario Ipotalamico pituitario Ipogonadismo primario Testicoli Resistenza organo target ààààààààààààààà Alterazione recettore per gli androgeni Carenza 5α-riduttasi Carenza aromatasi Tessuti target per testosterone, estradiolo e DHT IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IPOTALAMO GnRH β-lh, β-fsh α-sub, Prop1, HESX1 ALTERAZIONI SECREZIONE EPISODICA DEL GnRH IPOTALAMICO ALTERAZIONI ORGANICHE O FUNZIONALI IPOFISARIE FSH IPOFISI LH SECREZIONE ANDROGENI BASSI LIVELLI DI T CON BASSI O NORMALI LIVELLI DI GONADOTROPINE INH B T,E2 MATURAZIONE C. GERMINALI 6

7 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO D. ISOLATO DI GN S.DI KALLMANN Con anosmia/iposmia Senza anosmia IPOPLASIA SURRENALE(DAX1) DEFICIT ISOLATO DI LH DEFICIT ISOLATO DI FSH D. IPOFISARIO MULTIPLO Idiopatico Mutazioni Prop1 Acquisito SINDROMI LAURENCE-MOON, BARDET-BIEDL PRADER-WILLI IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO TUMORI CRANIOFARINGIOMA GERMINOMA/ALTRI T. A C. GERMINALI GLIOMI IPOTALAMICI E DELL OTTICO ASTROCITOMI T. IPOFISARI M.INFETTIVE/GRANULOMI ISTIOCITOSI X LESIONI POST-INFETTIVE A. ANATOMICHE/VASCOLARI ANOMALIE CRANIO-FACCIALI ALTERAZIONI VASCOLARI TRAUMA CRANIO IRRADIAZIONE CRANIO 7

8 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO DEFICIT FUNZIONALE DI GONADOTROPINE M.SISTEMICHE Anemia a c. falciformi Fibrosi cistica AIDS M.gastrointestinali croniche M. renali croniche MALNUTRIZIONE ANORESSIA NERVOSA BULIMIA AMENORREA PSICOGENA ESERCIZIO FISICO,SPORT IPOTIROIDISMO DIABETE MELLITO M. CUSHING IPERPROLATTINEMIA USO DI MARIJANA M.GAUCHER Quadro clinico dell Ipogonadismo Età di comparsa Feto 9ª 14ª settimana: Intersessualità (insufficiente mascolinizzazione dei genitali esterni) oltre la 24ªa settimana Ipospadia Criptorchidismo Micropene Pre Pubertà Mancato sviluppo puberale (eunucoidismo: processo irreversibile!) Adulto Nessuna variazione somatica (proporzioni corporeee volume genitali, timbro della voce) Nel tempo, sintomi andropausali Ampiezza del deficit 8

9 SINDROME DI KALLMANN PREVALENZA 1:7500 EREDITARIETA Casi sporadici o familiari X-linked recessiva-delezione Xp22.3 Autosomica dominante o recessiva CLINICA ASSENZA DI SVILUPPO PUBERALE ANOSMIA-IPOSMIA MICROPENE,CRIPTORCHIDISMO TESTICOLI PICCOLI (<2.5 Ml) Ht NORMALE PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI ETA OSSEA RITARDATA ADRENARCA NORMALE MALFORMAZIONI ASSOCIATE (labbro leporino, a. cranio-faccial) LH,FSH E T BASSI RMN: ANOMALIE BULBO OLFATTORIO Sindrome di Kallmann FISIOPATOLOGIA DEFICIT DI SECREZIONE LH-RH DIFETTO DI MIGRAZIONE DEI NEURONI LH-RH APLASIA-IPOPLASIA BULBO OLFATTORIO 9

10 KAL-1 FGFR1 NELF PROK2 PROKR2 GNRHR FGFR1 GPR54 KS nihh fenotipi eterogenei nell ambito di componenti di una stessa famiglia portatori della stessa mutazione in un singolo gene un dato genotipo in uno stesso locus non predice le manifestazioni fenotipiche in ogni membro delle famiglie affette alcune mutazioni in geni determinanti IHH (specialmente FGFR1), apparentemente dimostrano una penetranza incompleta <30% casi sono giustificati da difetti nei geni identificati KS: DEFICIT GN-RH ED ANOSMIA Difetto di migrazione neuronale NELF KAL1 FGFR1 PK2/PKR2 X-KS AD-KS AR-KS 10

11 IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO IPOTALAMO GnRH INTERESSAMENTO GLOBALE DEL TESTICOLO IPOFISI INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE FSH LH INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE SECREZIONE ANDROGENI T,E2 MATURAZIONE C. GERMINALI INH B ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO GLOBALE FORME CONGENITE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE (S. DI KLINEFELTER E SUE VARIANTI, MASCHIO XX) S. DI NOONAN S. DI STEINERT, ATASSIA ED IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO CRIPTORCHIDISMO ANORCHIA BILATERALE FORME ACQUISITE CASTRAZIONE TORSIONE DEL TESTICOLO 11

12 S.KLINEFELTER FREQUENZA: 1/500 FETI MASCHI 1:1000 NATI MASCHI ALTERAZIONE CROMOSOMICA: 47,XXY O MOSAICISMI; CLINICA: NESSUN SEGNO IN PREPUBERTà PUBERTà RITARDATA, IPOPLASIA TESTICOLI, PROPORZIONI EUNUCOIDI, GINECOMASTIA AZOOSPERMIA O SEVERA OLIGOZOOSPERMIA (RARAMENTE) ANOMALIE FISICHE ASSOCIATE QUADRO ORMONALE PREPUBERTA NESSUNA DIFFERENZA CON I NORMALI POSTPURE ED ADULTO FSH ED LH AUMENTATI, T NORMALE O SUBNORMALE IPOTIROIDISMO PRECLINICO S. KLINEFELTER 1942 Klinefelter et al.: associazione di testicoli atrofici, ginecomastia, eunucoidismo e aumento delle gonadotropine urinarie 1959 Jacob & Strong: definirono che il cariotipo 47,XXY si associava ai quadri clinici descritti da Klinefelter 1956: Tjio& Levan: Cariotipo umano 46,XY 1959: Lejeune et al. Cariotipo trisomia 21 12

13 SK: ANOMALIE CROMOSOMICHE ANOMALIE CROMOSOMICHE 47,XXY 80% 46,XY/47XXY 16% 48,XXXY 48,XXYY 4% 49,XXXXY ANOMALIE Y EPIDEMIOLOGIA (Bojesen et al. 2003, Nielsen & Wohlert 2001, Lanfranco et al ) PREVALENZA Prenatale 150/ maschi (1 ogni 667 maschi) Postnatale 40/ maschi Maschi infertili 2-3% 13

14 Sindrome di Klinefelter aspetti clinici Ipogonadismo ipergonadotropo Ipotrofia testicolare Infertilita Ginecomastia Statura aumentata, arti allungati, Osteoporosi Ritardo motorio Difficolta di linguaggio e di apprendimento Dislessia Problemi psicosociali e comportamentali S. DI KLINEFELTER: PRESENTAZIONE CLINICA PREPUBERE NESSUN SEGNO AUMENTATA LUNGHEZZA ARTI GENITALI PICCOLI, CRIPTORCHIDISMO PUBERTA RITARDATA 14

15 S. DI KLINEFELTER: PRESENTAZIONE CLINICA ADOLESCENTE ADULTO IPOPLASIA TESTICOLI (95%) PROPORZIONI EUNUCOIDI DIMINUITA LIBIDO GINECOMASTIA (62%) INFERTILITA (95%) ANOMALIE FISICHE 15

16 ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO GLOBALE CRIPTORCHIDISMO ANORCHIA BILATERALE CASTRAZIONE TORSIONE DEL TESTICOLO Rey et al ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE APLASIA DELLE CELLULE DI LEYDIG (MUTAZIONE DEL RECETTORE LH/HCG) DEFICIT ENZIMATICI DELLA STEROIDOGENESI MANCATA AZIONE DEGLI ANDROGENI PER MUTAZIONE DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI (S. DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI) O PER RESISTENZA ALL AZIONE DEGLI ANDROGENI MANCATA AZIONE ESTROGENI: DEFICIT ERs ED ARO 16

17 ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE FORME CONGENITE : MICRODELEZIONE DEL CROMOSOMA Y APLASIA DELLE CELLULE GERMINALI (S. A SOLE CELLULE DEL SERTOLI O DI DEL CASTILLO) DEGENERAZIONE TUBULARE IDIOPATICA FORME ACQUISITE : INFEZIONI (ORCHITE POSTPAROTITICA) RADIAZIONI, CHEMIOTERAPICI, SOSTANZE CHIMICHE TOSSICHE AUTOIMMUNITÀ (ORCHITE AUTOIMMUNE) DIAGNOSI IPOGONADISMI SEDE LESIONE CENTRALE PERIFERICA MISTA INSORGENZA CONGENITO-PREPUBERALE ACQUISITO/ADULTO SEVERITA PARZIALE COMPLETO DURATA FUNZIONALE PERMANENTE 17

18 DIAGNOSI IPOGONADISMI DEFICIT ANDROGENICO SINTOMI E SEGNI CLINICI TESTOSTERONE PLASMATICO TESTOSTERONE LIBERO GONADOTROPINE DEFICIT SPERMATOGENESI VOLUME TESTICOLARE LIQUIDO SEMINALE FSH INIBINA B CITOLOGIA TESTICOLARE CLINICA DEFICIT GERMINALE INFERTILITA DEFICIT ANDROGENICO EPOCA FETALE GENITALI AMBIGUI MICROPENE IPOSPADIA EPOCA PREPUBERALE RITARDO/MANCATO SVILUPPO PUBERALE PROPORZIONI EUNUCOIDI MANCATA RECESSIONE CAPELLI VOCE A TONI ALTI EPOCA POSTPUBERALE DIMINUZIONE DELLLA LIBIDO RIDUZ. CARATTERI SESSUALI SECONDARI MODIFICA DELLA COMPOSIZIONE CORPOREA OSTEOPOROSI 18

19 ESAME CLINICO ALTERAZIONI ENDOCRINE ASSOCIATE BASSA STATURA IPOTIROIDISMO IPOSURRENALISMO GALATTORREA ACROMEGALIA OBESITA SINTOMI/SEGNI DA PROCESSO OCCUPANTE SPAZIO CEFALEA DISTURBI VISIVI DEFICIT NEUROLOGICI DIABETE INSIPIDO ANOMALIE ASSOCIATE ANOSMIA/IPOSMIA DIFETTI LINEA MEDIANA CECITA AI COLORI MICROPENE CRIPTORCHIDISMO ANOMALIE RENALI ANOMALIE NEUROLOGICHE PUBERTA maschi: (11) femmine: 7-13 (10.6) W 6-13 (9.5) B VOLUME TESTICOLARE > 2.5 ml LH bas. > 3 picco dopo LHRH > 15 mui/ml T > 0.3 ng/ml (1nmol/L) età: anni 19

20 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RITARDO COSTITUZIONALE VARIANTE DELLO SVILUPPO NORMALE STORIA FAMILIARE DI RITARDO DELLO SVILUPPO PUBERALE ALTEZZA<3 C.LE, VC NORMALE PER L ETÀ OSSEA ADRENARCA RITARDATO ALTEZZA FINALE PIU BASSA DI QUELLA PREDETTA IPOGONADISMO-IPOGONADOTROPO PREVALENZA NEL MASCHIO FAMILIARE O SPORADICO HT NORMALE, AUMENTATA SENZA TERAPIA PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI ETA OSSEA RITARDATA TESTICOLI PICCOLI (<2.5 ML) CRIPTORCHISDISMO MICROPENE + ADRENARCA NORMALE ALTERAZIONI OLFATTO + MALFORMAZIONI ASSOCIATE (FACCIALI, SNC, RENE, OSSEE) VALUTAZIONE ORMONALE T totale e biodisponibile LH FSH basali inibina B AMH 20

21 Ipogonadismo centrale LH bas. < o N T < 2 ng/ml (7 nmol/l) Ipogonadismo primitivo LH aumentato FSH aumentato T < 2 ng/ml (7 nmol/l) Inibina B <50 pg/ml 21

22 DIAGNOSTICA ANAMNESI T ng/ml <2 FSH-LH FT >3.5 NORMALE FSH-LH ALTI IPO-IPO I FSH-LH B/N IPO-IPO SECONDARIO FT BASSO PRL RMN VALUTAZIONE ORMONALE DINAMICA TEST GnRH PROFILO SECREZIONE RITMICA LH TEST HCG 22

23 DIAGNOSTICA DI IMMAGINE RMN TAC ECOGRAFIA TEST DIAGNOSTICI PRIMO LIVELLO T,FSH,LH,INHB LIQUIDO SEMINALE CROMATINA SESSUALE SECONDO LIVELLO CARIOTIPO E2,SHBG,AMH Test hcg ECOGRAFIA RX MANO MOC ALTRI ORMONI, AUTOANTICORPI(TIROIDE) TERZO LIVELLO STUDIO MOLECOLARE BIOPSIA CITOLOGIA 23

24 TERAPIA OBIETTIVI MANTENIMENTO CARATTERI SESSUALI E ATTIVITA SESSUALE INDUZIONE PUBERTA MODIFICA COMPOSIZIONE CORPOREA PREVENZIONE DEI DANNI PSICOLOGICI TERAPIA SOSTITUTIVA TESTOSTERONE ENANTATO TERAPIA DISORDINI ASSOCIATI (ORMONI TIROIDEI,ANTIDIABETICI, DIETA) CHIRURGIA CORRETTIVA SUPPORTO PSICOLOGICO COUNSELING FAMILIARE 24