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1 REGOLAZIONE IPOTALAMO IPOFISI GONADE IPOGONADISMI PROF ANTONIO A. SINISI it GONADI REGOLAZIONE IPOTALAMOIPOFISI IPOTALAMO LHRH o GnRH IPOFISI FSH LH M F AMH, INH B T,E2 E2, T,A,AMH,INH 1

2 LHRH FSH LH Alfa sub betafsh betalh betahcg betatsh 2

3 SISTEMA RIPRODUTTIVO MASCHILE Wall of seminiferous tubules Lined with spermatogenic cells sustentacular cells (Sertoli cells) Seminiferous tubules 3

4 C. SERTOLI FUNZIONE NUTRITIZIA BARRIERA EMATOTESTICOLARE RECETTORE FSH PRODUCE INIBINA B, AMH C. LEYDIG PRODUCE TESTOSTERONE PRODUCE E2 RECETTORELH PRODUCEINSL3 Spermatogenesis FSH Spermatogonia Spermatocytes Spermatid T TESTOSTERONE ESTRADIOLO DIIDROTESTOSTERONE Spermatozoa 1000 sperms/sec 64 days 4

5 5

6 SHBG DIMINUZIONE OBESITA, DM2 SHBG AUMENTO INVECCHIAMENTO Effetti del T e dei suoi metaboliti SINDROME NEFROSICA GLUCOCORTICOIDI CIRROSI, EPATITI ESTROGENI Testosterone PROGESTINICI, ANDROGENI 5-reduttasi Aromatasi IPOTIROIDISMO IPERTIROIDISMO Diidrotestosterone Estradiolo ACROMEGALIA ANTICONVULSIVANTI DEFICIT FAMILIARE HIV Diff. Sessuale Peluria secondaria Produzione di sebo Prostata Diff. Sessuale Muscolatura Massa ossea Eritropoiesi Azione psicotropa Libido Massa ossea Chiusura epifisaria Azione psicotropa Metabolismo lipidico Azione di feedback Prostata 6

7 IPOGONADISMO IPOTALAMO IPOFISI FSH LH INH B Comparsa in epoca fetale, neonatale peripuberale Adulta T,E2,INSL3 aging Ipogonadismo IPOGONADISMO MASCHILE Ipogonadismo secondario Ipotalamico pituitario FORMA CLASSICA A COMPARSA PRECOCE (AMBIGUITA DEI GENITALI) Ipogonadismo primario Testicoli FORMA CLASSICA A COMPARSA IN EPOCA ADOLESCENZIALE O IN ETÀ ADULTA Resistenza organo target ààààààààààààààà A.Sinisi 06 Alterazione recettore per gli androgeni Carenza 5α-riduttasi Carenza aromatasi Tessuti target per testosterone, estradiolo e DHT FORMA NON CLASSICA A COMPARSA TARDIVA (LOH) 7

8 IPOGONADISMO SINTOMI E SEGNI ALTERAZIONI DEI GENITALI VEOH RITARDO/ASSENZA SVILUPPO PUBERALE EOH VOLUME TESTICOLI RIDOTTO DIMINUZIONE PELI AL VISO E SUL CORPO FINI RUGHE AL VISO AUMENTO DELLA MASSA GRASSA DIMINUZIONE LOH DELLA MASSA MAGRA OSTEOPOROSI/OSTEOPENIA INFERTILITA DIMINUZIONE DELLA LIBIDO DISFUNZIONE ERETTILE IPOGONADISMO ETA DI INSORGENZA IPOG INSORGENZA PRECOCE (PREPUBERALE/CONGENITO) IPOG PUBERALE ALTERAZIONI DEI GENITALI RITARDO/ASSENZA SVILUPPO PUBERALE VOLUME TESTICOLI RIDOTTO IPOG ETA ADULTA/AVANZATA (LOH) DIMINUZIONE PELI AL VISO E SUL CORPO FINI RUGHE AL VISO AUMENTO DELLA MASSA GRASSA DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA OSTEOPOROSI/OSTEOPENIA INFERTILITA DIMINUZIONE DELLA LIBIDO DISFUNZIONE ERETTILE 1. ORGANICO TUMORI NORMALE M.INFILTRATIVE A.VASCOLARI TRAUMA RADIAZIONI IPOFISITE IPOTALAMO GnRH 2. IDIOPATICOIPOFISI KALLMANN SYNDROME Normosmico FORME VARIANTI Ritardo costituzionale? a comparsa FSH in eta adulta LH HH reversibile deficit parziali 3. FUNZIONALE PERDITA DI PESO MALATTIE SISTEMICHE ESERCIZIO FISICO SOST. DOPANTI FATTORI AMBIENTALI T,E2 INH B IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO HH ASSOCIATO AD ALTRI DIFETTI IPOFISARI (PANIPOPITUITARISMO) IPOTALAMO HH NELL AMBITO DI SINDROMI GnRH DEFICIT ISOLATO IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IPOFISI ISOLATO (IHH) CLINICA: FSH LH CONGENITO/ACQUISITO COMPARSA (PRECOCE FETALE/TARDIVA) ENTITA DIFETTO DIFETTI ASSOCIATI NON RIPRODUTTIVI INH B T,E2 8

9 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IDIOPATICO O ISOLATO (IHH) prev 1: SINDROME DI KALLMANN PREVALENZA 1:7500 EREDITARIETA Casi sporadici o familiari SINDROME DI KALLMANN (KS) deficit LH FSH anosmia Prev 1:8000 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IDIOPATICO NORMOSMICO (nihh): deficit FSH LH normale percezione degli odori. X-linked recessiva-delezione Xp22.3 Autosomica dominante o recessiva CLINICA ASSENZA DI SVILUPPO PUBERALE ANOSMIA-IPOSMIA MICROPENE,CRIPTORCHIDISMO TESTICOLI PICCOLI (<2.5 Ml) Ht NORMALE PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI IPOGONADISMO-IPOGONADOTROPO IPOGONADISMO-IPOGONADOTROPO PREVALENZA NEL MASCHIO FAMILIARE O SPORADICO HT NORMALE, AUMENTATA SENZA TERAPIA PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI ETA OSSEA RITARDATA 9

10 FENOTIPO GENE EREDITARIETA % S.KALLMANN KAL-1 X-Linked 5% FGFR1 AD 10 FGF8 AD PROKR2 AD/AR 5% PROK2 AD/AR? CHD7 AD 5-10% nihh FGFR1 AD <5% PROK2 AD/AR? GnRHR AR 5-10% GnRH1 AR? TAC3 AR? TAC3R AR? GPR54 AR 2-5% CHD7 AD 5-10% betalh, betafsh AR IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO IPOTALAMO GnRH INTERESSAMENTO GLOBALE DEL TESTICOLO IPOFISI INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE FSH LH INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE SECREZIONE ANDROGENI T,E2 MATURAZIONE C. GERMINALI INH B 10

11 S. KLINEFELTER IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO MASCHILE DA ANEUPLOIDIA DEL CROMOSOMA X PREVALENZA Prenatale 150/ maschi (1 ogni 667 maschi) Postnatale 40/ maschi Maschi infertili 2-3% 11

12 Sindrome di Klinefelter aspetti clinici IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO IPOTROFIA TESTICOLARE INFERTILITA GINECOMASTIA STATURA AUMENTATA ARTI ALLUNGATI OSTEOPOROSI RITARDO MOTORIO DIFFICOLTA LINGUAGGIO DIFFICOLTA APPRENDIMENTO DISLESSIA PROBLEMI PSICOSOCIALI E COMPORTAMENTALI MICROPENE CRIPTORCHIDISMO IPOSPADIA DIFFICOLTA DI APPRENDIMENTO DIFFICOLTA DI LINGUAGGIO ALTERAZIONI COMPORTAMENTALI ALTA STATURA HABITUS EUNUCOIDE TESTICOLI PUBERTA RITARDATA GINECOMASTIA INFERTILITA FSH, LH ALTI PICCOLI NASCITA INFANZIA ADOLESCENZA ADULTO SEGNI/SINTOMI CAUSA DI ACCERTAMENTO OSTEOPOROSI SK: COMORBILITA MALATTIE AUTOIMMUNI: TIREOPATIE, ARTRITE REUMATOIDE IPOTIROIDISMO: SUBCLINICO TSH, FT4, ABTG ABTPO VARICI Bojesen 2006 Zeger et al OBESITA, S.METABOLICA, DIABETE MELLITO 12

13 DIAGNOSI FSH, LH, Testosterone Citogenetica (sex chromatin, cariotipo) VOLUME TESTICOLARE RIDOTTO IPOSPERMATOGENESI OLIGO-AZOOSPERMIA INIBINA B BASSA FSH ELEVATO Esame seminale Biopsia Analisi specifiche per le comorbilita Von Eckardstein et al.1999 IPOGONADISMO ETA DI INSORGENZA IPOG INSORGENZA PRECOCE (PREPUBERALE/CONGENITO) IPOG PUBERALE MODIFICAZIONI DEL LIVELLO DI T ED ETA ALTERAZIONI DEI GENITALI RITARDO/ASSENZA SVILUPPO PUBERALE VOLUME TESTICOLI RIDOTTO % Testosterone T Indice testosterone libero IPOG ETA ADULTA/AVANZATA (LOH) DIMINUZIONE PELI AL VISO E SUL CORPO FINI RUGHE AL VISO AUMENTO DELLA MASSA GRASSA DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA OSTEOPOROSI/OSTEOPENIA INFERTILITA DIMINUZIONE DELLA LIBIDO DISFUNZIONE ERETTILE FT Riduzione % 30% Ipogonadismo a comparsa tardiva >80 anni o late onset hypogonadism Harman SM et al., J Clin End Metab 86(2); (2001) 13

14 Testosterone IPOGONADISMO Late Onset Sintomi da Deficit di T Grasso viscerale Adolescenza Mezz età Terza età DIMINUZIONE DELLA LIBIDO DEPRESSIONE AUMENTO DELLA CV DISFUNZIONE ERETTILE DIMINUZIONE PELI AL VISO E SUL CORPO FINI RUGHE AL VISO, ANEMIA TESTICOLI PICCOLI E MOLLI INFERTILITA OSTEOPOROSI LOH: Indicatori di ipogonadismo nell uomo anziano Diminuzione o perdita della libido e DE Diminuzione o perdita dei caratteri sessuali secondari Diminuzione dell energia e depressione Aumento della massa grassa e del grasso viscerale Diminuzione della massa magra e della forza muscolare Recommendations ISA,ISSAM, EAU 2005 Diminuzione della BMD ed osteoporosi DIAGNOSI SINTOMI E SEGNI: ETA (PREPUBERALE ADULTO ANZIANO) ENTITA CAUSA LABORATORIO DI BASE: E2, T, SHBG FSH,LH INIBINA B, AMH ES. SEMINALE (MASCHIO) DIAGNOSTICA EZIOLOGICA: 14

15 IPOGONADISMO IPOGON LH bas. < o N LIVELLI DIAGNOSTICI PER IPOGONADISMO LOH Recommendations ISA,ISSAM, EAU 2005 T ng/ml FT pg/ml T < 2 ng/ml (7 nmol/l) > 3,46 > 72 IPOGONADISMO IPERGON 2,31-3, LH FSH bas. AUMENTATI T < 2 ng/ml (7 nmol/l) INH B <50 pg/ml < 2,31 <52 Il T libero viene calcolato dal T totale e dall SHBG ( VALUTAZIONE ORMONALE DINAMICA DIAGNOSI EZIOLOGICA DIAGNOSTICA D IMMAGINE TEST GnRH PROFILO SECREZIONE RITMICA LH TEST HCG ECOGRAFIA RM,TC ANTICORPI ANTIIPOFISI GENETICA CROMOSOMI GENETICA MOLECOLARE STUDIO MOLECOLARE PER MUTAZIONI GENI LHR,FSHR,PROP1,DAX1, KAL,GNRHR, AR,ER,ARO 15

16 > 18 anni T< 50 ng/dl TERAPIA > 16 anni PUBERTA INCOMPLETA O ASSENTE E2<10 pg/ml SK ST LH, FSH ELEVATI IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO LH, FSH LH, FSH BASSI/NORMA LI IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO Testosterone: induzione puberta, normalizzazione attivita sessuale DEFICIT IPOFISARIO MULTIPLO IPOG-IPOG SECONDARIO X-LINKED KAL1 ALTERATI FT4, TSH, CORTISOLO, PRL, GH-IGF1 FERRITINA RM IPOFISI + - NORMALI IPOGONADISMO- IPOGONADOTROPO IDIOPATICO ANOSMIA+/- ALTRE ANOMALIE MORFOGENETICHE Gonadotropine: induzione puberta Normalizzazione fertilita A-DOMINANTE KAL2 KAL5 KAL6 SINDROME DI KALLMANN IPOGONADISMO- IPOGONADOTROP O NORMO-OSMICO A-RECESSIVO KAL2 KAL3 TERAPIA IPOGONADISMO NEL MASCHIO TESTOSTERONE hcg FSH GONADOTROPINE SVILUPPO PUBERALE, ATTIVITA SESSUALE FORZA MUSCOLARE, MODIFICHE CORPOREE INDUZIONE DELLA SPERMATOGENESI IN SOGGETTI CHE RICHIEDONO LA FERTILITA FSH SPERMATOGENESI, VOLUME TESTICOLARE FERTILITA LH INDUZIONE DELLA PUBERTA SE SI VUOLE OTTENERE ANCHE UN AUMENTO DEL VOLUME TESTICOLARE HCG UI X 2/SETT HMG/FSH-HP/RFSH U X2-3 VOLTE/SETT PROBLEMI APERTI: HCG, HCG+FSH, RICOMBINANTI, ESTRATTIVEDOSI, SCHEMI 16

17 TERAPIA SOSTITUZIONE ANDROGENA SUPPORTO PSICOLOGICO/SCOLASTICO IPOGONADISMO CORREZIONE COMORBILITA DEFICIT ASSOCIATE TIROIDEO (IPOTIROIDISMO, INTERVENTO OBESITA, S.METABOLICA, SU STILI DIABETE, VITA M CV) DIETA ANOMALIE FISICHE MINORI (CRIPTORCHIDISMO, TERAPIA INSULINOSENSIBILIZZANTE GINECOMASTIA) FERTILITA TRATTAMENTO GINECOMASTIA ASSISTENZA ALTERAZIONI PER PSICO-COGNITIVE LA FERTILITA Livelli di testosterone (nmol/l) FARMACOCINETICA T UNDECANOATO ORALE 50 T ENANTATO im TU LD 20 T GEL Tempo (settimane) DIAGNOSI CONCLUSIONI CLINICA SUGGESTIVA SOLO IN ETA ADULTA FENOTIPO DOVUTO IN PARTE AL DEFICIT ORMONALE CITOGENETICA MOLECOLARE APPROCCIO TERAPEUTICO CORREZIONE DELLE CARENZE ORMONALI INTERVENTO SULLE COMORBILITA 17