Dicembre 2009 n.30. Disfunzione vestibolare: nuove chiavi di lettura e orientamenti della terapia. Focus on Ipoacusia Improvvisa

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1 Dicembre 2009 n.30 PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI Disfunzione vestibolare: nuove chiavi di lettura e orientamenti della terapia I POTENZIALI VESTIBOLARI MIOGENICI OCULARI (o-vemps) EVOCATI CON LA VIBRAZIONE PER VIA OSSEA: NUOVO TEST DIAGNOSTICO Leonardo Manzari, Ian S. Curthoys DEFICIT VESTIBOLARE IMPROVVISO (DVI): IL MODELLO DELLA NEVRITE VESTIBOLARE DI ORIGINE VIRALE Leonardo Manzari IL TRATTAMENTO DEGLI ACUFENI MEDIANTE SOMMINISTRAZIONE ORALE DI MELATONINA E SULODEXIDE: ESPERIENZA PERSONALE Giampiero Neri, et al. Focus on Ipoacusia Improvvisa ANTIOSSIDANTI NEL TRATTAMENTO DELLE IPOACUSIE Focus on Vascular Vertigo DISTURBI COCLEO-VESTIBOLARI E TERAPIA CON GAGs

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3 Otoneurologia 2000 PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI Serie editoriale: CLINICAL CASE MANAGEMENT Aggiornamento periodico: OTONEUROLOGIA 2000 Dicembre 2009 / n. 30 Coordinamento Scientifico: Dr. Giorgio Guidetti Direttore del Servizio di Audio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare Azienda Unitaria Sanitaria Locale di Modena g.guidetti@ausl.mo.it Disfunzione vestibolare: nuove chiavi di lettura e orientamenti della terapia Il test con potenziali vestibolari miogenici oculari (o-vemps) evocati con vibrazione ossea, messo a punto sulla base di ricerche sulla funzione otolitica coordinate presso la University of Sidney dal Prof. Curthois, offre nuove possibilità diagnostiche nella patologia vestibolare. Basi scientifiche e applicazioni pratiche dell innovativo esame che consente la diagnosi selettiva del danno utricolare e del Nervo Vestibolare Superiore sono illustrate per Otoneurologia 2000 dal dottor Manzari, ricercatore associato della équipe italo/australiana. La review dedicata al Deficit Vestibolare Improvviso ne ripercorre l evoluzione concettuale nel tempo e presenta le implicazioni che la ricerca sulla possibile origine virale della nevrite vestibolare comporta nell approccio otoneurologico alla gestione di questa comune sindrome vertiginosa periferica. I risultati di uno studio di Giampiero Neri et al. pubblicati su Acta Otorhinolaryngologica Italica 2009 hanno dimostrato come, nell acufene di origine sia centrale che neurosensoriale, l emodinamica del microcircolo dell orecchio interno migliori associando alla Melatonina per via orale anche un farmaco di parete (Sulodexide), che ne potenzia l azione. Gli argomenti presentati nei Focus on in appendice illustrano il razionale di una terapia causale delle disfunzioni vestibolari con integrazione di antiossidanti, nelle ipoacusie da stress ossidativo della coclea, e con farmaci di parete (GAGs) nei processi flogistici a carico dell endotelio del microcircolo labirintico. Coordinamento editoriale Grafica e Prestampa: Mediserve Editoria & Formazione SOMMARIO I Potenziali Vestibolari Miogenici Oculari (o-vemps) evocati con la vibrazione per via ossea: nuovo test diagnostico... 3 Leonardo Manzari, Ian S. Curthoys Deficit Vestibolare Improvviso (DVI): il modello della nevrite vestibolare di origine virale Leonardo Manzari Il trattamento degli acufeni mediante somministrazione orale di Melatonina e Sulodexide: esperienza personale Giampiero Neri, Alessandro De Stefano, Carlo Baffa, Gautham Kulamarva, Pamela Di Giovanni, Anna Grazia Petrucci, Anna Poliandri, Francesco Dispenza, Leonardo Citraro, Adelchi Croce Focus on Ipoacusia Improvvisa Antiossidanti nel trattamento delle ipoacusie MEDISERVE S.r.l Milano - Napoli Focus on Vascular Vertigo Disturbi cocleo-vestibolari e terapia con farmaci di parete (GAGs)

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5 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA I Potenziali Vestibolari Miogenici Oculari (o-vemps) evocati con la vibrazione per via ossea: nuovo test diagnostico Basi scientifiche e applicazioni pratiche dell innovativo esame della funzione otolitica per la diagnosi selettiva di danno utricolare e del Nervo Vestibolare Superiore Leonardo Manzari 1,2, Ian S. Curthoys 2 1 M.S.A. ENT Academy Center, Cassino (FR) Italy 2 Vestibular Research Laboratory, School of Psychology, the University of Sydney, NSW, Australia M essaggi chiave 1. Il test dei potenziali oculari (o-vemps) rappresenta una svolta in ambito diagnostico, perché permette di studiare selettivamente la funzione della macula utricolare uno dei sensori dell equilibrio del labirinto vestibolare che proietta le proprie informazioni solo al Nervo Vestibolare Superiore. 2. Nella pratica otoneurologica, l interesse del test consiste nella possibilità di identificare la patologia di una singola componente del nervo vestibolare, il cosiddetto nervo dell equilibrio. 3. La svolta importante della ricerca condotta dall équipe italo-australiana, che ha portato alla messa a punto del test con o-vemps, è nell identificazione di una nuova possibilità di interpretazione dei disturbi dell equilibrio, con ricadute rilevanti in ambito terapeutico, in pazienti che abbiano subito una lesione acuta di tale nervo di varia origine, ad esempio virale o vascolare. I ntroduzione Per identificare l origine di un disturbo dell equilibrio riferito da un paziente è di fondamentale importanza raccogliere informazioni assolutamente dettagliate in sede anamnestica, ma altrettanto importante è l esecuzione di test idonei alla identificazione della funzione dei recettori vestibolari dei due organi labirintici. La funzione dei Canali Semicircolari si può agevolmente testare con l esecuzione dell Head Impulse Test (HIT) (1) e con il test di stimolazione calorica. Non è di comune esecuzione, invece, nei centri dedicati allo studio dei disturbi dell equilibrio, il ricorso a test sicuri e di semplice esecuzione che identifichino la funzione degli organi otolitici. In letteratura di recente sono invece stati riportati ed identificati due test che hanno rivoluzionato questo campo di indagine e ad oggi consentono lo studio della funzione degli organi otolitici. Tali test risultano essere di semplice e sicura esecuzione, per il paziente. In termini temporali, è comparso dapprima quello che adesso viene definito come lo studio dei Potenziali Evocati Miogenici Cervicali (cervical VEMPs). Tale procedura testa in modo separato ed indipendente la funzione della macula sacculare attraverso l inibizione della contrazione del muscolo sterno-cleido-mastoideo dopo stimolazione acustica (2), ossea (3) oppure galvanica. Più recentemente, invece, nuove evidenze sono emerse riguardo l esecuzione di un nuovo test della funzione otolitica, l ocular VEMP (o-vemps), ovvero lo studio dei Potenziali Evocati Miogenici Oculari indotti anche questi dalla stimolazione acustica, ossea oppure galvanica. Questa review focalizzerà proprio gli aspetti di background anatomici, di fisiologia e ovviamente le prospettive di identificazione delle patologie che tale nuovo semplice test della funzione maculare otolitica può consentire. In tal modo il lettore potrà, dopo avere manifestato interesse per la procedura, consultare gli articoli originali per un più dettagliato ed adeguato ricorso all esecuzione e all implementazione del test stesso nel proprio ambulatorio (5-9). L Fz è un punto di repere localizzato esattamente nel mezzo del punto di attaccatura del cuoio capelluto con la cute della fronte. Se uno stimolo vibratorio sufficientemente potente viene portato a tale livello, esso è in grado di evocare un piccolo potenziale evocato oculare a corta latenza, negativo e per tale motivo eccitatorio.tale potenziale è registrabile con elettrodi di superficie posti sotto gli Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30 3

6 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA TEST VESTIBOLARE CON VEMPS OCULARI L asimmetria dell onda n-10 evocabile con stimolazione vibratoria è un indicatore di lesione otolitica nella macula utricolare I potenziali vestibolari miogenici possono essere evocati con stimolazione acustica (ACS), sia con stimolazione vibratoria condotta per via ossea sia con stimolazione elettrica-galvanica. Storicamente esiste un gruppo di potenziali vestibolari classicamente registrabili sul muscolo sterno-cleido-mastoideo (SCM) opportunamente contratto e in grado di evocare una contrazione elettromiograficamente accettabile (Halmagyi & Curthois, 1988). Evidenze cliniche e fisiologiche ne dimostrano l origine puramente vestibolare, giustificandone la definizione di Potenziali Evocati Vestibolari Miogenici (VEMPs). In linea teorica esistono molti VEMPs, dal momento che lo stesso sistema vestibolare ha molte proiezioni attraverso il sistema vestibolo-spinale e attraverso il sistema vestibolo-oculomotore con il sistema muscolare. La definizione di VEMPs cervicali (c-vemps) è d ora in avanti riferita ai potenziali registrati appunto su un muscolo SCM. I c-vemps sono generati dal sacculo, uno dei recettori otolitici, e in modo più preciso dalla macula sacculare: sono pertanto espressione della funzione del Nervo Vestibolare Inferiore (de Burlet, 1924) (vedi nel testo Figura 3). I recettori sacculari e le loro efferenze, di tipo irregolare, sono attivabili con stimoli acustici a breve latenza, ma anche con stimoli condotti per via ossea anch essi a breve latenza. Gli afferenti sacculari eccitano i neuroni inibitori del Nervo Vestibolare Inferiore che a loro volta inibiscono i motoneuroni cervicali. I c-vemps sono divenuti, fin dalla loro prima evidenza letteraria (Colebatch et al, 1994), un test clinico di ampia e affidabile diffusione in ambiente otoneurologico, in quanto robusta modalità di informazione sullo stato del Nervo Vestibolare Inferiore, e pertanto del Sistema Vestibolo-Spinale (VSR). Tale test clinico complementa le informazioni che vengono fornite dal Test Impulsivo (HIT) e dal test calorico per lo studio della funzione del Canale Semicircolare Orizzontale, che invia le proprie informazioni nel Nervo Vestibolare Superiore. Più recentemente è stato evidenziato come uno stimolo vibratorio portato al cranio determini una stimolazione pari ad una accelerazione lineare per entrambi gli organi vestibolari posti nell orecchio interno. Queste accelerazioni lineari costituiscono una vera e propria modalità di attivazione selettiva dei neuroni che originano dalle macule utricolo-sacculari (Curthoys et al, 2006). Lo studio di singoli neuroni nell animale (guinea pig) ha dimostrato, infatti, che i neuroni dei canali semicircolari sono raramente attivati dai livelli di vibrazione utilizzati per il nuovo test vibratorio descritto in questo articolo, e che invece tali neuroni sono in grado di generare una vigorosa scarica nervosa proprio da parte dei neuroni otolitici di tipo irregolare della macula dell utricolo. L attivazione otolitica indotta dalla vibrazione ossea risulta in una varietà di risposte di tipo vestibolo-spinale e vestibolo-oculare e proprio quest ultimo tipo di risposta, la vestibolo-oculare, è l argomento di questa review. La Vibrazione Condotta per Via Ossea (Bone conducted vibration, BVC) alla posizione della testa che coincide con la linea mediana in corrispondenza dell inserzione-attaccatura dei capelli (Fz) (vedi nel testo Figura 7) determina un accelerazione lineare simultanea ed approssimativamente uguale in ampiezza, in corrispondenza di entrambe le mastoidi e provoca Potenziali Evocati Miogenici Oculari (o-vemps) registrabili sotto gli occhi nei soggetti sani, perciò detti oculari. La prima componente di questo potenziale (n-10) è una risposta di tipo eccitatorio, a differenza della prima componente del c-vemps, ed è uguale in ampiezza se registrata sotto gli occhi di un soggetto sano. Dopo la perdita della funzione vestibolare, l onda (potenziale n-10) registrata sotto l occhio opposto all orecchio sede della lesione è notevolmente e fortemente ridotta o del tutto assente. Questo risultato è dovuto ad una via crociata otolito-oculare. Nei pazienti con esiti di nevrite del Nervo Vestibolare Superiore nei quali la funzione sacculare è intatta, ma la funzione della macula utricolare è probabilmente compromessa, c è una riduzione in ampiezza dell onda n-10 o un assenza della stessa, a seconda dell entità dell evento lesivo, registrata sotto l occhio opposto al lato leso. Ciò sta a significare che l onda n-10 è dovuta alla funzione otolitica della macula utricolare. occhi di un soggetto che deve solo guardare verso l alto (4,6,7). Tale potenziale, cosiddetto n-10, nel soggetto sano è grossomodo uguale in termini di ampiezza se registrato simultaneamente sotto i due occhi, e se evocato appunto con un piccolo ma potente stimolo vibratorio portato alla Fz (6,7). Tuttavia, se uno dei due vestiboli labirintici risulta essere danneggiato oppure de-afferentato, lo stimolo vibratorio determina la comparsa di una n-10 asimmetrica in termini di ampiezza (8) (Figura 1). L asimmetria della n-10 è dunque un indicatore della funzione otolitica ed in modo assoluto, come dimostreremo di seguito, della funzione utricolare. La n-10 è comunque una risposta vestibolo-oculare crociata: se infatti si porta il nostro stimolo vibratorio alla Fz, risulta essere assente l onda negativa registrata sotto l occhio controlaterale all orecchio affetto, mentre invece risulta essere di normale ampiezza la n-10 registrata sotto l occhio opposto al vestibolo indenne (6,8). Alcune misurazioni effettuate con accelerometri lineari posti sulle mastoidi dimostrano che una vibrazione ossea alla frequenza di 500 Hz portata alla Fz determina accelerazioni lineari pressoché identiche (7). Le registrazioni effettuate dalla macula utricolare del guinea pig da Curthoys et al. nel 2006 (12) hanno invece evidenziato, in particolar modo, che una sola classe di neuroni viene attivata da questo stimolo vibratorio a cui sono particolarmente sensibili: il gruppo dei neuroni irregolari otolitici che vengono attivati in modo selettivo da questo tipo di accelerazioni lineari. I neuroni dei Canali Semicircolari invece non rispondono a tale tipo di stimoli a bassa intensità (12). Una attivazione otolitica così selettiva determinerà una serie di risposte otolito-oculari e otolito-spinali. Furono Suzuki et al. nell ormai lontano 1969 a dimostrare un attivazione così precisa e selettiva (13). Una delle risposte otolito-oculari evocabili con tale tipo di stimolazione vibratoria è quella determinata dalla risposta selettiva della macula utricolare: se infatti questo recettore vestibolare viene stimolato, vengono attivate alcune risposte muscolari provenienti da una coppia di muscoli extraoculari, ovvero l Obliquo Inferiore controlaterale (OI) e il Retto Inferiore (RI) controlaterale all orecchio stimolato. Così, se un soggetto sano guarda in alto, ponendo degli elettrodi proprio sopra la cute che riveste l obliquo inferiore ed il muscolo retto inferiore, si è in grado di registrare l attività miogenica dei suddetti 4 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

7 Manzari e Curthoys Test con VEMPs oculari per la diagnosi selettiva di danno otolitico Le risposte n-10 (evidenziate dalle frecce) sono approssimativamente uguali se registrate al di sotto di entrambi gli occhi del soggetto sano, ma nel soggetto malato la n- 10 registrata sotto l occhio controlaterale alla lesione vestibolare è fortemente ridotta oppure, addirittura assente. Nel paziente con deficit vestibolare è evidente la risposta della n-10 controlaterale di ampiezza e latenza assolutamente normali. L asimmetria della n-10 evocabile con la stimolazione vibratoria è l indicatore di lesione otolitica nella macula utricolare. Figura 1. Esempio di ocular VEMPs ottenuto dopo stimolazione vibratoria portata alla Fz in un soggetto sano ed in un soggetto affetto da perdita unilaterale della funzione vestibolare. muscoli. La Figura 2 propone una semplificazione schematica di un possibile pathway neurale responsabile dell attivazione del muscolo OI e del muscolo RI da parte della stimolazione otolitica e di conseguenza per la n-10, insieme con gli esempi di o-vemps e di c- VEMPs in un soggetto normale ed in un paziente affetto da perdita unilaterale della funzione vestibolare. In recenti studi, la n-10 dell o-vemp dovuta alla stimolazione condotta con vibrazione ossea alla Fz è stata registrata in un grande numero di soggetti sani non selezionati (7,8). L ampiezza della n- 10, comunque, varia in modo considerevole tra i soggetti sani, ma anche in ragione delle variabili interindividuali; essa è comunque ripetibile giorno dopo giorno. Per esaminare la ripetibilità, l o-vemps in risposta alla stimolazione con un vibratore Mini-shaker è stato registrato in due occasioni (giorni diversi e successivi) in un certo numero di soggetti normali (7,8). A dispetto della grande differenza tra i soggetti presi in esame, le risposte n-10 erano simili in grandezza per ogni soggetto esaminato e non venivano, di fatto, evidenziate grandi differenze in ampiezza e in latenza della prima onda negativa da una registrazione all altra, tenendo in debita considerazione l esatta collocazione degli elettrodi, l esatto posizionamento dello stimolatore vibratorio e soprattutto essendo certi che la tensione muscolare degli extraoculari sia mantenuta costante. La misura in termini assoluti della n-10 non è di grande aiuto ai fini diagnostici in quanto tale, dal momento che alcuni pazienti possono presentare grandi (in termini di ampiezza) n-10 ed altri invece possono evidenziare piccole (sempre in termini di ampiezza) n-10. Questa differenza è determinata per la stragrande maggioranza dei soggetti dalle variazioni interindividuali anatomiche della scatola cranica (circonferenza e spessore osseo); tuttavia, è la misura relativa della n-10 registrata al di sotto dei due occhi che ha un grande valore diagnostico (6,7). A tal fine deve essere usata, e noi l abbiamo applicata, una cosiddetta Asymmetry Ratio (AR). Questo tipo di calcolo va effettuato sulla base di una versione adattata allo scopo della formula di Jongkees, ampiamente utilizzata e conosciuta per la definizione numerica dei test vestibolari. ASYMMETRY RATIO (AR) = ([ONDA N-10 PIÙ LARGA ONDA N-10 PIÙ PICCOLA] / [ONDA N-10 PIÙ LARGA + ONDA N-10 PIÙ PICCOLA]) X 100 La media della AR per la popolazione di soggetti sani è stata di circa 11. % ± 8.26 (n = 50) e nessuno dei soggetti sani è necessario precisare, assolutamente sani testati aveva presentato una AR superiore al 40% tra i due lati. Invece, tutti i pazienti che noi abbiamo studiato, con una nota e ben definita perdita unilaterale della funzione vestibolare, mostravano una AR maggiore del 40% (6,8). In tali pazienti la media della AR era di 75. % ± (n = 11) e la n- 10 registrata al di sotto dell occhio controlaterale al lato leso risultava assente o addirittura fortemente ridotta (vedi Figura 1). È stato poi dimostrato che la n-10 evocata con una Vibrazione Ossea alla Fz è una risposta vestibolare, anche perché la stessa è assente nei due lati nei soggetti affetti da perdita bilaterale della funzione vestibolare; ciò che accade per esempio a seguito di un trattamento per via sistemica con gentamicina o aminoglicosidi in generale (7). Questo risultato dimostra anche che la n-10 non è dovuta ad un blink né tantomeno all attivazione del nervo facciale, oppure ancora alla attivazione della componente uditiva dell VIII paio di nervi cranici, dal momento che questi pazienti con perdita Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30 5

8 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Questo schema è basato sugli studi di Suzuki et al. (Acta Otolaryngol 1969) che dimostrarono come la stimolazione elettrica ad alta frequenza del nervo utricolare determini l attivazione del muscolo obliquo inferiore e del retto inferiore. Gli afferenti provenienti dalla macula sacculare ed utricolare proiettano ai nuclei vestibolari, ma l esatta terminazione nel contesto degli stessi nuclei non è ancora conosciuta in modo esatto, cosi che la figura rappresenta solo le conoscenze attuali. Le proiezioni otolitiche agli altri muscoli extraoculari non sono evidenziate. Gli afferenti provenienti dalla macula sacculare decorrono prevalentemente nel nervo vestibolare inferiore, e costituiscono sinapsi con i neuroni inibitori nei nuclei vestibolari (esagoni neri), prima di proiettare ai motoneuroni spinali che controllano gli sterno-cleido-mastoidei. Figura 2. Una versione semplificata e schematica delle basi neurali, ampiamente rappresentate in letteratura, che sottendono alla genesi della via vestibolo-utricolo-oculare e che sottendono alla evidenziazione della asimmetria funzionale dopo lesione vestibolare unilaterale. 6 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

9 Manzari e Curthoys Test con VEMPs oculari per la diagnosi selettiva di danno otolitico bilaterale della funzione vestibolare presentavano invece un blink assolutamente normale, una funzione del VII paio di nervi cranici (nervo facciale, appunto) assolutamente normale e soprattutto una funzione uditiva conservata, ma perdita assoluta della n-10. È stato ulteriormente dimostrato poi in soggetti con perdita totale dell udito che la n-10 restava intatta e non veniva coinvolta minimamente nel processo degenerativo (4,6). Dunque la n-10 è un potenziale evocato oculare negativo ed in quanto tale è un potenziale miogenico eccitatorio (14). Questo particolare è di fondamentale importanza, perché ne permette la differenziazione da un altra classe di Potenziali, ormai ampiamente utilizzati in ambito clinico, quelli Cervicali (c-vemps), quelli cioè registrati utilizzando la contrazione degli sterno-cleido-mastoidei (SCM). Questi ultimi presentano infatti un onda iniziale, cosiddetta p-13 in risposta ad uno stimolo sia acustico (clicks oppure Tone Burst) che osseo vibratorio positiva e perciò inibitoria, la cui ampiezza e magnitudo dipende dalla tensione degli SCM (vedi Figura 2). In quanto potenziale di tipo inibitorio, la p-13 del c- VEMP richiede una assoluta normalizzazione ed una corretta tensione dei muscoli del collo; invece la n-10, in quanto potenziale di tipo eccitatorio, non richiede alcun tipo di normalizzazione. La n-10 indica e testimonia la funzione della macula utricolare dal momento che è piccola o fortemente ridotta anche in quei pazienti che abbiamo presentato una perdita della funzione del solo Nervo Vestibolare Superiore. La figura 3 mostra in modo schematico le afferenze da ognuno dei cinque sensori dell apparato vestibolare e soprattutto dimostra come essi impattino con le loro afferenze nelle due branche dei nervi vestibolari (17). Si noti come tutte le afferenze dalla macula utricolare decorrano nella componente superiore del nervo vestibolare, mentre tutte le afferenze provenienti dalla macula sacculare decorrano in gran parte nel nervo vestibolare inferiore. È ampiamente noto poi che molti pazienti possono presentare esiti di perdita selettiva della funzione del nervo vestibolare inferiore o di quella del superiore (15,16). In pazienti con esiti di Nevrite del Vestibolare Superiore, la branca inferiore dell VIII dedicato all equilibrio è assolutamente funzionante perciò intatta e preservata dall evento lesionale; ciò viene dimostrato dal fatto che tali pazienti dimostrano ancora la presenza del c-vemps alla stimolazione acustica ipsilaterale. Se la n-10 (evocata, come detto, dalla vibrazione ossea alla Fz), fosse invece da mettere in relazione con l attivazione sacculare, se ne dovrebbe arguire la presenza negli stessi pazienti, proprio come era presente la risposta p-13 dovuta alla stimolazione acustica e registrabile a livello cervicale (c-vemps). I dati in nostro possesso ed evidenziati in figura 4 chiaramente dimostrano come le ultime considerazioni siano quanto mai corrette: la Nevrite del Nervo Vestibolare Figura 3. L innervazione neurale degli organi vestibolari (de Burlet, Anat Anzeig 1924) e i test clinici utili per testare la funzione dei recettori vestibolari. Le colonne, contrassegnate da Risposta, identificano le risposte associate con i test clinici per ognuno dei recettori vestibolari. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30 7

10 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Superiore riduce notevolmente oppure, addirittura annulla completamente la risposta n-10; tale dato strumentale comporta una chiara evidenza di asimmetria della ampiezza (AR >40%). Questo elemento accomuna nella valutazione della sola n-10, il gruppo dei pazienti con Nevrite del Superiore a quelli con una perdita definita del vestibolare in toto (9). Questo risultato poi implica e conferma ulteriormente, in modo straordinario, come la n-10 dell o-vemp dovuta alla stimolazione vibratoria della Fz sia dovuta all attivazione della macula utricolare. Infine, è stato enfatizzato come in questi pazienti la macula sacculare fosse funzionalmente normale, come dimostrato dalla risposta del c-vemps alla stimolazione acustica ipsilaterale (Figure 5 e 6). Metodica di stimolazione e registrazione degli ocular-vemps Negli studi inerenti la registrazione degli o-vemps eseguiti su soggetti sani dal punto di vista vestibolare e su pazienti con deficit vestibolare l esaminando giace in posizione supina con la testa posta orizzontalmente ma appoggiata su due cuscini, posizionata però in modo tale da avere l asse passante per la punta del naso diretto L AR di 13 pazienti con nevrite del nervo vestibolare superiore (diamanti pieni) plottati nel grafico in funzione dell età. Inoltre sul grafico ci sono i dati provenienti da 67 soggetti normali (triangoli vuoti) e da 11 pazienti con perdita vestibolare completa (cerchi vuoti). L uguaglianza dei risultati del test con o-vemps per la nevrite vestibolare superiore e per la perdita unilaterale della funzione vestibolare è assolutamente chiara. Al di fuori del grafico sono riportate le mediane e gli intervalli di confidenza. Figura 4. Asymmetry ratio (AR) dell onda n-10. verso il basso ed il mento vicino al torace. La cute al di sotto dell orbita viene accuratamente pulita con alcool (il paziente deve mantenere gli occhi chiusi durante tale procedura). A questo punto vengono posti sotto gli occhi dell esaminando una serie di elettrodi per elettromiografia di superficie per registrare successivamente i piccoli potenziali muscolari (Figura 7a). È molto importante in questa fase che gli elettrodi, mutuati alla EMGrafia, vengano adattati allo scopo, tagliati quanto basta, avendo cura di distanziarli tra di loro per evitare un ponte elettrico determinato dal gel conduttivo presente negli elettrodi stessi. A questo punto, per registrare i potenziali oculari si deve attuare la seguente procedura: l elettrodo attivo (+) registrante è posto 1 cm al di sotto del bordo inferiore dell orbita e l elettrodo di riferimento 2 cm al di sotto, come dimostrato nella figura 7a e b. Gli elettrodi vengono posizionati in modo tale da allinearsi con il centro della pupilla e il soggetto viene invitato a guardare in alto verso un bersaglio distante posto al centro del suo campo visivo. L elettrodo di terra verrà posto sul mento oppure sullo sterno. A questo punto i segnali vengono amplificati da due amplificatori indipendenti (filter cut-offs: 20 Hz to 500 Hz) e il segnale non rettificato viene registrato (n = 50 presentazioni) e simultaneamente acquisito sotto entrambi i bulbi oculari, utilizzando 2 differenti registratori di potenziali: Sapphire oppure AMPLAID MK12 (sampling rate 20 khz). È di fondamentale importanza ricordare ed enfatizzare che il potenziale n-10 è davvero un piccolissimo potenziale, dell ordine di grandezza di soli 8-10 mv (o addirittura anche meno) e che il picco del potenziale stesso si situa in termini di latenza approssimativamente attorno ai 10 millisecondi dall inizio dello stimolo. Per tale motivo, l operatore dovrà avere una cura estrema nell evitare e minimizzare i rumori elettrici, le interferenze e gli artefatti di stimolo durante la registrazione. La convenzione utilizzata è che un potenziale negativo in corrispondenza dell elettrodo attivo (l elettrodo più vicino all occhio) determini una deflessione della traccia verso l alto (negativa, appunto) ed in tal modo se il soggetto guarda verso l alto al bersaglio posto dietro la sua testa la deflessione del tracciato on going risulta essere negativa. L impedenza degli elettrodi in tutti i trial deve essere mantenuta al di sotto dei 5 kω. 8 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

11 Manzari e Curthoys Test con VEMPs oculari per la diagnosi selettiva di danno otolitico Le risposte n-10 (evidenziate dalle frecce) sono approssimativamente uguali se registrate al di sotto di entrambi gli occhi del soggetto sano, ma nel soggetto malato la n- 10 registrata sotto l occhio controlaterale alla lesione vestibolare è assente. Figura 5. Esempio di ocular VEMPs ottenuto dopo stimolazione vibratoria portata alla Fz in un soggetto sano ed in un soggetto affetto da Nevrite del Nervo Vestibolare Superiore. Figura 6. Proiezioni otolito cervicali ed oculari in un soggetto sano e in un paziente affetto da Nevrite del Nervo Vestibolare Superiore. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30 9

12 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Per ottimizzare la raccolta di questo tipo di potenziali, particolare cura deve essere posta anche alle raccomandazioni da dare al paziente. Il soggetto deve essere estremamente rilassato. Ciò è importante soprattutto per quello che attiene alla muscolatura masticatoria che deve essere rilassata: si può dire al paziente di non serrare i denti oppure di schiudere appena la bocca. D importanza cruciale è che durante lo svolgimento dell esame, e perciò durante la stimolazione alla Fz con il vibratore, il paziente guardi in alto (verso il vertice della testa) approssimativamente 25 gradi sopra la sua orizzontale visiva e che mantenga lo sguardo su un piccolo bersaglio posto approssimativamente cm distante dagli occhi, sul muro dietro la sua testa. La posizione degli occhi così elevata è di cruciale importanza per il buon esito dell esame e per riuscire ad identificare la misura, in termini di ampiezza, della n-10. Quest ultima infatti decresce notevolmente se lo sguardo è abbassato (3,4) ed è assolutamente non evidenziabile se lo sguardo del soggetto che si sta esaminando è diretto in avanti. La fissazione verso l alto mantiene la posizione degli occhi elevata durante tutta la durata del test e perciò è in grado di assicurare la contrazione-attivazione dei muscoli extraoculari bersaglio. Questo test ha un innegabile vantaggio per l esaminatore e per il soggetto da esaminare, perchè dura appena 20 secondi, ma è importante che la fissazione oculare sia allineata con la linea mediana dal momento che la fissazione eccentrica da sola può produrre potenziali oculari n-10 asimmetrici. Nella stragrande maggioranza dei soggetti, la n-10 con sguardo dritto in avanti è appena registrabile, ma non appena viene chiesto al soggetto di modificare la posizione dello sguardo e di dirigere lo stesso in alto si evidenzia nel tracciato una chiara e ben evidente n-10. Prima di ogni test gli elettrodi, gli amplificatori e il sistema di registrazione devono essere calibrati richiedendo al soggetto che si sta testando di eseguire una serie di saccadici verticali attraverso dei bersagli posti ± 5 direttamente sopra e sotto il bersaglio che successivamente costituirà il target visivo del paziente durante la procedura d esame. L esaminatore deve essere sicuro che questi saccadici di calibrazione producano potenziali simmetrici (steps) per entrambi gli occhi. Tali saccadici devono essere di 50 μv prima di procedere con la registrazione dei Potenziali Evocati Oculari. È altrettanto necessario poi verificare che le polarità elettriche siano corrette e che i segnali durante questi saccadici siano approssimativamente uguali in termini di ampiezza per entrambi gli occhi, che il segnale che si andrà poi ad evidenziare sia sufficientemente ampio da essere visualizzato in corso di registrazione. Se non vengono rispettate tutte queste condizioni, gli elettrodi devono essere rimossi, la cute sotto le orbite nuovamente pulita e nuovi elettrodi devono essere allocati al di sotto degli occhi, per poi procedere di nuovo con la procedura descritta sopra. Questa procedura di calibrazione è un criterio di assoluta, vitale importanza per la buona riuscita dell esame e soprattutto è fondamentale, come già detto, che venga correttamente eseguita prima di portare lo stimolo vibratorio alla Fz del capo del paziente, dal momento che tale calibrazione evidenzia: 1. Che gli elettrodi siano posizionati correttamente sopra i muscoli OI e RI, che i cavi e gli amplificatori siano e saranno pronti a lavorare correttamente. 2. Che i movimenti oculari nei due occhi producano uguali risposte, così che qualunque asimmetria che si andrà ad evidenziare successivamente nell esecuzione dell esame non sia dovuta ad un A A. Il soggetto guarda verso l alto in un piano di visione approssimativamente corrispondente al piano mediano. B B. Si noti il punto di applicazione del vibratore (indicato dalla X) alla metà dell attaccatura del punto d inserzione del cuoio capelluto sulla fronte della paziente (Fz). Figura 7. Configurazione degli elettrodi per una registrazione ottimale degli ocular VEMPs. 10 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

13 Manzari e Curthoys Test con VEMPs oculari per la diagnosi selettiva di danno otolitico difetto di calibrazione, ma rifletta una effettiva asimmetria della funzione vestibolo-oculare. L indicatore clinico infatti proprio l asimmetria della n-10 dopo stimolazione con vibrazione ossea alla Fz. Quest ultima, come già ricordato, produce infatti una accelerazione simmetrica a livello di entrambe le mastoidi. Nei pazienti con un solo lato leso, la n-10 evocata sotto l occhio controlaterale al vestibolo lesionato sarà ridotta in termini di ampiezza. In alcuni soggetti sani ma anche in pazienti con deficit vestibolare la misura assoluta dell ampiezza della n-10 può essere molto piccola per esempio in pazienti con un cranio molto grande, e/o con palpebra oculare inferiore molto sottile. In tali circostanze la superficie degli elettrodi non è in grado di registrare un adeguato potenziale oculare miogenico dai muscoli sotto-orbitari quando il paziente viene invitato a guardare verso l alto. In questi casi non è raccomandabile porre particolare enfasi al reperto, dal momento che con potenziali così piccoli un errore di misura può produrre una falsa asimmetria. In tali pazienti, facendo ricorso ad uno stimolo portato a 250 Hz piuttosto che a 500, si è in grado di registrare una più evidente n-10; l averaging di più stimoli può risultare molto vantaggioso. La vibrazione condotta per via ossea viene dunque trasferita alla Fz della fronte del paziente utilizzando un vibratore della Bruel and Kjaer (Naerum, Denmark), Mini-shaker 4810 che viene tenuto in mano dall esaminatore. Al vibratore viene fissata una corta vite (2 cm di lunghezza del tipo M5). All estremità libera della vite viene agganciato con una resina molto resistente un cappuccio in plastica del diametro di 1,5 cm, che verrà in contatto con la fronte del paziente. È necessario che esista un eccellente isolamento elettrico tra il soggetto e il vibratore, per evitare artefatti da parte dello stimolatore che possano contaminare in qualche modo la registrazione dei piccoli potenziali evocati di origine oculare. È proprio l uso di questo cappuccio in plastica posto sull estremità distale della vite che assicura l isolamento elettrico. Il Mini-shaker 4810 viene, a questo punto, pilotato dal computer generatore del segnale. Tale segnale di solito consiste di una serie di 50 ripetizioni di un tone burst a 500 Hz che dura in totale 7 ms, inclusi 1 ms di ascesa ed 1 ms di discesa dell onda quadra da uno 0 di partenza. L onda di stimolo, pertanto, dura in totale 5 ms. Gran parte del numero degli esami che si eseguono richiedono più tempo nell applicazione degli elettrodi e nelle procedure di taratura del sistema piuttosto che nell esecuzione stessa della procedura, così breve che è anche facilmente eseguibile un retest. Basti pensare che portando 3 stimoli per secondo la registrazione dell o-vemps dura appena 20 secondi. In ogni modo noi abbiamo utilizzato ed utilizziamo un rate di 3/s che è assolutamente non fastidioso per il paziente. Se tuttavia il paziente ha difficoltà a mantenere, per un qualunque motivo, lo sguardo in alto per un così breve periodo, si possono utilizzare rate di ripetizione più alti (7-11 fino a 21 per secondo). Un rate di 21 per secondo non ha effetti di modificazione sostanziale per le caratteristiche della n-10 ed in questo modo l esame dura appena 7 secondi. Il Mini-shaker pesa approssimativamente 1 kg, peso usato per standardizzare la forza da impiegare da parte dell operatore nell esecuzione del test. Il compito dell esaminatore è unicamente quello di mantenere il vibratore appoggiato delicatamente sulla fronte dell esaminando senza forzare o premere la vite contro la cute della fronte. L esatta collocazione della Fz in tutti i pazienti non è critica, dal momento che anche piccole variazioni nell applicazione della vite del Mini-shaker (± 1 cm) hanno piccoli effetti sulla simmetria della n-10. La forza ottimale da applicare alla Fz è dell ordne di 24 N (calibrazione ottenuta da una mastoide artificiale, sempre di Bruel & Kjaer), e tale forza di applicazione produce alle mastoidi una accelerazione pari all incirca a g. Dunque utilizzeremo per il nostro esame un onda quadra. È importante ricordare che l inversione della polarità dello stimolo determina un ritardo abbastanza lungo prima che lo stimolo venga portato alla testa del paziente, dal momento che l armatura del vibratore richiede tempo ad essere attivata e a trasferire l impulso alla Fz dello scalpo dell esaminando. Il Mini-shaker, infatti, non si comporta come una cuffia nella quale il movimento del diaframma è molto piccolo e l inversione della polarità non causa un grande ritardo di tipo meccanico nel trasferimento dell impulso: una semplice inversione di polarità può determinare una differenza apparente in termini di latenza della n-10 di circa 3 ms. Questo però è un mero artefatto di tipo meccanico dovuto all inerzia dell armatura del vibratore. La collocazione dello stimolo vibratorio alla Fz ha la peculiarità di determinare una simultanea stimolazione ad entrambi i labirinti. Altri attrezzi possono generare una efficace stimolazione vibratoria: per esempio un tap, molto lieve e non fastidioso per il paziente, portato con un martello per riflessi usati in neurologia allo stesso sito Fz (triggerato anch esso con il nostro averager) può essere parimenti efficace, come metodo alternativo nel generare una n-10, con un costo d impresa estremamente contenuto. Al contrario, uno stimolatore per via ossea utilizzato classicamente in audiologia (Radioear B-71) collocato sulla fronte del paziente è sostanzialmente inefficace, dal momento che la magnitudo delle accelerazioni lineari generate alle mastoidi da questo debole stimolatore è così piccola da risultare insufficiente, in molti soggetti, ad attivare le afferenze otolitiche maculari (6,7). C onclusioni Come generalmente riportato, una vibrazione condotta per via ossea, portata allo scalpo di un paziente che giace supino su un lettino da visita nel punto Fz, è uno stimolo non fastidioso e indolore per il soggetto esaminato, che deve anzi collaborare per la buona riuscita del test, unicamente mantenendo lo sguardo verso l alto per un tempo di appena 20 secondi (o addirittura meno se il rate di ripetizione usato è più alto). La procedura è ben tollerata sia in età pediatrica che in età avanzata, in pazienti geriatrici. L asimmetria della n-10 è un nuovo modo di valutare la funzione utricolare ma deve essere posta particolare attenzione nell interpretazione delle risposte. Proprio come la riduzione o l assenza di un VEMP cervicale in risposta ad uno stimolo acustico non sta ambiguamente ad indicare una disfunzione sacculare, così la riduzione di una n-10 registrata sotto l occhio controlaterale in risposta ad uno stimolo vibratorio può intervenire per ragioni diverse: Perdita unilaterale della funzione vestibolare, oppure perdita della funzione del Nervo Vestibolare Superiore, oppure ancora completa perdita della funzione del nervo vestibolare in toto. La perdita della funzione utricolare può essere causata da un danno proprio dei recettori delle hair-cells dovuto a malattia oppure a danno diretto (come nel caso di agenti ototossici). Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

14 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Asimmetria della funzione dei muscoli oculari per esempio differente stato funzionale dei due obliqui inferiori. Effetti differenti (per esempio) da sclerosi multipla nel pathway di trasmissione del segnale. La fissazione visiva può non essere esattamente centrata nella linea di mezzo. Gli elettrodi possono essere applicati in modo non appropriato. Il guadagno degli amplificatori per ognuno dei due occhi può essere stato settato in modo diverso. La diagnosi di disfunzione utricolare da una risposta n-10 asimmetrica determinata da una vibrazione ossea deve prendere in considerazione, prima di tutto, tutte queste evenienze. I c-vemps e gli o-vemps forniscono informazioni complementari circa la funzione vestibolare periferica, perché i recettori della macula utricolare e i loro afferenti, decorrenti nella porzione superiore del nervo vestibolare, sono responsabili della genesi della n-10, del potenziale evocato oculare, mentre in contrapposizione i recettori e gli afferenti che derivano dalla macula sacculare, decorrenti nel nervo vestibolare inferiore, sono responsabili della genesi dell onda p-13 del c-vemps ipsilaterale (vedi Figura 2). I VEMPs di origine cervicale generati dalla stimolazione acustica o vibratoria ossea sondano principalmente la funzione della macula sacculare e del nervo vestibolare inferiore, mentre gli o-vemps in risposta allo stimolo acustico o vibratorio saggiano la funzione del nervo vestibolare superiore ed in particolar modo quella della macula utricolare. In ogni caso questi due indicatori di funzione, combinati con altri test standard che esplorano la funzione vestibolare periferica come, per esempio, l Head Impulse test (3) forniscono un quadro completo nello studio della funzione dell organo vestibolare e dei suoi cinque sensori (vedi Figura 3). B ibliografia 1. Halmagyi GM, Curthoys IS. A clinical sign of canal paresis. Arch Neurol 1988;45: Colebatch JG, Halmagyi GM, Skuse NF. Myogenic potentials generated by a click-evoked vestibulocollic reflex. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: Halmagyi GM, Yavor RA, Colebatch JG. Tapping the head activates the vestibular system: a new use for the clinical reflex hammer. Neurology 1995;45: Rosengren SM, Todd NPM, Colebatch JG. Vestibular-evoked extraocular potentials produced by stimulation with bone-conducted sound. Clin Neurophysiol 2005;116: Todd NPM, Rosengren SM, Aw ST, Colebatch JG. Ocular vestibular evoked myogenic potentials (ovemps) produced by air- and bone-conducted sound. Clin Neurophysiol 2007;118: Iwasaki S, McGarvie LA, Halmagyi GM, Burgess AM, Kim J, Colebatch JG, et al. Head taps evoke a crossed vestibulo-ocular reflex. Neurology 2007;68: Iwasaki S, Smulders YE, Burgess AM, McGarvie LA, MacDougall HG, Halmagyi GM, et al. Ocular vestibular evoked myogenic potentials to bone conducted vibration of the midline forehead at Fz in healthy subjects. Clin Neurophysiol 2008;119: Iwasaki S, Smulders YE, Burgess AM, McGarvie LA, MacDougall HG, Halmagyi GM, et al. Ocular vestibular evoked myogenic potentials in response to Bone-conducted vibration of the midline forehead at Fz. A new indicator of unilateral otolithic loss. Audiol Neurotol 2008;13: Iwasaki S, Chihara Y, Smulders Y, Burgess AM, Halmagyi GM, Curthoys IS, et al. The role of the utricular macula and the superior vestibular nerve in the generation of ocular vestibular-evoked myogenic potentials to bone conducted vibration at Fz. Clin Neurophysiol 2009;120: Welgampola MS, Rosengren SM, Halmagyi GM, Colebatch JG. Vestibular activation by bone conducted sound. J Neurol 11. Welgampola MS. Evoked potential testing in neuro-otology. Curr Opin Neurol 2008;21: Curthoys IS, Kim J, McPhedran SK, Camp AJ. Bone conducted vibration selectively activates irregular primary otolithic vestibular neurons in the guinea pig. Exp Brain Res 2006;175: Suzuki JI, Tokumasu K, Goto K. Eye movements from single utricular nerve stimulation in the cat. Acta Otolaryngol 1969;68: Colebatch JG, Rothwell JC. Motor unit excitability changes mediating vestibulocollic reflexes in the sternocleidomastoid muscle. Clin Neurophysiol 2004;115: Aw ST, Fetter M, Cremer PD, Karlberg M, Halmagyi GM. Individual semicircular canal function in superior and inferior vestibular neuritis. Neurology 2001;57: Fetter M, Dichgans J. Vestibular neuritis spares the inferior division of the vestibular nerve. Brain 1996;119: de Burlet HM. Zur Innervation der Macula sacculi bei Säugetieren. Anat Anzeig 1924;58: Dumas G, Perrin P, Schmerber S. Nystagmus induced by high frequency vibrations of the skull in total peripheral vestibular lesions. Acta Otolaryngol 2008;128: Corrispondenza: Dott. Leonardo Manzari, M.S.A. ENT Academy Center - Via Riccardo da S.Germano, Cassino (FR) manzari@libero.it 12 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

15 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA Deficit Vestibolare Improvviso (DVI): il modello della nevrite vestibolare di origine virale Evoluzione concettuale, revisione storica e moderne tendenze terapeutiche Leonardo Manzari 1,2 1 M.S.A. ENT Academy Center, Cassino (FR) Italy 2 Vestibular Research Laboratory, School of Psychology, the University of Sydney, NSW, Australia M essaggi chiave 1. Dai dati della letteratura e dalla comune esperienza clinica emerge come le tre più comuni sindromi vertiginose periferiche siano, in ordine di frequenza: la vertigine parossistica posizionale benigna, la nevrite vestibolare e la malattia di Menière. 2. La forma non parossistica, isolata, senza danno uditivo, che configura il quadro della cosiddetta nevrite vestibolare, può essere dovuta ad infezione virale ma anche a patologie vascolari o neoplastiche. 3. La valutazione di eventuali sintomi neurologici associati permette una diagnosi differenziale con tutte le lesioni acute periferiche vestibolari interessanti labirinto, nervo, e tronco di varia eziologia (ischemica, traumatica, flogistica, neoplastica). 4. La più convincente evidenza di una causa virale in queste sindromi vestibolari isolate viene dagli studi di Schuknecht a Boston sull'osso temporale. Questi ed altri ricercatori hanno evidenziato la presenza di virus a livello del vestibolo e del nervo vestibolare, in pazienti con vertigine improvvisa. 5. La presente review ripercorre l evoluzione concettuale nel tempo del Deficit Vestibolare Improvviso e le implicazioni della ricerca nella pratica clinica otoneurologica. N evrite vestibolare: l ipotesi virale Vertigine acuta periferica e crisi ricorrenti di VPP L origine virale di una forma acuta di vertigine periferica è supportata da numerosi studi che hanno dimostrato l esistenza di DNA riconducibile al virus dell Herpes simplex tipo 1 (HSV-1) nei gangli e nei nuclei vestibolari di soggetti affetti da labirintopatia acuta periferica (Figura 1). nervo vestibolare inferiore presenti una minore suscettibilità al danno indotto dalla flogosi virale (vedi box Nervo vestibolare e strutture sensoriali dell apparato vestibolare periferico ). L osservazione che frequentemente in questi pazienti è possibile documentare la conservazione della normale funzionalità del canale semicircolare posteriore (CSP), ha portato alla conclusione che il Il capside a simmetria icosaedrica che avvolge il genoma virale si suddivide in capsomeri, subunità di catene polipeptidiche strutturate in modelli geometricamente esatti: esone, pentone, triplex. Figura 1. Herpes Simplex Virus (HSV): caratteristiche morfologiche. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

16 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA NERVO VESTIBOLARE E STRUTTURE SENSORIALI DELL APPARATO VESTIBOLARE PERIFERICO Le strutture sensoriali sono strettamente imparentate con l apparato uditivo. Gli organi recettoriali di entrambi gli apparati condividono, infatti, l origine embrionale dal placode otico e sono situati nella rete di canalicoli ossei del labirinto, scavato nella rocca petrosa dell osso temporale. L apparato vestibolare periferico comprende strutture che vanno dal labirinto membranoso posteriore al punto in cui i nervi vestibolari penetrano nel tronco cerebrale. Consiste bilateralmente nei tre canali semicircolari superiore, posteriore e laterale con le relative creste ampollari (i cui recettori neuro-sensoriali sono stimolati da accelerazioni angolari), e in due coppie di macule, strutture sensoriali contenute nel sacculo e nell utricolo, il cui stimolo periferico è dato da accelerazioni lineari. Le cellule sensoriali dei canali semicircolari sono a contatto con la soprastante membrana della cupola mediante terminazioni piliformi. Anche le cellule sensoriali del sacculo e dell utricolo sono a contatto, mediante peli sensoriali, con la membrana otolitica, ricca di cristalli di sali di calcio (otoliti). Creste ampollari e macule sono immerse nell endolinfa. L eccitazione delle cellule neuroepiteliali delle creste ampollari dei canali semicircolari laterali e anteriori, e l eccitazione delle macule utricolari e in parte delle macule sacculari viene trasmessa dal nervo vestibolare superiore, le cellule neuroepiteliali del canale semicircolare posteriore e della restante parte della macula sacculare sono in rapporto con il nervo vestibolare inferiore. I due nervi vestibolari, con il nervo cocleare, dopo aver percorso il condotto uditivo interno penetrano nel tronco cerebrale, dove il primo neurone vestibolare prende rapporto con i nuclei vestibolari centrali. Il primo neurone, contenuto nel ganglio di Scarpa, è un neurone bipolare il cui prolungamento periferico si connette con i recettori ampollari e maculari, mentre quello centrale costituisce il nervo vestibolare vero e proprio. Il nervo vestibolare si accolla al nervo VIII nel canale uditivo interno e penetra nel tronco attraverso un solco tracciato fra bulbo e ponte. I nuclei vestibolari primari con cui trae la prima connessione il nervo vestibolare sono cinque, quattro dei quali sono localizzati sotto il pavimento del IV ventricolo, mentre il quinto è situato nel tetto del cervelletto. Il sistema nervoso vestibolare è integrato dalle vie oculo o occipito-cerebellari, dalle vie che collegano la corteccia visiva ai nuclei dei nervi oculo-motori attraverso il fascicolo longitudinale mediale, dalle vie tattili discriminative e dalle vie propriocettive con le loro connessioni col cervelletto e con i moto-neuroni. A ogni tipo di disfunzione di queste strutture, soprattutto se la disfunzione è monolaterale e si instaura bruscamente, corrisponde una vestibolopatia periferica. 14 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

17 Manzari DVI: il modello patogenetico virale IL SISTEMA INFORMATIVO INTEGRATO DELL EQUILIBRIO La funzione dell equilibrio statico e dinamico dipende dall insieme delle informazioni che consentono al cervello di controllare la posizione e il movimento del corpo nello spazio, attraverso un sistema informativo che richiede una sofisticata organizzazione neuro-motoria e neuro-sensoriale e si basa su una complessa rete di organi e vie nervose. È necessaria infatti l interazione costante di diverse parti del sistema nervoso con altri sistemi periferici dell organismo: orecchio interno, occhi, recettori di pressione cutanei, recettori sensoriali delle articolazioni. Il labirinto vestibolare, situato nell orecchio interno, è organizzato in formazioni sensoriali (canali semicircolari, membrane otolitiche, endolinfa) capaci di registrare sulle terminazioni periferiche del nervo vestibolare mutamenti di equilibrio statico e dinamico del capo nelle tre direzioni spaziali. Ogni singola struttura trasforma i segnali registrati in impulsi elettrici che vengono a loro volta convogliati al cervello attraverso le fibre del nervo vestibolare, che conducono gli stimoli ai nuclei del tronco encefalico e di là per nuove vie ai muscoli (per il tono di conservazione e di recupero dell equilibrio), al cervelletto (organo centrale tonico e statico), ai nuclei oculomotori e ad altre regioni del cervello. Nei passaggi all interno del tronco dell encefalo i segnali vengono continuamente elaborati e coniugati con quelli provenienti dalla vista e da recettori della tensione muscolare situati appunto nei muscoli. L elaborazione continua e velocissima di tutti questi segnali dà origine alla sensazione dell equilibrio, consentendo un costante controllo della posizione ed eventuali aggiustamenti. Gli occhi informano il cervello sulla situazione spaziale nella quale si trova il corpo. La vista permette di valutare la posizione del corpo rispetto all ambiente circostante e la direzione del movimento. Un particolare riflesso, il riflesso vestibolo-oculo-motorio (VOR) fa sì che gli occhi si muovano sinergicamente ai movimenti del capo, rendendono possibile fissare un oggetto mentre il capo, o tutto il corpo, si muove. Il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) processa tutte le informazioni che provengono dalla periferia e coordina i movimenti sia automatici di riflesso che volontari. I sintomi della vertigine compaiono quando il sistema nervoso centrale riceve informazioni conflittuali dagli altri sistemi, sia in situazioni normali (ad es. su una barca), sia in corso di malattia. In effetti, è stato dimostrato che il CSP presenta spesso una doppia innervazione, per la presenza di due distinti elementi nervosi che raggiungono la cupola attraverso due distinti canali ossei. E inoltre, in ogni caso il nervo ampollare posteriore decorre attraverso un canale osseo separato dal resto del nervo vestibolare, per cui esso potrebbe essere meno colpito dall edema flogistico dei tessuti perineurali che sono invece incapsulati all interno del dotto intrameatale (Figura 2). Tutte queste osservazioni giustificano, in analogia alla sindrome dell arteria vestibolare anteriore, la presenza di crisi ricorrenti di Vertigine Posizionale Parossistica (VPP), a seguito di una forma acuta periferica di origine verosimilmente virale. Sezione di rocca petrosa dell osso temporale, che mostra canali semicircolari, gangli, creste ampollari del labirinto vestibolare, con il percorso dei segnali convogliati al cervello attraverso le fibre del nervo vestibolare, per il controllo dell equilibrio statico e dinamico. Figura 2. Strutture sensoriali del labirinto vestibolare. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

18 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Latenza virale e reversibilità del deficit vestibolare Anche se nella maggior parte dei casi il decorso della neuronite o nevrite vestibolare (NV) appare favorevole, con la scomparsa dei sintomi in pochi giorni, il 20-30% dei soggetti colpiti può presentare una o più recidive, realizzandosi quindi un quadro di vertigine ricorrente. Se i multipli episodi interessano entrambi i nervi e/o i labirinti si può addirittura verificare una evoluzione verso una labirintopatia periferica bilaterale definita bilateral sequential vestibular paresis caratterizzata da marcata instabilità e oscillopsia, come originalmente descritta da Schucknecht. In questi casi è possibile ipotizzare la presenza di virus neurotropi (virus erpetici simplex e varicella-zoster) nel ganglio vestibolare del soggetto con NV che, dopo il loro ingresso nelle strutture neurali, possono rimanere latenti nelle cellule gangliari e riattivarsi per fattori diversi (quali stress, malattie intercorrenti, etc.) (Figura 3). D altro canto il carattere infiammatorio della lesione neurale può essere confermato clinicamente dalla reversibilità del deficit e anche dall aumento della captazione del mdc alla RMN, anch esso reversibile, come riscontrato in pazienti affetti da NV. Recentemente sono stati documentati gli aspetti istopatologici dell osso temporale di soggetti affetti da NV: sono stati riscontrati numerosi aspetti degenerativi compatibili con l azione lesiva di elementi virali. Le stesse alterazioni sono state riscontrate in soggetti con VPP e con Malattia di Menière (MM), dove l eziologia virale è stata ampiamente presa in considerazione. A B C A. Gli assoni trasportano proteine mediante microtubuli e neurofilamenti in direzione sia anterograda (dal corpo cellulare alle terminazioni assoniche) sia retrograda (dalle terminazioni assoniche al corpo cellulare). B. Diagramma della struttura del corpo cellulare neuronale, con organelli citoplasmatici. C. Modello schematico del meccanismo di riattivazione virale e degenerazione neurale. Figura 3. Pathways neurali di riattivazione virale. 16 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

19 Manzari DVI: il modello patogenetico virale Prende corpo pertanto l ipotesi che in queste patologie si possa verificare una primitiva infezione virale dei neuroni del ganglio vestibolare. Il virus può ridurre la sua capacità patogena fino a divenire latente, per potersi successivamente riattivare a seguito di particolari condizioni. La riattivazione del virus potrebbe danneggiare le membrane delle cellule gangliari, da cui deriva una perdita di ioni che potrebbe alterarne la normale eccitabilità. Il ripetersi di questi episodi può infine provocare la morte cellulare. Le conseguenze dell infezione virale possono essere variabili a seconda di: 1) entità della carica virale; 2) tipo di virus; 3) ceppo virale; 4) resistenza dell ospite; 5) localizzazione del virus dentro il ganglio; 6) numero di cellule colpite. In particolare, la riattivazione del virus potrebbe comportare un suo trasferimento lungo le appendici assonali in senso anterogrado (verso il SNC) o retrogrado (verso i rami periferici del nervo fino in prossimità degli organi di senso) (vedi Figura 3). Il tipo di trasporto dipende dal ceppo virale, specialmente se si tratta del virus dell Herpes simplex, e determina diversi tipi di espressione clinica della NV. Alla luce di queste recentissime osservazioni, appare possibile che alcune forme di vertigine ricorrente siano legate ad una NV. Da qui l indicazione a eseguire valutazioni virologiche per la conferma clinica con le ovvie ricadute sul piano terapeutico. Si potrebbe inoltre ipotizzare che anche altri quadri clinici di vertigine ricorrente come la VPP o la MM possano essere espressione di una neuroganglionite da virus neurotropi. Spesso la VPP compare in stretta concomitanza con fenomeni virali delle prime vie aeree e assume talora carattere epidemico nel corso di pandemie influenzali. In effetti, indipendentemente dal concetto di canalitiasi, una VPP ricorrente potrebbe essere la conseguenza di una forma selettiva di infezione virale del nervo vestibolare inferiore (in effetti questo nervo decorre piuttosto lontano dal superiore e spesso è diviso in due branche con due diversi pool neuronali, giustificando così la presenza della VPP dopo NV), da cui deriva una ipereccitabilità e faticabilità delle cellule gangliari danneggiate nella loro capacità di mantenere un adeguato bilancio ionico (in particolare per alterazione dei canali del calcio). Allo stesso modo, la MM potrebbe essere la conseguenza di una infezione del nervo vestibolare superiore con interessamento delle strutture cocleari per una evoluzione in senso retrogrado del virus, in modo da indurre rilascio di proteine o acidi nucleici virali nel compartimento perilinfatico, che giustificherebbe la presenza dei tipici sintomi cocleari di questa malattia. imposto dagli studi di Barany in ambito otoneurologico, si evidenzia il lavoro di un altro otoneurologo, Erich Ruttin ( ) che, meno famoso del suo connazionale, osserva e descrive il fenomeno che poi tutti definiranno come deficit vestibolare improvviso Ruttin pubblicò nel 1909 la prima descrizione clinica del DVI, caratterizzato dalla perdita subitanea unilaterale della funzione vestibolare senza coinvolgimento e\o perdita di quella uditiva e comparsa in un soggetto in buona salute (1) Quindici anni dopo Nylen descrisse un identico caso clinico; seguirono dunque numerose altre segnalazioni cliniche, stavolta di ampie casistiche di pazienti affetti dallo stesso disturbo (2). Per DVI si intende fondamentalmente un disturbo del sistema vestibolare caratterizzato dalla comparsa di segni statici e dinamici, senza associazione con sintomi della sfera uditiva e senza alcun coinvolgimento di altre parti del SNC (Figura 4). Bisogna comunque ammettere che ancora oggi esistono delle discordanze sulla possibilità di porre diagnosi di DVI nel caso di episodi ricorrenti di vertigine con le medesime caratteristiche cliniche. Il ricercatore deve a questo punto valutare e registrare uno stop improvviso nella definizione del DVI e delle sue caratteristiche cliniche e soprattutto eziopatogenetiche. Si deve saltare dall altra parte dell Oceano e finire negli Stati Uniti Siamo arrivati alla metà del secolo scorso e nei primi anni 50 iniziano le ricerche e i lavori di Hallpike (3); più tardi Dix & Hallpike (4) definirono meglio la sintomatologia della sindrome e inclusero nella loro pubblicazione 100 casi con paresi canalare (47 dei quali presentavano un quadro bilaterale) e i restanti 53 con un quadro di paresi canalare improvvisa monolaterale. L evoluzione del concetto di DVI Il Deficit Vestibolare Improvviso (DVI) è stato studiato da più di un secolo da diversi autori che si sono dedicati all interpretazione dei segni clinici, all evoluzione della sintomatologia ma soprattutto alla eziopatogenesi, anche grazie allo sviluppo delle metodiche di studio dei dati e dei reperti anatomopatologici. Il viaggio del ricercatore nello studio dell evoluzione storica dell eziopatogenesi del DVI deve prendere il via dal Centro Europa e precisamente dalla vecchia Austria dove, accanto al fermento culturale Figura 4. Segni e sintomi in corso di Deficit Vestibolare Improvviso. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

20 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Gli autori documentarono le loro conclusioni con reperti istopatologici di atrofia della porzione superiore del nervo vestibolare e connessi organi sensoriali (macula utricolare e creste del canale superiore e laterale). Schuknecht & Kitamura riproposero lo stesso caso clinico nel 1981, contestandone però la presunta eziopatogenesi ischemica, da ostruzione dell arteria vestibolare anteriore, a causa della mancata documentazione istologica delle arterie. Figura 5. Il caso di vertigine improvvisa severa e prolungata descritto da Lindsay & Hemenway nel lavoro del Il primo concetto di eziopatonegesi viene espresso da due ricercatori statunitensi, Lindsay e Hemenway che nel 1956 definiscono e ipotizzano una causa vascolare, supportando le loro osservazioni con valutazioni anatomopatologiche (Figura 5) Harrison studiò 67 pazienti conformi alla descrizione di Dix e Hallpike e trovò che in 29 di loro gli attacchi di vertigine si ripetevano per un periodo prolungato fino a sette anni (5). Una restrizione dei criteri diagnostici della sindrome limitato ad un singolo severo attacco di vertigine con seguente permanente deficit unilaterale alle risposte caloriche era stata invece preferita da Aschan & Stahle (6) Lo studio delle rocche petrose e l osservazione anatomopatologica delle stesse inizia alla fine degli anni 60 e raggiunge il culmine nei prestigiosi studi di Harold F. Schuknecht alla Harward Medical School di Boston. Nei primi cinque anni degli anni 80 la Harward University rappresenta una fucina interminabile di lavori, che iniziano con il classico Vestibular Neuritis di Schuknecht & Kitamura (7). In questo mirabile e geniale lavoro, i due ricercatori americani valutano 19 rocche petrose di soggetti che in vita avevano avuto un DVI diagnosticato. Il loro lavoro è uniformemente indirizzato verso un ipotesi virale, confermata proprio dalle osservazioni anatomopatologiche. I due ricercatori americani trovano lo spazio anche per confutare l ipotesi vascolare di Lindsay-Hemenway. Il caso descritto con il numero 19 (vedi Figura 5) viene presentato e riproposto per definire l errore dei connazionali. Schucknecht commenta così:...loro hanno attribuito il disordine all occlusione del vaso che irrora il labirinto, ma non fanno menzione dell aspetto istologico delle arterie. Dunque manca la descrizione delle strutture vascolari nel lavoro di Lindsay & Hemenway; diviene a questo punto fortissima la convinzione dei ricercatori che l ipotesi virale sia l unica da perseguire per spiegare il DVI. Dagli anni 90 ad oggi. Per cercare di definire i criteri eziopatogenetici del DVI, negli ultimi quindici anni si sono moltiplicati studi a livello internazionale attraverso l analisi e lo studio dei reperti anatomopatologici e l analisi dei segni clinici, usando l analisi 3D del VOR e approfondendo lo studio del reperto anatomico. In particolare, grande merito si deve al contributo di due grandi scuole americane: la scuola dei Gacek alla University of South Alabama di Mobile, e quella di G. Gianoli alla Tulane University di New Orleans. Il DVI è fondamentalmente la seconda causa di vertigine, nelle varie casistiche. Sebbene in molti casi l eziologia non sia mai stata provata, si ritiene che essa sia dovuta ad una infezione virale (7). Il sintomo cardine è una vertigine a esordio improvviso, severa, rotatoria prolungata, associata a fenomeni neurovegetativi quali nausea, imbalance posturale e nistagmo spontaneo. E ziologia del DVI L eziologia certa al momento è sconosciuta, ma la teoria principale e tutti gli indizi portano ad un processo infiammatorio con genesi virale di cui l Herpes simplex virus (HSV)-1 (vedi Figura 1) sembra l agente più comunemente chiamato in causa (4-8). L istopatologia delle ossa temporali provenienti da pazienti con pregressa NV ha rivelato diversi gradi di degenerazione 18 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

21 Manzari DVI: il modello patogenetico virale delle fibre nervose periferiche e del neuroepitelio. Comunque, il pattern degenerativo è stato principalmente limitato alla porzione superiore del nervo vestibolare che innerva i CS laterale e superiore e l utricolo (7-9) (Figura 6). L ipotesi di un coivolgimento parziale del nervo vestibolare nel DVI è supportato dall analisi istopatologica delle ossa del temporale di Schuknecht & Kitamura (1981) e anche dai reperti istopatologici di un caso di Herpes zoster oticus (10). In quest ultimo caso gli organi otolitici e il CSP rimangono intatti. Le cellule bipolari gangliari afferenti del nervo vestibolare (ganglio di Scarpa) sono organizzate in due masse cellulari in una colonna verticale nel condotto uditivo interno; il gruppo superiore forma la divisione superiore del nervo vestibolare e l inferiore forma la divisione inferiore (11,12). La divisione superiore innerva le cupole dei CS superiore e laterale, la macula dell utricolo e la porzione antero-superiore della macula sacculare. La divisione inferiore innerva la cupola del CSP e la porzione principale della macula del sacculo. Dunque l infezione virale è stata a lungo considerata la probabile causa del DVI. A supporto di tale tesi concorrono fattori di rischio epidemiologici, elevati valori di titolo anticorpale (HSV-1) sierici che sono stati rinvenuti in gruppi di pazienti affetti da NV. Di contro, dobbiamo considerare la possibile eziologia vascolare del danno vestibolare improvviso attraverso la comprensione e la focalizzazione della vascolarizzazione del labirinto (13). L arteria vestibolare anteriore, una branca dell arteria labirintica, vascolarizza l utricolo, le ampolle del CS anteriore e superiore e una piccola porzione del sacculo. L arteria vestibolare posteriore, un ramo dell arteria cocleare comune, vascolarizza la porzione inferiore del sacculo e l ampolla del CSP. Dal momento che un evento ischemico coinvolge solo l arteria vestibolare anteriore, potrebbe produrre lo stesso pattern del coinvolgimento neurogeno in corso di lesione virale della porzione superiore del nervo vestibolare. Tuttavia, la degenerazione ischemica della macula utricolare potrebbe rilasciare detriti otolitici nel CSP, che potrebbe spiegare l elevata incidenza del nistagmo posizionale parossistico benigno (14). Fetter & Dichgans (15) in sostanza concludono che i dati attualmente in possesso della comunità scientifica non permettono di attribuire l eziologia del danno vestibolare in corso di NV a un movente di tipo vascolare. Gli stessi autori, però, suggeriscono che la divisione superiore del nervo vestibolare è molto più suscettibile agli insulti rispetto alla porzione inferiore. Goebel et al. (16) di recente hanno riportato uno studio preliminare sull osso temporale che dimostra le condizioni anatomiche dei canali vestibolari forse predisponenti la divisione superiore ad essere più suscettibile all insulto da intrappolamento e ischemia, che potrebbe essere il risultato di una nevrite virale vestibolare. Figura 6. Rapporti tra gangli e innervazione delle strutture labirintiche. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

22 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Dal momento che l eziologia della NV è ancora sconosciuta, è evidenza preponderante che la causa del DIV sia un processo infiammatorio virale, e che l HSV-1 sia l organismo maggiormente coinvolto nel processo patogenetico. HSV-1 è ubiquitario. L evidenza sierologica dell esposizione primaria da HSV-1 può essere rinvenuto in più dell 80% della popolazione adulta ed è stata identificata nel ganglio di Scarpa nel 60% dell osso temporale mediante reazione della catena polimerasica (17-19). Dopo l infezione primaria, HSV-1 si localizza nelle terminazioni nervose in modo silente in uno stato latente lungo i gangli nervosi (vedi Figura 3). P atogenesi del DVI La riattivazione HSV-1 può determinare un coinvolgimento focale di un singolo nervo. Altri virus neurotropi possono produrre riattivazioni simili. È accettato da molti Autori che la riattivazione di un virus neurotropo sia il momento eziopatogenetico di una NV. Tuttavia la riattivazione da sola non è sufficiente a spiegare il danno preferenziale della porzione vestibolare superiore rispetto a quella inferiore. Arbusow et al. studiarono l evidenza dell infezione da HSV-1 tanto nel ganglio di Scarpa che nel ganglio genicolato e trovarono distribuzione degli elementi virali in entrambi i gangli. Loro invocarono una teoria di una duplice innervazione del CSP. Gianoli et al. invece, più recentemente, ritengono che le differenze anatomiche dei canali ossei dei nn. vestibolari possano facilmente spiegare la suscettibilità per la degenerazione della divisione superiore. Il nervo vestibolare superiore, infatti, viaggia attraverso un canale osseo (Figura 7) che è sette volte più lungo rispetto all inferiore e tre volte più lungo rispetto al canale del nervo singolo. A maggior ragione, il canale superiore ha una percentuale infinitamente più grande di trabecole ossee che lo attraversano rispetto agli altri due. Se, come si ritiene, la NV è un processo infiammatorio virale, il nervo vestibolare superiore dovrebbe essere più suscettibile all intrappolamento e alla ischemia che consegue all insulto virale, proprio a causa di queste differenze anatomiche. Tuttavia, ganglioniti ricorrenti possono spiegare gli attacchi ricorrenti di nevrite ma ancora non possono spiegare la preservazione selettiva della funzione del CSP vista nel DVI. ccanto alle spiegazioni anatomiche, la patogenesi del DVI può essere spiegata anche dal punto di vista ultrastrutturale. Baloh (21) dallo studio di reperti istopatologici di pazienti affetti in vita da DVI desume che gli indizi per una infezione virale sono molto consistenti. I virus neurotropi sembrano essere molto selettivi per una sottopopolazione neuronale. Infatti, sostiene il ricercatore americano, l atrofia di singoli neuroni intervallati con neuroni di normale morfologia e struttura non è compatibile con una causa vascolare. Le inclusioni virali erano assenti al microscopio elettronico e alle colorazioni immunoistochimiche per specifici agenti virali, ma questo non esclude a priori l implicazione virale nel DVI. Le variazioni rinvenute nelle terminazioni nervose vestibolari sono probabilmente causate da denervazione. Favre & Sans (23) dimostrarono simili variazioni nell epitelio sensoriale della cresta ampollare e della macula utricolare nell animale di laboratorio dopo denervazione. Dopo due settimane di denervazione dell orecchio interno, questi ricercatori notarono che le hair cells e le cellule di sostegno al centro della cresta ampollare e della macula utricolare cominciano a formare una palizzata e alcune di queste mostrano stimmate simili a quelle cellule che vengono a prendere contatto con le fibre afferenti proprio come avviene durante l ontogenesi. Dopo due mesi di denervazione, l epitelio sensoriale è sottile e le poche hair cells rimanenti sono ultrastrutturalmente immature; la maggioranza delle cellule sembrano essere simili alle cellule di sostegno. Queste ultime nel lavoro di Baloh e in quello di Favre & Sans mantengono il fenotipo delle cellule vestibolari. Al contrario, il numero e la misura dei neuroni nei nuclei vestibolari di entrambi i lati rimangono quantitativamente gli stessi, anche se c è un decremento nella densità di sinaptofisina nel lato leso. Stesso reperto lo trovano Gacek et al. (24). Lacour et al. (25) postularono che il ritorno della simmetria funzionale nel nucleo vestibolare mediale risulta dalla reoccupazione sinaptica sul lato leso piuttosto che da sprouting di nuove sinapsi o da modificazioni nelle sinapsi rimanenti. Ancora sulla base dei reperti di Gacek et al., un altra possibile spiegazione è una graduale perdita di sinapsi nel lato controlaterale alla sinapsi. Tuttavia, l asimmetria della produzioni di sinaptofisina rappresenta per Baloh la caratteristica fondamentale della risposta alla deafferentazione cronica, in attesa di ulteriori correlazioni clinico-patogenetiche. Gacek & Gacek a tal proposito hanno proposto un modello patogenetico (Figura 8) di degenerazione delle cellule nervose nella porzione meatale del ganglio e nella porzione vestibolare, che può essere senz altro divisa in tre fasi, coincidenti con l evoluzione dell infezione da HSV-1. Superior Vestibular Channel Figura 7. RX del canale osseo per il nervo vestibolare superiore. 20 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

23 Manzari DVI: il modello patogenetico virale La prima di queste fasi è rappresentata da un momento di proliferazione attiva della ganglionite erpetica, che è stata descritta nel criceto (25). Dopo circa ore le particelle virali attive vengono rinvenute nelle cellule nervose. In 5-6 giorni queste ultime vengono circondate dalle cellule satelliti (SCs), da macrofagi e linfociti. A tal proposito, un immunofluorescenza virus-specifica è stata rinvenuta tanto nei neuroni quanto nelle cellule di sostegno. In sesta giornata, le cellule nervose sono vacuolate e circondate da nidi di round cells. La risposta infiammatoria gradualmente diminuisce in circa 4 settimane. Il ganglio vestibolare inferiore nell osso temporale di una donna di 75 anni dimostra la transizione delle cellule nervose che vengono dapprima circondate e quindi sostituite dalle cellule satelliti alle quali si unisce materiale collagene (Figura 9). La sostituzione concentrica delle cellule nervose con materiale collagene viene rinvenuta tanto nelle strutture nervose del ganglio quanto proprio nelle fibre nervose meatali. Infine c è da rilevare un altro fenomeno, ovvero che le SCs supportano metabolicamente in tutte le fasi dell infiammazione le cellule nervose. Questa ipotesi Gacek & Gacek la supportano osservando la diminuzione del contenuto in acido nucleico delle SCs e con il contemporaneo aumento rilevato nelle cellule nervose. D altronde è vecchia nozione (27) quella che le SCs proliferano in risposta alle aumentate richieste metaboliche e all aumento dell attività sinaptica. Il ruolo delle SCs in corso di infezione da virus neurotropo rappresenta una modalità di risposta all incremento dell attività neurale, d altro canto rappresenta altresì la necessità di limitare la diffusione del virione alle cellule nervose viciniori. Si deve poi considerare un altro tipo di informazione che si ottiene dagli studi di istopatologia. Dopo che è avvenuto l assorbimento del virus neurotropo, si verificherà un infezione latente in un tipo di cellule nervose, mentre in altre cellule si determina la vera e propria infezione attiva. Quindi se il virus assume uno stato latente, dopo aver infettato le cellule nervose, esso può essere riattivato in qualche altra Figura 8. Modello patogenetico di degenerazione delle cellule nervose, nella porzione meatale del ganglio e nella porzione vestibolare, in base all evoluzione di una infezione da HSV-1. occasione da un qualunque evento stressante. A tal proposito, basti ricordare il ruolo dell epinefrina (28) nella riattivazione dell HSV latente. La latenza in effetti sta a significare che il genoma virale è mantenuto in uno stato subvitale tanto nelle cellule nervose quanto nelle SCs. La riattivazione sta a significare che avviene una replicazione del virus e dei suoi acidi nucleici. Quando il virus neurotropo è riattivato, viaggia grazie al trasporto assonale all interno della cellula (vedi Figura 8). Se il trasporto è anterogrado, il virus è trasportato verso il sistema nervoso centrale; il trasporto retrogrado, invece, spingerà il virus verso la periferia. Il flusso intrassonico è dipendente anche dal ceppo virale, come particolarmente dimostrato nel caso dell HSV (29-30). Si è visto infatti che il ceppo H-129 dell HSV-1 è trasportato preferenzialmente in direzione anterograda, laddove il ceppo virale della stessa famiglia HSV-1, ovvero il McIntyre B preferisce una direzione di flusso retrograda, ovvero verso la periferia (29-31). A. Nella porzione meatale del ganglio si notano cellule degenerate (frecce) e altre circondate da cellule satellite piccole e scure (originale x 450). B. Nel nervo vestibolare sono presenti fasci di assoni degenerati (frecce; originale x 64). VG = ganglio vestibolare. Figura 9. Quadro istopatologico di osso temporale di una paziente con neuronite vestibolare. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

24 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Questa direzionalità di flusso determina i diversi gradi dell espressione clinica del DVI su base virale. Il meccanismo per il quale l attività vestibolare neuronale è alterato e produce come espressione sintomatologica la vertigine non è ancora conosciuto. A tal proposito, si è cercato attraverso la correlazione sintomo-istopatologia di definire che cosa possa accadere ai sintomi statici e dinamici in corso di DVI. Sembra che nelle prime fasi del DVI la minima degenerazione neurale non possa essere sufficiente a produrre l asimmetrica risposta calorica. La mancata evidenziazione dell antigene virale nel DVI non è argomento tale da poter essere sufficientemente utile per negare la genesi virale, dal momento che gli acidi nucleici virali, come detto, appaiono responsabili dell evento lesionale (32). P resentazione clinica del DVI Queste osservazioni sono state raccolte e desunte da un ampia revisione della letteratura internazionale, a supporto del punto di vista che il DVI sia in realtà espressione clinica della ganglionite vestibolare, probabilmente determinata dal ceppo virale alpha- Herpes virinae. Molti fattori come visto entrano in giuoco nel determinismo dell evento lesivo: 1) la carica virale, 2) il ceppo virale, 3) la localizzazione e il numero di cellule danneggiate dall attacco virale, 4) la resistenza dell ospite. La correlazione del deficit clinico e funzionale, con le modificazioni istopatologiche, possono essere utilizzate per la classificazione dei disordini vestibolari e nella fattispecie proprio il DVI, determinato dalla ganglionite vestibolare. La Tabella 1, modificata da Gacek & Gacek (8), rappresenta un buon orientamento per sintetizzare le possibili manifestazioni cliniche in base alla topografia della lesione e alle caratteristiche patogenetiche della stessa. Sono riassunte, in accordo con gli autori statunitensi, le sindromi da DVI con o senza perdita uditiva, tutte le possibili modalità di presentazione del DVI. I possibili sottotipi sindromici sono dipendenti dalle localizzazioni e dal numero delle cellule nervose affette nel ganglio vestibolare. NERVO VESTIBOLARE (n) NERVO FACCIALE NERVO TRIGEMINO MM + VPPB (13) 0 4 NV + VPPB (14) 0 3 VPPB (9) 0 9 IFP + NV (2) 2 0 IFP + VPPB (2) 2 0 IFP + MM (1) 1 0 MM (2) 0 0 VPPB (2) 0 0 MM = malattia di Menière; VPPB = vertigine parossistica posizionale benigna; NV = nevrite vestibolare; IFP = paralisi facciale idiopatica TABELLA 1 Possibili modalità di presentazione del DVI nella letteratura Usa (mod. da Gacek & Gacek 2002). Da ultimo va ricordato che la perdita improvvisa della funzione vestibolare determina una asimmetria statica e dinamica del sistema vestibolare. Dal punto di vista clinico, quest ultimo aspetto può aiutarci a spiegare la comparsa dei segni statici: nistagmo spontaneo. L asimmetria funzionale tra i due vestiboli, che risulta dopo l insulto lesivo, determina la comparsa di nistagmo spontaneo; una differenza tra le frequenze di scarica dei due emisistemi, infatti, viene interpretato dal sistema vestibolare centrale come un segnale che la testa non sia ferma ma stia ruotando. Di conseguenza, il VOR produce una fase lenta verso il lato leso, che viene rapidamente sostituita da una fase rapida diretta verso l orecchio buono. La stimolazione elettrica delle singole innervazioni dei canali semicircolari nell animale induce dei movimenti oculari che sono approssivamente corrispondenti al piano del canale stimolato (33,34). La stimolazione di più canali produce movimenti oculari che approssimativamente vanno a localizzarsi in un determinato piano definito dalla sommazione lineare dei vettori dei singoli canali stimolati. Questo suggerisce il concetto della sommazione vettoriale dell informazione sensoriale che origina dai 6 canali semicircolari. In base a ciò, Fetter et al. hanno ipotizzato che l asse di rotazione angolare del nistagmo spontaneo dovrebbe riflettere l addizione vettoriale dei rimanenti canali intatti. Le asimmetrie dinamiche, invece, si riflettono sempre sull organizzazione del sistema vestibolare. Come sappiamo, questo è organizzato bilateralmente con i due emisistemi che funzionano inibendosi reciprocamente, secondo un consolidato meccanismo push-pull. Ma nonostante questo tipo di organizzazione, la perdita della funzione di uno o più canali produrrà un VOR deficitario. T erapia medica Naturalmente, la soluzione migliore sarebbe quella di trattare la patologia di base, ma poiché la fisiopatologia è supposta ma fondamentalmente ancora incerta e non esiste alcun trattamento stabilito, la terapia sintomatica è quella tipicamente utilizzata. Le principali classi di farmaci utilizzati per i sintomi di vertigine acuta comprendono gli antistaminici, i farmaci anticolinergici, gli agenti antidopaminergici, gli agenti GABAergici. Questi farmaci non eliminano, ma piuttosto riducono la gravità dei sintomi vertiginosi. Sono efficaci nella maggior parte dei pazienti con neurite vestibolare, ma ci sono stati pochi studi controllati a confronto in termini di efficacia. Due recenti studi clinici randomizzati, un confronto dimenidrinato per via endovenosa (50 mg) con lorazepam (2 mg) (35) e l altro che confronta dimenidrinato (50 mg) per via intramuscolare con droperidolo (2,5 mg) (36) per il trattamento della vertigine acuta periferica nei pazienti nel reparto di emergenza, ha rilevato che il dimenidrinato è risultato più efficace lorazepam e che dimenidrinato e droperidolo sono stati ugualmente efficaci. Durante la fase acuta, a causa della forte nausea e una diminuzione della motilità gastrica, per via intramuscolare o endovenosa è generalmente preferibile. La risposta è chiaramente dose-dipendente, quindi se la dose iniziale non è efficace, devono essere provate dosi più alte. 22 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

25 Manzari DVI: il modello patogenetico virale Questi farmaci, sebbene non sia chiaro l esatto meccanismo d azione, agiscono a livello dei neurotrasmettitori coinvolti nella propagazione degli impulsi primari a quelli secondari che originano a livello dei neuroni vestibolari e nel mantenimento del tono nei nuclei vestibolari. Essi agiscono anche sulle zone del sistema nervoso che controllano il centro del vomito, compresi sia i componenti centrali del vago descritto come il centro emetico e componenti periferici a livello del tratto gastrointestinale. Tutti i farmaci possono avere effetto sedativo; perciò non devono essere utilizzati quando i pazienti sono impegnati in attività che richiedono un elevato livello di vigilanza, come guidare macchinari, o partecipare alle attività sportive. Farmaci con ridotto effetto sedativo, come meclizine orale e scopolamina transdermica sono utili per lievi vertigini e per la prevenzione delle cinetosi. A causa di molteplici effetti di ciascuno di questi farmaci, possibili interazioni con altri farmaci devono sempre essere considerato prima dell uso. Il recupero da una lesione vestibolare periferica risulta comunque da una combinazione di ripristino della funzione labirintica periferica (che di solito è incompleta in caso di neurite vestibolare) (37) e di quella centrale tipicamente responsabile dello squilibrio del tono vestibolare. In altre parole, i pazienti in genere stanno meglio anche se hanno una perdita permanente unilaterale della funzione vestibolare. Il recupero da neurite vestibolare richiede solitamente alcune settimane, anche se i periodi più lunghi di recupero non sono infrequenti. È opinione comune tra i medici che la compensazione vestibolare avvenga più rapidamente e sia più completa se il paziente inizia a muoversi il più presto possibile dopo il verificarsi di un lesione vestibolare. L obiettivo degli esercizi vestibolari è quello di accelerare il processo di compensazione vestibolare e migliorare il livello finale di recupero. Studi controllati in animali ed esseri umani indicano che l esercizio può accelerare il recupero del saldo dopo una lesione vestibolare periferica, ma mancano i dati per quanto riguarda il livello finale di recupero. Negli animali, il recupero sembra essere accelerato da sostanze stimolanti (ad esempio, anfetamine) e rallentata da farmaci sedativi (ad esempio, diazepam). Aree terapeutiche non certe Il miglior trattamento per un paziente che si presenti all osservazione dello specialista con un episodio acuto di perdita vestibolare periferico è controverso, perché la fisiopatologia come è stato descritto e detto è spesso incerta. Supponendo che la neurite vestibolare sia il risultato di una infiammazione virale o post-virale del nervo vestibolare, è stato proposto un trattamento che miri a fermare l infiammazione. La combinazione di corticosteroidi e di un agente antivirale come l aciclovir che è stato segnalato per essere efficace nel trattamento della paralisi del VII paio di cranici altrimenti detto Nervo Facciale, anche conosciuta come la paralisi di Bell, infezione da herpes zoster che coinvolge sia il VII che l VIII paio di nervi cranici (38). Ci sono dati limitati a sostenere tali strategie per il trattamento della neurite vestibolare. In un piccolo studio controllato (39), i corticosteroidi sono stati più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi acuti della neurite vestibolare. Inoltre, in uno studio randomizzato in doppio cieco (40), il confronto tra corticosteroidi più placebo con corticosteroidi più aciclovir per il trattamento della perdita idiopatica neurosensoriale improvvisa dell udito (un disturbo concettualmente equivalente alla neurite vestibolare) non ha evidenziato differenze significative nei due gruppi a un anno di follow-up. Un problema evidente con gli studi che hanno cercato di valutare i trattamenti per la neurite vestibolare è che non esistono ben accertati criteri diagnostici per il disturbo. Arruolando qualsiasi soggetto con attacchi isolati di vertigine, questi studi possono includere una serie di condizioni diverse. Come Furstenberg e colleghi osservavano nel 1934: La tendenza a creare un entità di malattia dal raggruppamento di un certo numero di casi che hanno un sintomo in comune è una delle tentazioni della pratica medica. La vertigine si presta mirabilmente a questa cattiva pratica (41). In conclusione, si potrebbe iniziare con 25 mg di prometazina per via intramuscolare, che di solito è efficace per reprimere le vertigini ed il vomito. Se il vomito persiste, si potrebbero aggiungere 10 mg di proclorperazina per via intramuscolare. Una volta placato il vomito, possono essere utilizzati meno farmaci sedativi piuttosto antivertiginosi per via orale 50 mg di dimenidrinato, ma solo per pochi giorni, fino alla cessazione della fase acuta della crisi vertiginosa. Comunemente usati per via orale i soppressori della funzione vestibolare richiedono 20 o 30 minuti di azione, che una volta avviata, raggiunge un livello di picco plasmatico in 1 a 2 ore, e hanno una emivita di circa 8 ore. Anche se i corticosteroidi e gli agenti antivirali sono state proposti per il trattamento della neurite vestibolare, finora non ci sono stati studi definitivi che dimostrano l efficacia di questi farmaci. Poiché la maggior parte dei pazienti avrà un miglioramento spontaneo e sarà in grado di tornare alle normali attività, al momento è utile solo raccomandare il trattamento sintomatico delle vertigini seguito da un programma di ginnastica vestibolare, mentre si è ancora in attesa di risultati definitivi di più studi clinici. Si può poi sostenere che l utilizzo di sostanze che riducano la formazione di radicali liberi tipicamente prodotti in corso di neuropatia herpetica sia raccomandabile a sostegno della terapia. Tra queste sostanze gioca un ruolo fondamentale l acido alfa-lipoico, che si suppone funzioni come un antiossidante sia nell acqua che nei tessuti adiposi, riuscendo a penetrare in ogni parte dei neuroni, proteggendoli da eventuali danni. Limitando i danni ulteriori provocati al nervo dai radicali liberi, lo preserva da una pericolosa degenerazione. Secondariamente, migliorando la velocità della comunicazione nervosa, ne ottimizza la funzionalità. L acido alfa-lipoico esercita infine un azione normalizzante nei confronti della sensibilità nervosa, riducendo in tal modo sia il dolore che la torpidità sensoriale. B ibliografia 1. Ruttin B. Zur Differentialdiagnose der Labyrinth und Hörnervenkrankungen. Z Ohrenheilkunde 1909;57: Nylen C. Some cases of ocular nystagmus due to certain position of the head. Acta Otolaryngol (Stockh) 1924;6: Hallpike C. The pathology and differential diagnosis of aural vertigo. London: 4th International Congress on Otolaryngology 1949;2:514. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

26 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA 4. Dix M., Hallpike C. The pathology, symptomatology and diagnosis of certain common disorders of the vestibular system. Ann Otol Rhinol Laryngol 1952;61: Harrison M. Epidemic vertigo vestibular neuronitis, a clinical study. Brain 1962;85: Aschan C, Stahle J. Vestibular neuritis. J Laryngol Otol 1956;70: Schuknecht HF, Kitamura K. Vestibular neuritis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1981;90: Gacek RR, Gacek MR. The three faces of vestibular ganglionitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002;111: Nadol JB. Vestibular neuritis. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;112: Proctor L, Perlmann H, Lindasay J, Matz G. Acute vestibular paralysys in herpes zoster oticus. Ann Otol Rhinol Laryngol 1979;88: Lorente De Nò R. Vestibulo-ocular reflex arc. Arch Neurol Psychiatry 1933;30: Sando I, Black FO, Hemenway WG. Spatial distribution of vestibular nerve in internal auditory canal. Ann Otol Rhinol Laryngol 1972;81: Lindsay JR, Hemenway WG. Postural vertigo due to unilateral sudden partial loss of vestibular function. Ann Otol Rhinol Laryngol 1956;65: Buchele W, Brandt T. Vestibular neuritis a horizontal semicircular canal paresis? Adv Otorhinolaryngol 1988;42: Fetter M, Dichgans J. Vestibular neuritis spares the inferior division of the vestibular nerve. Brain 1996;119: Goebel JA, O Mara W, Gianoli GJ. Anatomic considerations in vestibular neuritis. Otol Neurotol 2001;22: Smith IW, Peutherer JF, MacCallum FO. The incidence of Herpesvirus hominis antibody in the population. J Hyg (Lond) 1967;65: Arbusow V, Schulz P, Strupp M, et al. Distribution of herpes simplex virus type 1 in human geniculate and vestibular ganglia: implications for vestibular neuritis. Ann Neurol 1999;46: Furata Y, Takasu T, Fukuda S, et al. Latent herpes virus type 1 in human vestibular ganglia. Acta Otolaryngol (Stockh) 1993;503: Gianoli G., Goebel J, Mowry S, Poomipannit P. Anatomic Differences in the Lateral Vestibular nerve Channels and their implications in vestibular Neuritis. Otology & Neurotology 2005; 26: Baloh RW, Lopez I, Ishyama A, et al. Vestibular neuritis: clinical-pathologic correlation. Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114: Baloh RW. Vestibular neuritis. N Engl J Med 2003;348: Favre D, Sans A. Dedifferentiation phenomena after denervation of mammalian adult vestibular receptors. NeuroReport 1991;2: Gacek R, Lyon M, Schoommaker J. Ultrastructural changes in the vestibular-ocular neurons following vestibular neurectomy in the cat. Ann Otol Rhinol Laryngol 1988;97: Cook ML, Stevens JG. Pathogenesis of herpetic neuritis and ganglionitis in mice: evidence for intra axonal transport of infection. Infect Immun 1973;7: Helms J, Steibach E, Galic M, Giebel W, Wie NR. The impact of vestibular nerve pathology on the treatment of Meniere s disease. Equilibrium Res Suppl 1989;5: Schwyn RC. An autoradiographic study of satellite cells in autonomic ganglia. Am J Anat 1967;121: Schmid J, Rasmussen AF. Activation of latent herpes simplex encephalitis by chemical means. J Infect Dis 1960;106: Herriott RM. Infectious nucleic acids, a new dimension in virology. Science 1961;134: Card JP. Exploring brain circuity with neurotropic viruses: new horizons in neuroanatomy. Anat Rec 1998;253: Kuypers HG, Ugolini G. Viruses as trans neuronal tracers. Trends Neurosci 1990;13: Gacek RR. The pathology of facial and vestibular neuronitis. Am J Otolaryngol 1999;20: Suzuki JI, Cohen B. Head, eye, body and limb movements from semicircular canal nerves. Exp Neurol 1964;10: Cohen B, Tokumasu K, Goto K. Semicircular canal nerve eye and head movements. The effect of changes in initial eye and head position on the plane of the induced movement. Arch Ophthalmol 1966;76: Marill KA, Walsh MJ, Nelson BK. Intravenous lorazepam versus dimenhydrinate for treatment of vertigo in the emergency department: a randomized clinical trial. Ann Emerg Med 2000;36: Irving C, Richman P, Kaiafas C, Eskin B, Allegra J. Intramuscular droperidol versus intramuscular dimenhydrinate for the treatment of acute peripheral vertigo in the emergency department: a randomized clinical trial. Acad Emerg Med 2002;9: Schmid-Priscoveanu A, Bohmer A, Ob-zina H, Straumann D. Caloric and search-coil head-impulse testing in patients after vestibular neuritis. J Assoc Res Otolaryngol 2001;2: Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW, Taylor J, Mandal BK, Crooks J. A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. N Engl J Med 1994;330: Ariyasu L, Byl FM, Sprague MS, Adour KK. The beneficial effect of methylprednisolone in acute vestibular vertigo. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116: Stokroos RJ, Albers FWJ, Tenvergert EM. Antiviral treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss: a prospective, randomized, doubleblind clinical trial. Acta Otolaryngol (Stockh) 1998;118: Furstenberg AC, Lashmet FH, Lathrop F. Menière's symptom complex: medical treatment. Ann Otol Rhinol Laryngol 1934;43: Corrispondenza: Dott. Leonardo Manzari, M.S.A. ENT Academy Center - Via Riccardo da S.Germano, Cassino (FR) manzari@libero.it 24 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

27 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA Il trattamento degli acufeni mediante somministrazione orale di Melatonina e Sulodexide: esperienza personale Giampiero Neri 1, Alessandro De Stefano 2, Carlo Baffa 1, Gautham Kulamarva 3, Pamela Di Giovanni 4, Anna Grazia Petrucci 5, Anna Poliandri 1, Francesco Dispenza 6, Leonardo Citraro 2, Adelchi Croce 2 1 Dipartimento di Scienze Mediche di Base ed Applicate, Università G. d Annunzio, Chieti-Pescara 2 Dipartimento di Scienze Chirurgiche Sperimentali e Cliniche, Divisione ORL, Università G. d Annunzio, Chieti-Pescara 3 ENT and Head & Neck Department, Thekkil Complex, Kerala State, India 4 Dipartimento di Farmacia, Università G. d Annunzio, Chieti-Pescara 5 Scuola di Specializzazione di Igiene e Medicina Preventiva, Università G. d Annunzio, Chieti-Pescara 6 Clinica Otorinolaringoiatrica, Università di Palermo M essaggi chiave 1. L acufene è responsabile non solo di discomfort diurno, ma soprattutto di significativo disturbo della qualità del sonno, che induce nel paziente una condizione di generale affaticamento e scadimento della qualità della vita. 2. Nonostante le numerose ipotesi sull eziopatogenesi dell acufene, nessun trattamento può per ora essere considerato dotato di ben documentata capacità di ridurre l impatto del disturbo in maniera riproducibile o sul lungo termine. 3. Uno studio prospettico randomizzato condotto presso la Divisione ORL dell Università di Chieti ha valutato l effetto sulla percezione soggettiva raggiunto, nel trattamento degli acufeni, associando Melatonina (M), neuro-ormone prodotto dalla ghiandola pineale che regola il ciclo sonno-veglia e Sulodexide (S) glicosaminoglicano composto per l 80% da eparan-solfato e per il 20% da dermatan-solfato. 4. Un totale di 102 pazienti affetti da acufeni di origine sia centrale che neurosensoriale sono stati inclusi nello studio, con assegnazione random a tre bracci: gruppo in trattamento con M+S (34 pz); gruppo in monotrattamento con M (34 pz); gruppo di controllo (34 pz) non sottoposto ad alcun trattamento, allo scopo di verificare la spontanea evoluzione degli acufeni. 5. I risultati migliori sono stati evidenziati nel gruppo di pazienti trattati con M+S, rispetto a quelli in monotrattamento con M. Nessun miglioramento è stato invece evidenziato nel gruppo di controllo. 6. I risultati dello studio pubblicati su Acta Otorhinolaryngologica Italica 2009 hanno consentito di dimostrare che Sulodexide può potenziare l azione della Melatonina nell acufene, migliorando l emodinamica del microcircolo dell orecchio interno. I ntroduzione L acufene (o tinnito) è definibile come la percezione da parte di un soggetto di un suono non proveniente da una sorgente esterna (1). Dati epidemiologici mostrano che il 10-15% della popolazione generale è affetto da acufeni, ma soltanto il 2% lo riconosce come un problema importante, in grado di influenzare profondamente la sensazione soggettiva di benessere e la qualità della vita (QoL) (2). La classificazione tradizionale distingue il disturbo in due categorie principali: acufeni soggettivi e oggettivi. Gli acufeni oggettivi rappresentano soltanto l 1% dei casi totali Gli acufeni soggettivi sono ulteriormente suddivisi in: trasmissivi, neurosensoriali e centrali (1). Il modello neurofisiologico, descritto per la prima volta da Jastreboff nel 1990 (3), ha individuato nella connessione tra via acustica e sistema limbico la responsabilità nell instaurarsi dell acufene, delle risposte emozionali del paziente e delle complicanze neurovegetative, quali: ansia, depressione e disturbi del sonno, comunemente osservati in questi pazienti (4). Il disturbo della qualità del sonno è una delle conseguenze più comuni, che si presenta con una intensità direttamente proporzionale alla gravità dell acufene (5). Per il trattamento dell acufene di origine centrale e neurosensoriale sono state proposte molte differenti modalità di approccio, nessuna delle quali tuttavia ha mostrato apprezzabili risultati positivi in tutti i pazienti. Questa difficoltà nell approccio terapeutico può essere dovuta sia alla differente eziologia dell acufene sia all incapacità di misurare la percezione del disturbo. Parte della difficoltà è anche attribuibile alla mancanza di acquisizioni certe sul meccanismo e sui processi fisiologici precisamente coinvolti nell instaurarsi degli acufeni. Recentemente, vari studi hanno valutato la Melatonina nel trattamento dell acufene (2,6,7). Numerosi articoli erano già stati Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

28 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA pubblicati sull uso della Melatonina nel trattamento di insonnia, depressione, anoressia e jet lag (8). Questo neuro-ormone secreto dalla ghiandola pineale durante la notte, che agisce a livello del sistema nervoso centrale modificandone l attività e influenzando il ritmo circadiano, regola il ciclo sonno-veglia (9). Sulodexide, farmaco antitrombotico per uso orale, è l altra molecola impiegata nel nostro studio. Sulodexide, glicosaminoglicano composto per l 80% da eparansolfato e per il 20% da dermatan-solfato, migliora l emodinamica del microcircolo ed è generalmente impiegato nei disturbi vascolari. Sulodexide è stato incluso nel protocollo del nostro studio, perché la sua relativamente alta affinità con le cellule endoteliali può agire come fattore di protezione o migliorare il microcircolo dell orecchio interno. Questo effetto può potenziare l azione della Melatonina nell acufene. In questo studio prospettico randomizzato controllato abbiamo voluto valutare gli effetti di Melatonina e Sulodexide (MS) per uso orale in combinazione, a confronto con Melatonina (M) per uso orale da sola, sulla percezione dell acufene nei pazienti affetti da disturbi di origine neurosensoriale e centrale. Lo studio è stato completato includendo un gruppo di controllo di pazienti che non ricevevano alcun trattamento. In questo report, la discussione è limitata all acufene soggettivo secondario a cause neurosensoriali o centrali. Non sono state incluse altre cause di acufene soggettivo, quali ad esempio: perdita di udito trasmissiva, schwannoma vestibolare e altri tumori dell angolo cerebello-pontino (CPA), malattie vascolari sistemiche, malattie psichiatriche. P azienti e Metodi Un totale di 102 pazienti sono stati reclutati per lo studio, da Gennaio 2006 a Maggio 2006, presso la nostra Divisione ORL dell Università G. d Annunzio di Chieti-Pescara. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad esame clinico otologico e ai test audiologici, per escludere cause organiche dell acufene: audiometria tonale (Pure Tone Audiogram, PTA), intellegibilità della parola (Speech Discrimination Score, SDS) e potenziali evocati auditivi del tronco (Auditory evoked brainstem responses, ABR). I pazienti sono stati anche sottoposti a risonanza magnetica e a valutazione Doppler delle arterie carotidi e vertebrali, sulla base del sospetto clinico e dei risultati degli esami. Per lo studio sono stati selezionati soltanto pazienti >18 anni, affetti da acufeni da almeno un anno e non sofferenti di patologie psichiatriche o neurologiche. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con: a) perdita di udito trasmissiva o mista; b) acufene pulsatile; c) malattia di Menière; d) patologia cerebro-vascolare o diabete; e) schwannoma vestibolare o altri tumori dell angolo cerebello-pontino. I criteri di inclusione ed esclusione sono riassunti in tabella 1. In accordo con i citati criteri di inclusione ed esclusione, risultarono elegibili per lo studio un totale di 102 pazienti (45 maschi, 57 femmine), età media di 54.8 anni (range 29-79). Prima di avviare lo studio, sono stati valutati in tutti i pazienti l indice QoL e la loro percezione soggettiva dell acufene. A tale scopo, sono stati impiegati rispettivamente il Tinnitus Handicap Inventory (THI) e l acufenometria. Dopo la sottoscrizione del consenso informato, i pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi di studio e 1 gruppo di controllo. 1. Il primo gruppo (Gruppo A) comprendente 34 pazienti (24 M, 10 F), età media: 54.1 anni (range 29-79) (Tabella 2), è stato trattato con somministrazione combinata di MS per os, per 80 giorni. Durante i primi 40 giorni dello studio clinico, i pazienti ricevevano 2 capsule/die di Sulodexide 250 mg (al mattino e alla sera) e 1 capsula di Melatonina 3 mg ogni sera prima di andare a dormire. Dopo 40 giorni, la somministrazione di Sulodexide 250 mg è stata ridotta ad 1 capsula/die al mattino (per evitare effetti collaterali indesiderati, quali il dolore epigastrico), mentre la somministrazione di Melatonina continuava allo stesso dosaggio per il restante periodo. 2. Il secondo gruppo dello studio (Gruppo B) comprendente 34 pazienti (19 M, 15 F), età media: 55.5 anni (range 33-77) (Tabella 3), è stato trattato con la somministrazione soltanto di Melatonina 3 mg per os, al dosaggio di 1 capsula ogni sera, per 80 giorni, prima di andare a dormire. 3. Il gruppo di controllo comprendeva 34 pazienti (14 M, 20 F), età media: 44.2 anni (range 25-68) (Tabella 4), che non hanno ricevuto alcun trattamento, allo scopo di verificare la spontanea evoluzione della percezione degli acufeni. CRITERI DI INCLUSIONE Età: almeno 18 anni Acufeni da almeno 1 anno Assenza di patologie psichiatriche o neurologiche Perdita di udito causata da rumore Danno cocleare e retro-cocleare CRITERI DI ESCLUSIONE CHL o MHL Malattia di Menière Patologie cerebrovascolari sistemiche o Diabete VS o tumori CPA Acufene pulsatile Legenda CHL: perdita di udito trasmissiva (Conductive Hearing Loss); MHL: perdita di udito mista (Mixed Hearing Loss); VS: Schwannoma vestibolare; CPA: angolo cerebello-pontino. TABELLA 1 Criteri di inclusione ed esclusione. 26 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

29 Neri et al Acufeni: trattamento orale con Melatonina e Sulodexide N. Pz Sesso Età media (aa) Media THI Pre MediaTHI Post (80 gg.) Media Acuf Pre Media Acuf Post (80 gg.) Follow-up (120 gg.) THI/Acuf M 10 F /36.7 Legenda THI: Tinnitus Handicap Inventory; Acuf: acufenometria; Pre: pre-terapia; Post: post-terapia. TABELLA 2 Risultati del Gruppo A trattato con Melatonina e Sulodexide in combinazione. N. Pz Sesso Età media (aa) Media THI Pre MediaTHI Post (80 gg.) Media Acuf Pre Media Acuf Post (80 gg.) Follow-up (120 gg.) THI/Acuf M 20 F /46.5 Legenda THI: Tinnitus Handicap Inventory; Acuf: acufenometria; Pre: pre-terapia; Post: post-terapia. TABELLA 3 Risultati del Gruppo A trattato con Melatonina e Sulodexide in combinazione. N. Pz Sesso Età media (aa) Media THI Pre MediaTHI Post (80 gg.) Media Acuf Pre Media Acuf Post (80 gg.) Follow-up (120 gg.) THI/Acuf M 20 F /40.2 Legenda THI: Tinnitus Handicap Inventory; Acuf: acufenometria; Pre: pre-terapia; Post: post-terapia. TABELLA 4 Risultati del Gruppo di Controllo. Al termine del periodo di 40 e di 80 giorni, tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione mediante THI e acufenometria. Entrambi i gruppi (A + B) e il gruppo di controllo sono stati monitorati con follow-up di 40 giorni dopo il completamento dello studio. La valutazione audiologica è stata ripetuta alla fine del follow-up mediante THI, acufenometria, PTA e SDS. Le caratteristiche dei soggetti sono state riassunte con indice di scostamento medio assoluto e deviazione standard (SD) per variabili continue e con percentuali per variabili nelle categorie. Le differenze delle caratteristiche demografiche e cliniche tra i gruppi sono state valutate con il T-test in caso di variabili continue. Un valore p <0.05 è stato considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate con SPSS version 13 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). R isultati Tutti i 102 pazienti arruolati in questo studio hanno completato l intero periodo di 80 giorni dello studio. Nel gruppo A, THI e acufenometria hanno evidenziato un miglioramento al termine del periodo di trattamento. Il THI medio iniziale era 41.1 (SD 21.9) a fronte del THI medio finale di 36.5 (SD 20.8); l acufenometria media iniziale era 44.1 (SD 20.2) a fronte dell acufenometria media finale di 36.7 (SD 20.5). Le differenze tra questi valori medi erano statisticamente significative. In entrambe le valutazioni (THI e acufenometria) è stato osservato un miglioramento in 27 pazienti (79.4%), mentre 6 pazienti (17.6%) non hanno presentato cambiamenti. Al termine dello studio, la percezione dell acufene è aumentata soltanto in 1 paziente (THI iniziale 62 vs 68 finale; acufenometria iniziale 5dB vs 15dB finale). Nel Gruppo B, è stato osservato un miglioramento in 20 pazienti (58.8%), dopo 40 e 80 giorni con miglioramento nel punteggio THI: THI medio iniziale 46.3 (SD 19.0) vs 43.8 (SD 18.6) medio finale. In questo stesso gruppo, nella acufenometria è stato osservato un lieve miglioramento: valore medio iniziale 47.3 (SD 21.7) vs 46.6 (SD 22.4) valore medio finale. Le differenze tra questi valori medi non erano statisticamente significative. Nel Gruppo B, 14 soggetti (41.2%) non hanno mostrato alcun cambiamento nella percezione dell acufene misurata con THI e acufenometria. Nessun miglioramento è stato evidenziato nel gruppo di controllo. I risultati dello studio sono presentati nelle tabelle 2, 3 e 4. Al termine di questo studio (40 giorni dopo la cessazione del trattamento), tutti i gruppi dello studio presentavano alla valutazione con THI e acufenometria dati del tutto invariati o variazioni minime. Non è stato rilevato alcun miglioramento o peggioramento nella perdita di udito, durante o dopo il trattamento stabilito nel protocollo. I valori di PTA e SDS sono rimasti immutati alla valutazione iniziale e finale. Inoltre, non è stato lamentato alcun evento avverso né durante lo studio né dopo il suo completamento. D iscussione Nonostante i numerosi studi clinici in materia, sinora nessun farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell acufene (10). Molte delle attuali opzioni di trattamento sono mirate al miglioramento dai sintomi, dal momento che la fisiopatologia dell acufene centrale e neurosensoriale è in gran Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

30 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA parte ancora ignota (10). Come proposto da Eggermont (11) e Zenner ed Ernst (12), l alta incidenza del danno cocleare in pazienti con acufeni suggerisce l insorgenza prevalente della maggior parte degli acufeni in questo organo. Secondo alcuni report, la perdita di udito neurosensoriale induce una riorganizzazione della via acustica del sistema uditivo centrale (13,15). Questi cambiamenti possono verificarsi rapidamente e condurre ad interazioni abnormi tra la via acustica e altre vie centrali (13,16). Analoghi cambiamenti nel sistema neurosensoriale, collegati al dolore fantasma, ci portano a suggerire l esistenza di una similitudine tra dolore neuropatico e acufene (17,18). Levine ha ipotizzato che un deficit di input del nervo acustico porti alla disinibizione del nucleo dorsale cocleare e ad un incremento dell attività spontanea del sistema uditivo centrale, che è avvertito come acufene (19). Questo meccanismo potrebbe spiegare la temporanea percezione di fischi (ringing sensation) che può far seguito all esposizione ai rumori, gli effetti di alcuni farmaci come furosemide, e l acufene spontaneo in soggetti con udito normale quando si trovano in un area silenziosa (20). Nonostante le numerose ipotesi sull eziopatogenesi dell acufene, nessun trattamento può per ora essere considerato dotato di capacità ben documentata superiore all effetto placebo di ridurre l impatto dell acufene in maniera riproducibile o sul lungo termine (21). Tra le varie strategie di trattamento suggerite, per ricordarne alcune, ci sono,: Lidocaina, Benzodiazepine, Ginkgo Biloba, agopunura, Tinnitus Retraining Therapy (per generare nel cervello del paziente il meccanismo fisiologico dell abitudine all acufene), mascheratori (piccole protesi endoauricolari che producono suoni di diverse frequenze regolati per mascherare l acufene nella sua frequenza identificata con l acufenometria), protesi acustiche e impianti cocleari (nei pazienti che hanno una ipoacusia significativa, l aumento della percezione del rumore ambientale maschera l acufene), decompressione microvascolare del nervo acustico, resezione del nervo acustico (10). Una delle conseguenze principali dell acufene è il disturbo del sonno. Questo dato ci porta a considerare la Melatonina come potenziale sostanza adiuvante nel trattamento dell acufene. Rosenberg et al. nel 1998 dimostrarono che l uso di Melatonina è vantaggioso nel trattamento dell acufene soggettivo, soprattutto in pazienti con punteggi THI elevati e difficoltà del sonno (8). Megwalu et al. nel 2006 hanno dimostrato che la Melatonina può costituire un trattamento sicuro per pazienti con acufene soggettivo, specialmente in quelli con disturbi del sonno (9). Alpini et al. nel 2006 hanno trattato con Citalopram e Melatonina pazienti con acufene cronico disabilitante e in tutti è stato dimostrato miglioramento nell acufene e nell indice di QoL (2). Sebbene commercializzata come integratore dietetico, la Melatonina (N-acetyl-5-methoxytryptamine), neuro-ormone prodotto dalla ghiandola pineale che regola il ciclo sonno-veglia (7), può essere considerata un opzione farmacologica. Comunemente si spiega l induzione del sonno da parte della Melatonina con un meccanismo correlato alla sua azione sull orologio circadiano: ad esempio, apre la porta del sonno e riduce la temperatura corporea che ne favorisce l induzione. La Melatonina è stata impiegata con successo, a vari livelli di efficacia, per favorire i processi del sonno in soggetti anziani con sindrome delle gambe senza riposo, disordini del sonno nella fase Rapid Eye Movement (REM), sindrome della Fase del Sonno Ritardata, in pazienti maniaci con insonnia e in pazienti con fibromialgia (7). Inoltre, Rudin nel 1980 suggerì che la Melatonina può migliorare l acufene riducendo la pressione labirintica, considerando il fatto che clinicamente è stata dimostrata un incidenza significativa di idrope endolinfatica secondaria in pazienti con acufene soggettivo grave di tipo disabilitante (22). Alcune alterazioni (quali uno sfasamento del meccanismo omeostatico della perilinfa dell orecchio interno o del fluido cerebrospinale) che sono all origine di idrope endolinfatica e che interferiscono con il regolare funzionamento della coclea, provocano disturbi cocleari che possono manifestarsi con acufeni o vertigini (23). Si ipotizza che l idrope endolinfatica secondaria sia un fattore non eziologico ma capace di influire sul decorso clinico dell acufene soggettivo (23). Questa ipotesi è stata supportata da un recente studio (24) in cui la Melatonina è stata valutata quale potenziale trattamento antipertensivo, in quanto ha un ruolo nella regolazione pressoria ed è stato dimostrato che la sua produzione notturna è ridotta nei soggetti ipertesi. La Melatonina può anche migliorare la funzione endoteliale aumentando la disponibilità di monossido di azoto, in tal modo esercitando un effetto vasodilatatore e ipotensivo. Sembra anche interferire con il sistema nervoso autonomo periferico e centrale, con conseguente riduzione del tono del sistema adrenergico e incremento del sistema colinergico. Inoltre, la Melatonina può ridurre la pressione arteriosa anche mediante specifici recettori della Melatonina localizzati sui vasi periferici o in aree del sistema nervoso centrale svolgendo un ruolo nel controllo pressorio (24). Nel nostro studio la somministrazione combinata di Melatonina e Sulodexide è stata valutata in 34 pazienti con acufene e confrontata con la somministrazione di Melatonina da sola in altri 34 pazienti affetti dallo stesso disturbo. Altri 34 pazienti con acufeni non hanno ricevuto alcun trattamento allo scopo di valutare le spontanee variazioni nel tempo della qualità dell acufene. Al momento non esistono evidenze, nella letteratura anglosassone, sull impiego di Sulodexide nel trattamento dell acufene. Il protocollo terapeutico dello studio è stato proposto sulla base dell osservazione che il microcircolo dell orecchio interno ha un organizzazione termino-terminale che può essere influenzata da diverse cause (25). Sulodexide è stato impiegato nel trattamento della claudicatio intermittens, nelle complicazioni vascolari del diabete, per ridurre il danno da riperfusione-ischemia del miocardio e nel trattamento delle ulcere venose della gamba (26). Sulodexide è un glicosaminoglicano standardizzato altamente purificato contenente per l 80% eparina a mobilità rapida e per il 20% dermatansolfato. La frazione eparinica a mobilità rapida è definita in base alla sua mobilità elettroforetica. Differisce dagli altri glicosaminoglicani, come l eparina, per l emivita più lunga e il ridotto effetto sulla coagulabilità sistemica (27). Ha la proprietà di inibire la trombogenesi e di stimolare la fibrinolisi e possiede attività anti-aterogena. Ha anche un affinità relativamente alta per le cellule endoteliali, caratteristica che può rappresentare un fattore di protezione o di miglioramento del flusso sanguigno nella microcircolazione. 28 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

31 Neri et al Acufeni: trattamento orale con Melatonina e Sulodexide Queste caratteristiche sono state anche dimostrate dopo somministrazione orale di una dose singola o ripetuta (26,27). Tutti gli effetti favorevoli di questa molecola sui vasi e sull emodinamica del microcircolo ci hanno condotto a suggerire che Sulodexide potrebbe avere effetti benefici simili sul sistema vascolare e sulla emodinamica del microcircolo del labirinto. Inoltre altri farmaci con attività antitrombotica, contenenti enoxaparina, hanno mostrato risultati positivi nel trattamento dell acufene (28). I risultati del nostro studio hanno evidenziato che la combinazione di M e S nel trattamento dell acufene idiopatico migliora l indice QoL e la percezione soggettiva dell acufene. I miglioramenti sono stati quantificati sia con il THI, questionario valido e affidabile, impiegato da molti ricercatori nello studio dell acufene, sia con l acufenometria, che offre una quantificazione strumentale ed oggettiva dell acufene. Nell attuale letteratura mondiale, la misurazione delle variazioni dell acufene dopo terapia con Melatonina è stata attuata solo con questionari soggettivi, ad esempio THI, Pittsburgh Sleep Quality Index, Tinnitus Cognitive Questionnaire e Tinnitus Reaction Questionnaires (2,8,9). A nostro avviso, è importante ottenere una misura soggettiva della gravità dell acufene, ma è altrettanto importante valutare se gli stessi risultati siano riproducibili con una valutazione strumentale. Dalla comparazione dei nostri risultati si evidenzia che i pazienti che hanno ricevuto la somministrazione di M+S (Gruppo A) hanno ottenuto un miglioramento significativo alla valutazione, sia con THI sia con acufenometria (79.4%). Nel Gruppo B, nel quale l acufene era stato trattato solo con Melatonina, un miglioramento dell indice QoL, alla valutazione con THI e con acufenometria, è stato ottenuto nel 58.8% dei pazienti. I risultati del nostro studio, in accordo con studi precedenti (2,8,9), suggeriscono che la Melatonina è un valido aiuto nel trattamento di pazienti con acufene neurosensoriale e centrale. Questo miglioramento è coerente con gli effetti della Melatonina sulla qualità del sonno. Inoltre, il nostro studio ha anche dimostrato che la somministrazione combinata di Melatonina e Sulodexide porta a risultati migliori nel trattamento dell acufene, probabilmente grazie ai favorevoli effetti che Sulodexide esercita sia direttamente sul microcircolo sia, al tempo stesso, incrementando l effetto che su di esso produce la Melatonina. In conclusione, l acufene è un sintomo molto stressante, sebbene non molto frequente, per il quale non esiste ancora una terapia definitiva. Il nostro studio propone un nuovo approccio nel trattamento dell acufene, con la somministrazione orale combinata di Sulodexide e Melatonina. Questo studio ha fornito risultati molto incoraggianti a sostegno della nostra ipotesi. Tratto da: Neri et al. Treatment of central and sensorineural tinnitus with orally administered Melatonin and Sulodexide: personal experience from a randomized controlled study. Acta Otorhinolaryngologica Italica 2009;29: B ibliografia 1. Ergemmont JJ. Central tinnitus. Auris Nasus Larynx 2003;30:S Alpini D, Raponi G, Di Berardino F, Cesarani A. Stress reaction tinnitus model: an alarm bell. Argomenti Otorinolaringoiatria Moderna 2006;11: Jastreboff PJ. Phantom auditory perception (tinnitus): mechanisms of generation and perception. Neurosci Res 1990;8: Herraiz C, Hernandez J, Plaza G, de los Santos G. Long-term clinical trial of tinnitus retraining therapy. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;133: Asplund R. Sleepiness and sleep in elderly person with tinnitus. Arch Gerontol Geriatr 2003;37: Rosenberg SI, Silverstein H, Rowan PT, Holds MJ. Effect of Melatonin on tinnitus. Laryngoscope 1998;108: Megwalu UC, Finnel JE, Piccirillo JF. The effects of Melatonin on tinnitus and sleep. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;34: Cowley G. Melatonin mania. Newsweek 1995;126: Reiter RJ: Melatonin clinical relevance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003;17: Lockwood AH, Salvi RJ, Burkard RF. Tinnitus. N Engl J Med 2002;347: Eggermont JJ. On the pathophysiology of tinnitus: a review and a peripheral model. Hear Res 1990;48: Zenner HP, Ernst A. Cochlear-motor, transduction and signal- transfer tinnitus: models for three types of cochlear tinnitus. Eur Arch Otorhinolaryngol 1993;249: Lockwood AH, Wack DS, Burkard RS, et al. The functional anatomy of gaze-evoked tinnitus and sustained lateral gaze. Neurology 2001;56: Anderson G, Lyttkens L, Hirvela C, Furmark T, Tillfors M, Fredrikson M. Regional cerebral blood flow during tinnitus: a PET case study with lidocaine and auditory stimulation. Acta Otolaryngol 2000;120: Muhlnickel W, Helbert T, Taub E, Flor H. Reorganization of auditory cortex in tinnitus. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: Salvi RJ, Wang J, Powers NJ. Plasticity and reorganization in auditory brainstem: implications for tinnitus. In: Reich CE, Wernon JA, editors. Proceedings of the 5th International Tinnitus Seminar. Portland, OR, USA: American Tinnitus Association 1996; Lockwood AH, Salvi RJ, Coad ML, Towsley ML, Wack DS, Murphy BW. The functional neuroanatomy of tinnitus: evidence for limbic system links and neural plasticity. Neurology 1998;50: Flor H, Elbert T, Knecht S, Wienbruch C, Pantev C, Birbaumer N, et al. Phantom limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following arm amputation. Nature 1995;375: Levine RA. Somatic craniocervical tinnitus and the dorsal cochlear nucleus hypothesis. Am J Otolaryngol 1999;20: Salvi RJ, Henderson D, Hamernik RP. Single auditory nerve fiber and action potential latence in normal and noise treated chinchillas. Hearing Res 1979;1: Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

32 DISFUNZIONE VESTIBOLARE: NUOVE CHIAVI DI LETTURA E ORIENTAMENTI DELLA TERAPIA 21. Dobie RA. A review of randomized clinical trials in tinnitus. Laryngoscope 1999;109: Rudin DO. Glaucoma, auditory glaucoma, articular glaucoma and the third eye. Med Hypotheses 1980;6: Shulman A, Goldstein B. Brain and inner ear fluid homeostasis, cochlear vestibular type tinnitus, and secondary endolymphatic hydrops. Int Tinnitus J 2006;12: Simko F, Paulis L. Melatonin as a potential anti-hypertensive treatment. J Pineal Res 2007;42: Moody Antonio S, Friedman R. Meniere s disease. In: Jackler RK, Brackman DE, editors. Neurotology. Philadelphia, PA, USA: Elsevier-Mosby 2005; Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G, Palazzini E, Zamboni V. Sulodexide in treatment of intermittent claudication. Results of a randomized double blind multicentre placebo-controlled study. Eur Heart J 2002;23: Lauver DA, Lucchesi BR. Sulodexide: a renewed interest in this glycosaminoglycan. Cardiovasc Drug Rev 2006;24: Mora R, Dellepiane M, Mora F, Jankowska B. Sodium enoxaparin and venovenous hemofiltration in treating sudden sensorineural hearing loss and tinnitus. Int Tinnitus J 2006;12:83-6. Corrispondenza: Dott. Giampiero Neri, Clinica ORL, c/o P.O. SS Annunziata - Via dei Vestini, 6610 Chieti Scalo gneri@unich.it 30 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

33 REPORT DALLA BIBLIOGRAFIA PIÙ RECENTE Focus on Ipoacusia Improvvisa Trattamento antiossidante di prevenzione e rimozione dei Radicali Liberi dell Ossigeno (ROS) nelle forme reversibili, irreversibili e progressive di ipoacusia I l ruolo dei ROS nel trauma acustico e nelle ipoacusie. Prospettive in clinica La ricerca più recente ha dimostrato che nella ipoacusia da trauma acustico svolgono un ruolo essenziale la riduzione del flusso sanguigno e la formazione di radicali liberi nella coclea. Quantità, distribuzione e tempi di formazione dei radicali liberi sono stati definiti, incluso uno sviluppo clinicamente significativo a distanza di 7-10 giorni dall esposizione al rumore. Queste novità hanno un valore in prospettiva per il trattamento di queste patologie, in quanto si inseriscono in uno stato dell arte della clinica che cerca nuove soluzioni per quasi 1 paziente ogni 3 (Figura 1), con il quale i risultati, dopo un anno di trattamento standard, rimangono insoddisfacenti (1). Figura 1. Grado di recupero uditivo a un anno dalla diagnosi. Da: Penido et al In particolare le indagini sullo stress ossidativo si sono concentrate sul ruolo dei ROS (Radicali Liberi dell Ossigeno) nelle forme reversibili, irreversibili ed in quelle croniche progressive delle ipoacusie, raccogliendo evidenze sempre più importanti del peso che la perossidazione lipidica e l apoptosi cellulare hanno nel danno funzionale dell organo cocleo-vestibolare. Due markers dello stress ossidativo e della perossidazione lipidica cellulare, rispettivamente i coniugati glutatione-proteine e l 8-isoprostano, sono stati studiati in associazione al danno prodotto in diverse aree dell orecchio interno (perdita di hair cells), dopo esposizione a trauma acustico o in condizioni di deterioramento cronico fisiologico (2-4). Henderson et al. (2006) hanno recentemente pubblicato una review delle evidenze raccolte che mostra come l esposizione al rumore induca stress ossidativo, riduzione del flusso sanguigno cocleare, rigonfiamento neuronale, necrosi e apoptosi cellulare nell organo del Corti (3). Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

34 FOCUS ON IPOACUSIA IMPROVVISA Report dalla bibliografia più recente Dopo uno stress acustico prolungato sono state acquisite prove di formazione di radicali liberi, che continuano fino a 7-10 giorni dopo l esposizione, con livelli di marker della perossidazione lipidica cellulare sino a 30 volte il valore basale e perdita di hair cells. I lipidi sono uno dei principali componenti delle membrane biologiche; la perossidazione lipidica comporta deterioramento ossidativo dei lipidi e danni per le proteine incorporate nelle membrane cellulari. La perossidazione lipidica è avviata dai radicali OH, e una singola reazione iniziale è in grado di innescare una reazione a catena che genera molteplici perossidi radicali. Per misurare i prodotti endogeni della perossidazione lipidica nella coclea, dopo esposizione a rumore intenso, Ohinata et al. (2000) hanno valutato gli F-2 isoprostani (analoghi della prostaglandina, prodotti residui della perossidazione dell acido arachidonico catalizzata dai radicali liberi), come attendibili indicatori di stress ossidante (Figura 2) (2). Figura 2. Livelli di 8-isoprostano (marker di perossidazione lipidica cellulare). Da: Ohinata et al Altri studi indicano come lo stress ossidativo aumenti considerevolmente con l età, mentre le difese antiossidanti (AIF e SOD2) si abbassano (Figura 3a,3b). Si è potuto appurare sia negli studi clinici, che in quelli sperimentali, che perdita di funzionalità uditiva legata all età è correlata alla perdita di hair cells. L area più sensibile allo stress ossidativo pare essere l organo del Corti, con alterazioni anche irreversibili, mentre la stria vascularis risulterebbe più resistente con alterazioni spesso reversibili (5). Figura 3. A) Incremento con l età delle proteine coniugate al glutatione (Marker ROS) in cavie CBA/J. B) Riduzione della SOD2 con l età in cavie CBA/J. Da: Jiang et al È stato inoltre documentato il valore potenziale degli antiossidanti (i cosiddetti spazzini dei radicali liberi), somministrati entro 3 giorni dall esposizione al rumore, nella ridurre la formazione di radicali liberi e l apoptosi delle cellule sensoriali (4). Queste evidenze hanno suggerito di testare trattamenti in grado di contrastare lo stress ossidativo e le sue conseguenze cliniche sugli apparati dell orecchio interno (4-12). Attualmente sono in fase di studio numerose molecole otoprotettive con attività antiossidanti, fra le quali l Acido Alfa Lipoico (ALA) e la Superossidodismutasi (SOD) hanno già dimostrato efficacia clinica a livello microcircolatorio sullo stress ossidativo dei pazienti diabetici (Tabella 1) (6). 32 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

35 Antiossidanti nel trattamento delle ipoacusie Classe Composto Dose efficace Via Commenti Ref. [*] Allopurinolo mg/kg i.p. TTS riduzione [1,2,3] ALCAR 100 mg/kg i.p. PTS riduzione; studio limitato [4] Edavarone 17 mm locale PTS riduzione [5] ANTIOSSIDANTI GSH profarmaco ENZIMI ANTIOSSIDANTI GPx Acido alfa Lipoico mg/kg i.p., p.o. TTS e PTS riduzione [6] Resveratrolo 430 μg/kg p.o. TTS e PTS riduzione; studio limitato; pretrattamento estensivo R-PIA 50 mm locale PTS riduzione; studio limitato [8] a-tocoferolo mg/kg i.p. TTS e PTS riduzione [9] Metionina 200 mg/kg i.p. PTS riduzione [10,11] Monoetilestere mm locale TTS e PTS riduzione [8] NAC 325 mg/kg i.p. TTS e PTS riduzione; Ph-III NIHL completato OTC 735 mg/kg i.p. PTS protezione limitata [12] TTS e PTS riduzione; Ebselen/SPI mg/kg p.o. stroke acuto studi interrotti; [13-16] NIHL Ph I/II in corso SOD SOD PEG 2000 μg i.m. INIBITORI DELLA CALCINEURINA Ciclosporina A 10 μg/ml locale FK μg/ml locale DIURETICI Mannitolo 15 mg/kg i.p. GLUCOCORTICOIDI Desametasone 100 ng/ml locale FATTORI DI CRESCITA afgf 1000 ng/ml locale GDNF 100 ng/ml locale CHELATORI DEL FERRO Deferoxamina 100 mg/kg s.c. INIBITORI JKN CEP mg/kg s.c. Studio limitato; TTS riduzione; potenziale SOD paradosso TTS e PTS riduzione; studio limitato TTS e PTS riduzione; studio limitato Studio limitato; PTS riduzione Studio limitato; PTS riduzione U-shaped PTS riduzione; studio limitato PTS riduzione; dose maggiore ototossica Studio limitato; PTS riduzione; Ototossicità osservata clinicamente PTS riduzione, studio limitato; Parkinson studi interrotti D-JNKI μM locale TTS e PTS riduzione [23] [7] [4] [1,3] [17] [17] [18] [19] [20] [18,21] [18] [22] MAGNESIO Mg 4 g in umani p.o. Carbamatione 5.6 mg/kg i.p. TTS e PTS riduzione; efficacia dimostrata per deficit di Mg versus trattamento PTS riduzione; studio limitato [24-26] [4] ANTAGONISTI NMDA Caroverina mg/ml locale PTS riduzione; blocco transitorio della trasduzione del suono [27] MK mg/kg i.p. PTS riduzione; studio limitato PD mg/kg i.p. PTS protezione limitata [28] [28,29] INIBITORI NOS L-NAME] 1 mg/kg i.p. Studio limitato; ototossicità rilevata a frequenze più alte [28] Legenda i.p., via intraperitoneale; p.o, via orale; i.m., via intramuscolare; s.c., via sottocutanea; GSH, glutatione; TTS= alterazione reversibile; PTS = alterazione permanente. TABELLA 1 Composti in studio per l ipoacusia da trauma acustico. Da: Lynch et al [*] Ref: vedi pag. 35. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

36 FOCUS ON IPOACUSIA IMPROVVISA Report dalla bibliografia più recente Figura 4. Radicali primari e secondari e scavenger fisiologici. In particolare uno studio ha investigato l effetto della somministrazione di ALA sulle alterazioni indotte da sulfiti nei potenziali evocati visivi (VEPs). I risultati hanno dimostrato che l acido alfa lipoico ha un effetto protettivo sul cervello e sulla retina nei confronti delle alterazioni dei VEPs indotte da sulfiti e stress ossidativo (7). Un altro studio sperimentale ha confrontato la perdita di hair cells legate all età in due gruppi di cavie, dei quali uno geneticamente caratterizzato dalla ipoproduzione di SOD, verificando una perdita di cellule significativamente superiore nel gruppo di cavie con scarsa produzione di SOD. Queste differenze sono state confermate anche nelle cavie giovani di appena due mesi. La mancanza di SOD dunque amplifica il depauperamento fisiologico delle hair cells ed il danno alla coclea, che si mostra particolarmente vulnerabile in queste condizioni. Le strategie di up-regulation della SOD hanno già mostrato effetti positivi nel limitare il danno cellulare e la perdita uditiva in condizioni di ischemia, trauma acustico e sostanze ototossiche (8). La combinazione di enzimi sinergici nel neutralizzare lo stress ossidativo prodotto in seguito ad un trauma acustico potrebbe essere una strada molto promettente per ottenere risultati di valore clinico, come nel caso della superossidodismutasi insieme al Glutatione (GSH) catalizzato dall acido alfa lipoico (ALA), dove l enzima SOD converte i radicali dell ossigeno (ROS) in idrogeno perossido (H 2 O 2 ) ed il glutatione converte quest ultimo in acqua disponibile per la cellula, neutralizzando così il potenziale patogenetico dello stress ossidativo. L Acido Alfa Lipoico (ALA) è stato ampiamente studiato in clinica nella neuropatia diabetica, caratterizzata da un breakdown della unità neuro-vascolare a livello micorcircolatorio ed il trattamento classico prevede 600 mg/die per 1-2 mesi (7). La Superossidodismutasi (SOD), il principale enzima antiossidante dell organismo, è stato finora meno studiato per via della difficile metabolizzazione per via orale. Oggi, grazie ad una nuova formulazione (Extramel ) sono disponibili per la via orale 10 mg di SOD, i cui primi studi pilota mostrano attività di inibizione sulle prime fasi della aterosclerosi (? NOx) ed una riduzione dei livelli di stress ossidativo in un gruppo di volontari sani (9). B ibliografia 1. Penido N de O, Lisboa Ramos HV, Alencar Barros F, Mendonça Cruz OL, Toledo RN. Clinical, etiological and progression factors of hearing in sudden deafness. Braz J Otorhinolayngol 2005;71: Ohinata Y, Miller JM, Altschuler RA, Schacht J. Intense noise induces formation of vasoactive lipid peroxidation products in the cochlea. Brain Res 2000;878: Henderson D, Bielefeld EC, Harris KC, Hu BH.D. The role of oxidative stress in noise-induced hearing loss. Ear Hear 2006,27: Le Prell CG, Yamashita D, Minami SB, Yamasoba T, Miller JM. Mechanisms of noise-induced hearing loss indicate multiple methods of prevention. Hear Res 2007;226: Jiang H, Talaska AE, Schacht J, Sha SH. Oxidative imbalance in the aging inner ear. Neurobiol Aging 2007;28: Lynch ED, Kil J. Compounds for the prevention and treatment of noise-induced hearing loss. Drug Discov Today 2005;10: Derin N, Akpinar D, Yargicoglu P, Agar A, Aslan M. Effect of alpha-lipoic acid on visual evoked potentials in rats exposed to sulfite. Neurotoxicol Teratol 2009;31: McFadden SL, Ding D, Reaume AG, Flood DG, Salvi RJ. Age-related cochlear hair cell loss is enhanced in mice lacking copper/zinc superoxide dismutase. Neurobiol Aging 1999;20: Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

37 Antiossidanti nel trattamento delle ipoacusie 9. Milesi MA, Lacan D, Brosse H, Desor D, Notin C. Effect of an oral supplementation with a proprietary melon juice concentrate (Extramel ) on stress and fatigue in healthy people: a pilot, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Nutr J 2009;15: Décordé K, Ventura E, Lacan D, Ramos J, Cristol J-P, Rouanet J-M. An SOD rich melon extract Extramel prevents aortic lipids and liver steatosis in diet-induced model of atherosclerosis. Nutr Metab Cardiovasc Dis (2009). Article in Press. 11. Savastano M, Brescia G, Marioni G. Antioxidant therapy in idiopathic tinnitus: preliminary outcomes. Arch Med Res 2007;38: Le T, Keithley EM. Effects of antioxidants on the aging inner ear. Hear Res 2007;226: R iferimenti bibliografici in tabella 1. Seidman M, et al. (1993) The protective effects of allopurinol and superoxide dismutase on noise-induced cochlear damage. Otolaryngol Head Neck Surg 109, Franzé A, et al. (2003) Effect over time of allopurinol on noise-induced hearing loss in guinea pigs. Int J Audiol 42, Cassandro E, et al. (2003) Effect of superoxide dismutase and allopurinol on impulse noiseexposed guinea pigs-electrophysiological and biochemical study. Acta Otolaryngol. 123, Kopke RD, et al. (2002) Candidate s thesis: enhancing intrinsic cochlear stress defenses to reduce noise-induced hearing loss. Laryngoscope 112, Takemoto T, et al. (2004) The clinical free radical scavenger, edaravone, protects cochlear hair cells from acoustic trauma. Eur J Pharmacol 487, Seidman MD, et al. (2000) Biologic activity of mitochondrial metabolites on aging and agerelated hearing loss. Am J Otol 21, Seidman M, et al. (2003) Effects of resveratrol on acoustic trauma. Otolaryngol Head Neck Surg 129, Hight NG, et al. (2003) Noise-induced hearing loss in chinchillas pre-treated with glutathione monoethylester and R-PIA. Hear Res 179, Hou F, et al. (2003) Effects of alpha-tocopherol on noise-induced hearing loss in guinea pigs. Hear Res 179, Kopke RD, et al. (2001) Novel strategies to prevent and reverse noise-induced hearing loss. In Noise Induced Hearing Loss: Basic Mechanisms. Prevention, and Control (Henderson D, et al, eds), pp , Noise Research Network Publications. 11. Kopke R et al. (2005) Prevention of impulse noise-induced hearing loss with antioxidants. Acta Otolaryngol 125, Yamasoba T et al. (1998) Role of glutathione in protection against noise-induced hearing loss. Brain Res 784, Pourbakht A and Yamasoba T. (2003) Ebselen attenuates cochlear damage caused by acoustic trauma. Hear Res 181, Lynch ED, et al. (2004) Ebselen-mediated protection from single and repeated noise exposure in rat. Laryngoscope 114, Yamasoba T, et al. (2005) Ebselen prevents noise-induced excitotoxicity and temporary threshold shift. Neurosci Lett 380, Yamaguchi, T. et al. (1998) Ebselen in acute ischemic stroke: a placebo-controlled, doubleblind clinical trial. Ebselen Study Group. Stroke 29, Minami SB, et al. (2004) Calcineurin activation contributes to noise-induced hearing loss. J Neurosci Res 78, Yamasoba T, et al. (1999) Attenuation of cochlear damage from noise trauma by an iron chelator, a free radical scavenger and glial cell line-derived neurotrophic factor in vivo. Brain Res 815, Takemura K, et al. (2004) Direct inner ear infusion of dexamethasone attenuates noiseinduced trauma in guinea pig. Hear Res 196, Sugahara K, et al. (2001) The role of acidic fibroblast growth factor in recovery of acoustic trauma. Neuroreport 12, Shoji F, et al. (2000) Glial cell line-derived neurotrophic factor has a dose dependent influence on noise-induced hearing loss in the guinea pig cochlea. Hear Res 142, Pirvola U, et al. (2000) Rescue of hearing, auditory hair cells, and neurons by CEP- 1347/KT7515, an inhibitor of c-jun N-terminal kinase activation. J Neurosci 20, Wang J, et al. (2005) D-JNKI-1, a potent C-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor protects against acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. Association for Research in Otolaryngology (ARO) Midwinter Meeting, February 2005, New Orleans, LA, USA (Abstract No. 369: org/mwm/ 05_Abstract_Book.pdf) 24. Attias J, et al. (1994) Oral magnesium intake reduces permanent hearing loss induced by noise exposure. Am J Otolaryngol 15, Walden BE, et al. (2000) The role of magnesium in the susceptibility of soldiers to noise-induced hearing loss. J Acoust Soc Am 108, Attias J, et al. (2004) Reduction in noiseinduced temporary threshold shift in humans following oral magnesium intake. Clin Otolaryngol Allied Sci 29, Chen Z, et al. (2004) Protection of auditory function against noise trauma with local caroverine administration in guinea pigs. Hear Res 197, Ohinata Y, et al. (2003) Protection from noiseinduced lipid peroxidation and hair cell loss in the cochlea. Brain Res 966, Chen G-D, et al. (2001) NMDA receptor blockage protects against permanent noiseinduced hearing loss but not its potentiation by carbon monoxide. Hear Res 154, Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

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39 REPORT DALLA BIBLIOGRAFIA PIÙ RECENTE Focus on Vascular Vertigo Disturbi cocleo-vestibolari e terapia con farmaci di parete (GAGs) Vertigine di origine vascolare: efficacia del trattamento con Sulodexide L a terapia causale con farmaci di parete (GAGs) nei disturbi cocleo-vestibolari Con questo nuovo inserto rosa di aggiornamento bibliografico su nosologia e trattamento delle complicanze periferiche della disfunzione della parete vascolare, prosegue l iniziativa di Otoneurologia 2000 di portare all attenzione degli addetti ai lavori argomenti utili per orientare il percorso diagnostico-terapeutico dei disturbi audio-vestibolari. La più recente ricerca medica in campo vascolare ha acquisito importanti evidenze sulla patogenesi ischemica, su base flogistica e trombotica, dei disturbi cocleo-vestibolari che sono in grado di compromettere l emostasi emato-labirintica, e quindi i potenziali Na+/K+ su cui si basa il corretto passaggio dei segnali legati all equilibrio e all udito (Mehta e Malik, Physiol Rev 2006). La comprensione di questi meccanismi fisiopatologici, inquadrati nel cosiddetto modello di risposta al danno su base flogistica endoteliale, orienta l approccio terapeutico più recente alla patologia vestibolare di origine vascolare. La reintegrazione dei GAGs di parete (glicocalice) viene oggi considerata un passaggio chiave per stabilire un effetto-barriera ai processi flogistici che sostengono la disfunzione endoteliale e i processi ischemici e trombotici connessi: eventi che, come qualsiasi processo infiammatorio, sono caratterizzati dalla capacità di autoalimentarsi al di là della correzione dei fattori di rischio cardiovascolari (CV) che li hanno innescati. Le soluzioni terapeutiche improntate a questo razionale, perciò, integrano i classici schemi terapeutici mirati alla correzione dei fattori di rischio CV e delle singole disfunzioni tissutali (quali l ischemia) ed emoreologiche (quali la trombosi) con protocolli farmacologici in cui trovano spazio anche agenti con specifiche attività anti-atero-trombotiche a livello della parete vascolare, quali i Glicosaminoglicani (GAGs). I GAGs sono in grado di svolgere un attività nel flusso e nella parete vascolare. Nel flusso, è nota l attività antitrombotica anti-xa. Nella parete, è di particolare interesse l attività farmacologica svolta da alcuni GAGs come Sulodexide che, consistendo in un associazione di eparina e dermatansolfato (costituenti fisiologici della struttura anatomica endoteliale) riconoscono la parete dell endotelio come proprio organo bersaglio, andando a ricostituire la barriera anionica emato-labirintica (grazie ai gruppi solfati SO 4 ) e ripristinando le funzioni endoteliali fisiologiche, prima fra tutte la permeabilità vascolare e dunque l emostasi emato-labirintica, insieme all ossigenazione delle strutture recettoriali. Sotto il profilo della fisiopatologia vascolare, la ricostituzione della barriera anionica (cariche negative) inibisce l adesione di leucociti (attività antiflogistica) e piastrine (attività antitrombotica di parete), mentre il ripristino delle funzioni endoteliali garantisce tono vascolare (legato alla produzione di ossido nitrico, NO) e fibrinolisi al flusso. Il ripristino del tono vascolare, in particolare, è in grado di correggere lo stress ossidativo che si instaura nei processi di danno endoteliale a causa dell alterazione della bilancia NOx/ROS, cioè dell equilibrio fisiologico fra ossido nitrico e radicali liberi dell ossigeno, a favore dei ROS. Queste sostanze ossidanti, dette specie reattive dell ossigeno, o più comunemente radicali liberi, sono gruppi di molecole prodotti dell ossigeno molecolare, caratterizzati dalla presenza di elettroni spaiati e altamente reattivi, in grado di danneggiare le strutture cellulari e la struttura glicosoaminoglicanica che protegge il lume vascolare. La presenza di ROS (prodotti in eccesso in corso di vasculopatia) non opportunamente contrastata dal sistema antiossidante, può provocare alcune importanti alterazioni patologiche, tra cui apoptosi, proteolisi incontrollata, azione mutagena sul DNA, perossidazione lipidica. Una seconda attività antitrombotica di parete, peculiare del solo dermatansolfato, è quella di inibizione della trombina (fattore di accrescimento dei trombi ed iperpermeabilizzante abbondante in condizioni di microtrombosi): si realizza mediante il Cof Hep II, che si deve agganciare al dermatansolfato di parete per inattivare la trombina. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

40 FOCUS ON VASCULAR VERTIGO Report dalla bibliografia più recente Per questo motivo, il dermatansolfato è stato definito come il principale antitrombotico fisiologico dell organismo, mentre il glicocalice (lo strato di GAGs che costituiscono l Endothelial Surface Layer) è oggi considerato come una barriera spartiacque fra una condizione vascolare fisiologica ed una patologica. FLOGOSI VASCOLARE E ALTERATA OMEOSTASI DEL MICROCIRCOLO La teoria di risposta al danno endoteliale su base flogistica, che spiega i processi aterosclerotici e aterotrombotici (ischemia tissutale progressiva ed eventi trombotici endoluminali) a partire dai distretti microcircolatori, è stata di recente confermata anche a livello della circolazione cerebrale, con l individuazione di mediatori flogistici a livello dei micro- e macro-vasi in pazienti con cerebrovasculopatie rispetto a pazienti sani. In qualsiasi distretto, i disturbi a carico del microcircolo sono caratterizzati da iperpermeabilità alle macromolecole, riduzione della tensione di ossigeno (TcPO 2 ) e aumento del rischio trombotico. L alterazione degli equilibri emostatici indotta da queste condizioni ha implicazioni anche sulle funzioni cocleo-vestibolari (Juhn et al, Int Tinnitus J 2001). In vestibologia, le patologie audio-vestibolari su base vascolare (vertigine, sordità improvvisa e acufeni) riguardano in gran parte disturbi del circolo posteriore, mal compensati dal circolo di Willis, che scaricano sul microcircolo cocleo-vestibolare, privo per definizione (termino-terminale) di un sistema compensatorio sufficiente, e tipici di pazienti con storia di stroke, TIA, deficit neurologico ischemico reversibile-rind, (Lee et al, Stroke 2002; Tsuji et al, Hear Res 2002; Son et al, Laryngoscope 2007), ma anche di soggetti affetti da patologie sistemiche, quali patologia carotidea, cerebrovasculopatia, cardiomiopatia. I processi flogistici si avviano sulla parete vasale, contestualmente alla perdita della barriera di GAGs che ricopre l endotelio, per trasferirsi poi a livello del flusso. In particolare sono gli stimoli patologici legati ai fattori di rischio CV, meccanici (ipertensione, iperviscosità) e chimici (es. iperglicemia), che degradano il sottile strato di GAGs, moltiplicando l adesività di leucociti e piastrine alla parete vasale, con una sostanziale perdita della regolazione delle funzioni vascolari, rilevante ai fini clinici, soprattutto per l alterazione della permeabilità (ischemia progressiva) e la perdita del controllo sull emostasi (rischio trombotico). L endotelio può essere considerato come il primo legame fra infiammazione e coagulazione dato che, in caso di danneggiamento da parte di processi infiammatori, rappresenta una superficie che può esprimere alcune proteine coinvolte in entrambe le manifestazioni. Lo schema della flogosi di origine vascolare, secondo il modello di risposta al danno endoteliale, prevede in sequenza: 1. Presenza di fattori di rischio CV (es. ipertensione, diabete, disordini emoreologici) che stimolano il danno endoteliale a partire dai comparti microcircolatori. Nella vestibulopatia acuta periferica, l ipotesi trombotica può essere avvalorata da test di laboratorio su parametri emostatici, quali fibrinogeno, D-dimero, leucociti, Proteina C-reattiva (PCR), un buon marker di rischio CV, la cui azione sembra riconducibile all attivazione del complemento: l indice PCR potrebbe rappresentare un buon indicatore nelle patologie a carico dei piccoli vasi anche a livello cocleovestibolare (Fattori et al, Otolaryngol Head Neck Surg 2001; Fattori et al, Int Tinnitus 2003; Di Napoli e Papa, Circulation 2005). La correlazione di dismetabolismi, ipercolesterolemia e patologia carotidea con le disfunzioni cocleo-vestibolari è stata messa in evidenza da numerosi studi (Kriukov et al, Vestn Otorinolaringol 2003; Yang e Young, Eur Arch Otorhynolarungol 2006; Macchi et al, J Cardiovasc Surg 2003). Numerosi studi hanno indagato l ipotesi del coinvolgimento dell emostasi emato-labirintica nei processi aterotrombotici, alla base dei disturbi cocleo-vestibolari in pazienti con diabete di tipo 2, dimostrando come la microangiopatia diabetica (con documentato ispessimento della parete vascolare della stria vascularis) possa essere un fattore patogenetico di rilievo (Fukushima et al, Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006; Maia e Campos, Braz J Otorhinolaryngol 2005). Un altro studio ha evidenziato come gli attacchi di dizziness siano più marcati nel periodo post-prandiale per i pazienti con diabete tipo 2 ipertesi (Valensi e Cosson, Diabetes Metab Spec 2006). Recenti indagini su popolazione anziana con disturbi dell equilibrio ha riscontrato una correlazione elevata con patologie cardiovascolari (73,3%), patologie osteo-muscolari (63,3%) e patologie dismetaboliche (52,5%) che possono essere ricondotte a malfunzionamenti microcircolatori. I disturbi metabolici labirintici possono infatti derivare da insulti ateroscerotici o aterotrombotici in condizioni di iperglicemia, insulinemia, iperlipidemia, uremia, alterazioni ormonali, etc. (Gazzola et al, Rev Bras Otorrinolaringol 2006). 2. Degradazione dello strato di GAGs del glicocalice che ricopre la parete dei vasi. L integrità di questa barriera anionica di cariche negative assicura, in condizioni fisiologiche, una risposta endoteliale equilibrata adeguata ai bisogni fisiologici nel tempo, attraverso un meccanismo di signaling (mediazione all organo endoteliale dei segnali pressori, chimici ed enzimatici del flusso sanguigno) (Mehta e Malik, Physiol Rev 2006). 38 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

41 Disturbi vestibolari e terapia con GAGs L Endothelial Surface Layer è il primo bersaglio degli insulti derivanti da stasi, coagulazione, ipertensione, iperglicemia, etc. che determinano la deplezione dei GAGs. Questo meccanismo fisiopatologico del microcircolo cocleo-vestibolare potrebbe spiegare l attività limitata riscontrata con farmaci esclusivamente vasoattivi, quali betaistina e Ginkgo Biloba, che in esperimenti su animali sottoposti a insulto acustico risultavano utili al recupero del flusso coclearie solo durante l infusione, per divenire inefficaci a minuti dall insulto; questi farmaci, inoltre, così come la pentossifillina, non mostravano effetti compensatori sull ipossia coclearie (po 2 perilinfatica) (Lamm e Arnold, Hear Res 2000). 3. Alterazione delle funzioni endoteliali (permeabilità, adesività di leucociti e piastrine alla parete, tono vascolare, regolazione dell emostasi), con conseguenze a livello tissutale ed emoreologico (Tabella 1). L attivazione della flogosi endoteliale, nei vasi cerebrali di maggiore calibro e nel microcircolo cocleo-vestibolare, può innescarsi sotto la spinta dei fattori di rischio CV; l adesione dei leucociti è considerata cruciale nella patogenesi, lasciando speculare sul valore di terapie anti-adesive e anti-flogistiche vascolari (Fassbender et al, Stroke 1999; Di Napoli e Papa, Circulation 2005). La rimozione/degradazione del glicocalice di GAGs dalla faccia endoluminale dei vasi costituisce lo stimolo di processi infiammatori caratterizzati dall adesione di leucociti e piastrine, che promuovono una cascata di citochine, l espressione genica di fattori di crescita (es. VEGF, TGF, HGF, FGF) ed il rilascio di fattori pro-trombotici (es. fattore tissutale). La concomitante alterazione della permeabilità vascolare provoca una modifica della perfusione di ossigeno ai tessuti, dei parametri emoreologici e del tono vascolare, e quindi della emodinamica del distretto interessato. Nel caso del distretto cocleo-vestibolare, tali condizioni possono compromettere il funzionamento delle strutture recettoriali (hair cells) e/o l equilibrio del potenziale Na + /K + fra perilinfa ed endolinfa ( mv) che garantisce la corretta trasmissione dei segnali, necessaria per la funzione della trasduzione uditiva. Il dato saliente dell equilibrio perilinfa-endolinfa che assicura le funzioni di trasmissione dei segnali cocleo-vestibolari è rappresentato dal potenziale sodio-potassio, dove la perilinfa è il serbatoio di sodio ( mm) e l endolinfa quello di potassio ( mm) (Dickman D. Vestibular System Primer 2009). Tale potenziale è funzione della pressione di perfusione sanguigna e l orecchio interno dimostra, in esperimenti condotti in vivo, ampie capacità di regolazione autonoma in grado di ripristinare il potenziale Na+/K+ in meno di un minuto (compenso fisiologico), dopo avere indotto una variazione repentina della pressione di perfusione. Un esempio di questo tipo di struttura è rappresentato dalla stria vascularis che garantisce il potenziale endococleare e la compostone ionica dell endolinfa (Raphael e Altschuler, Brain Res Bull 2003). In condizioni fisiologiche, l integrità funzionale dei comparti fluidi dell orecchio interno è mantenuta da meccanismi regolatori dell omeostasi piuttosto stabili: il sistema di trasporto ionico, la barriera emato-labirintica, il rifornimento ematico costante. Il peculiare doppio equilibrio emostatico di perilinfa ed endolinfa fra loro e con la rete di capillari terminali del microcircolo cocleo-vestibolare assicura le funzioni fisiologiche vestibolari (equilibrio) e cocleari (udito). Qualunque alterazione di questi meccanismi regolatori comporta l interruzione dell omeostasi, espressa da uno squilibrio ionico, osmotico o metabolico tra i fluidi dell orecchio interno, tali da condurre a perdita della capacità uditiva neuro-sensoriale, acufeni e vertigini (Miller et al, Otolaryngol Head Neck Surg 1995). Ridotto flusso cocleo-vestibolare e vestibulopatie - L omeostasi emato-labirintica può essere compromessa da diversi fattori, anche opposti fra di loro; ad esempio, il rallentamento del flusso caratteristico dei soggetti over 50 contribuisce a condizioni di stasi che favoriscono processi trombotici ischemici con uno stato di ipoperfusione cocleo-vestibolare (Seidman et al, Ann N Y Acad Sci 1999), così come condizioni ipertensive sono in grado di depauperare la barriera di cariche anioniche capillari, determinando iperperfusione con eguale progressione ischemica (Suzuka et al, Acta Otorlaryngol 1997). L origine vascolare delle cocleo-vestibulopatie è storicamente legata al rallentamento del flusso cocleare, che risulta diminuito nella popolazione anziana; in realtà i test più recenti hanno mostrato come sia soprattutto l autoregolazione del flusso a ridursi con l avanzare dell età, rendendo quindi il flusso cocleare più vulnerabile ai fattori di stress Modificazioni tissutali secondarie alla degradazione dei GAGs di parete: Iperpermeabilità di parete, infiltrati leucocitari (a partire dalle venule post-capillari), riduzione della TcPO 2 (riduzione della perfusione di ossigeno che conduce a progressiva ischemia tissutale), alterazione della bilancia NOx/ROS (a causa del ridotto tono vascolare). Inibizione dell attività contrattile (riduzione di NOx) e proliferazione delle cellule muscolari lisce endoteliali (produzione di VEGF/ispessimento della membrana basale). Degradazione della matrice extracellulare causata da iperproduzione di metalloproteasi di matrice (MMP): tale condizione è caratterizzata da accumulo di mieloperossidasi (MPO) negli spazi extracellulari. Alterazioni della bilancia emostatica secondarie alla degradazione dei GAGs di parete: Adesività delle piastrine alla parete vascolare del microcircolo e formazione di aggregati misti (leucociti-piastrine) sulla superficie endoteliale che rappresentano i prodromi endoluminali di fenomeni microtrombotici. Rilascio in circolo di un potente fattore pro-trombogenico (Tissue Factor) e riduzione dell attività del Cof Hep II sulla trombina (fattore principale di accrescimento dei microtrombi) a causa del depauperamento, sulla superficie endoteliale, di dermatansolfato che funge da attivatore del cofattore eparinico II. Ridotta attività fibrinolitica (alterazione bilancia tpa/pai) e iperviscosità con conseguenti disordini emoreologici. Ridotto flusso sanguigno (stasi) secondario all inibizione della produzione di NOx che favorisce processi flogistici vascolari e disordini emoreologici. TABELLA 1 Conseguenze del danno endoteliale a livello tissutale ed emoreologico Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

42 FOCUS ON VASCULAR VERTIGO Report dalla bibliografia più recente vascolari. Le indagini più recenti hanno poi messo in evidenza un potenziale flusso portale (inversione di flusso) in corrispondenza della vena dell acquedotto vestibolare (VVA) che raccoglie il drenaggio linfatico, secondario a ostruzione della porzione distale della VVA che compromette l omeostasi endolinfatica e può portare a sindrome di Menière (Friis e Qvortrup, Laryngoscope 2007). La bilancia NOx/ROS risulta invertita nei pazienti con vestibulopatie correlate a scarso flusso cocleo-vestibolare, associato a fenomeni ischemici che possono condurre a vertigini, acufeni, sordità improvvisa. In pazienti con acufeni e sordità bilaterale è stato accertato l accumulo di mieloperossidasi (MPO) che caratterizza l endotelio infiammato (Maguchi et al, Auris Nasus Larynx 2001). MPO è uno dei principali enzimi coinvolti nello squilibrio della bilancia NOx/ROS ed è caratteristico sia dei processi di proliferazione delle cellule muscolari lisce (VEGF) parametro ampiamente studiato nei fenomeni di leakage del microcircolo oftalmico, che si riscontra in pazienti con trauma acustico (Picciotti et al, Hear Res 2006) sia della degradazione della matrice extracelllulare ad opera delle Metallo-Proteinasi (MMP) che avviano il rimodellamento vascolare in senso patologico. Una delle prove più importanti della correlazione fra i processi aterotrombotici su base flogistica delle arteriopatie periferiche e le patologie cocleo-vestibolari di origine vascolare, riguarda le MMP 2-9 (Metalloproteasi 2-9), già note nei processi di deformazione endoteliale, che sono state riscontrate con livelli significativamente elevati nella stria vascularis di cavie con sindrome di Alport caratterizzate da progressiva perdita di udito, rispetto a cavie normali (Gratton et al, Am J Pathol 2005). B ibliografia Di Napoli M, Papa F. C-reactive protein and cerebral small-vessel disease. Circulation 2005;112: Dickman D. Vestibular System Primer (2009): vestibular.wustl.edu/vestibular6.html. Fassbender K, Bertsch T, Mielke O, Mühlhauser F, Hennerici M. Adhesion molecules in cerebrovascular disease evidence for an inflammatory endothelial activation in cerbral large- and small-vessel disease. Stroke 1999;30: Fattori B, Nacci A, Casani AP, Cristofani R, Sagripanti A. Hemostatic alterations in patients with acute, unilateral vestibular paresis. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;124: Fattori B, Nacci A, Ghilardi PL, Bruschini L, Matteucci F, Ursino F. Acute peripheral vertigo: involvement of the hemostatic system. Int Tinnitus J Vol. 9, No. 2: Friis M. Qvortrup K. A potential portal flow in the inner ear. Laryngoscope 2007;117: Fukushima H, Cureoglu S, Schachern PA, Paparella MM, Harada T, Oktay MF. Effects of type 2 diabetes mellitus on cochlear structures in humans. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132: Gazzola JM, Ganança FF, Aratani MC, Perracini MR, Ganança MM. Clinical evaluation of elderly people with chronic vestibular disorder. Rev Bras Otorrinolaringol 2006;72: Gratton MA, Rao VH, Meehan DT, Askew C, Cosgrove D. Matrix Metalloproteinase dysregulation in the stria vascularis of mice with Alport syndrome. Implications of capillary basement membrane pathology. Am J Pathol 2005;166: Harris JP, Ryan AF. Fundamental immune mechanisms of the brain and inner ear. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;112: Juhn SK, Hunter BA, Odland RM. Blood-labyrinth barrier and fluid dynamics of the inner ear. Int Tinnitus J 2001;7: Kriukov AI, Petukhova NA, Karalkin AV, Kamchatov PR. Haemodynamic characteristic of the brain in angiogenic cochleovestibulopathies and lipidic di stress sindrome. Vestn Otorinolaringol 2003;2:8-11. Lamm K, Arnold W. The effect of blood flow promoting drugs on cochlear blood flow, perilymphatic po2 and auditory function in the normal and noisedamaged hypoxic and ischemic guinea pig inner ear. Hear Res 2000;41: Lee H, Sohn SI, Jung DK, Cho YW, Lim JG, Yi SD, Lee SR, Sohn CH, Baloh RW. Sudden deafness and anterior inferior cerebellar artery infarction. Stroke 2002;33: Macchi C, Molino Lova R, Miniati B, Gulisano M, Pratesi C, Conti AA, Gensini GF. Relationship between the calibre of carotid arteries and the configuration of the circle of Willis in healthy older person. J Cardiovasc Surg 2003,44: Maguchi S, Fukuda S, Chida E, Terayama Y. Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmatic antibody-associated sensoneural hearing loss. Auris Nasus Larynx 2001;28:S103- S106. Maia CA, Campos CA. Diabetes Mellitus as etiological factor for hearing loss. Braz J Otorhinolaryngol 2005; 71: Mehta D, Malik AB. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability. Physiol Rev 2006;86: Miller JM, Ren TY, Nuttall AL. Studies of inner ear blood flow in animals and human beings. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;112: Picciotti PM, Fetoni AR, Paludetti G, Wolf FI, Torsello A, Troiani D, Ferraresi A, Pola R, Sergi B. Vascular Endothelial Groth Factor (VEGF) expresson in noise-induced hearing loss. Hear Res 2006;214: Raphael Y, Altschuler RA. Structure and innervation of the coclea. Brain Res Bull 2003;60: Seidman MD, Quirk WS, Shirwany NA. Mechanisms of alterations in the microcirculation of the cochlea. Ann N Y Acad Sci 1999;28: Shulman A, Goldstein B. Brain inner-ear fluid homeostasis, cochleovestibular-type tinnitus, and secondary endolymphatic hydrops. Int Tinnitus J 2006;12: Son EJ, Bang JH, Kang JG. Anterior inferior cerebellar artery infarction presenting with sudden hearing loss and vertigo. Laryngoscope 2007;117: Suzuka Y, Tomoda K, Chen L, Nagata M, Iwai H, Yamashita T. Anionic sites of charge barrier in the guinea pig crista ampullaris. Acta Otorlaryngol Suppl 1997;528:15-8. Tsuji S, Tabuchi K, Hara A, Kusakari J. Long-term observation on the reversibility of cochlear dysfunction after transient ischemia. Hear Res 2002;166: Valensi P, Cosson E. Hemodynamic changes in postprandial state. Diabetes Metab Spec 2006;2:2S Yang CS, Young YH. Clinical investigation on hypotensive patients with vertigo. Eur Arch Otorhynolaryngol 2006;263: Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

43 Vertigine vascolare: efficacia di Sulodexide V ertigine vascolare: efficacia di Sulodexide Report tratto da Efficacia del trattamento con Sulodexide nei pazienti affetti da vertigine di origine vascolare Francesco Panu, Thomas Manca, Sara Cauli, Stefania Sechi, Ernesto Proto Struttura Complessa di Otorinolaringoiatria, Presidio Ospedaliero San Giovanni di Dio, Dipartimento di Chirurgia Generale e Scienze Odontostomatologiche Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari Otorinolaringologia 2008;58: Questo piccolo studio retrospettivo, monocentrico, in aperto condotto nel periodo novembre 2005-novembre 2006 su pazienti ricoverati nella Clinica ORL dell Ospedale San Giovanni di Dio di Cagliari per ripetuti episodi di instabilità posturale, vertigine rotatoria a eziologia incerta e associati fattori di rischio cardiovascolari (CV) ha avuto come obiettivo la verifica dell efficacia clinica di una terapia causale con un farmaco di parete quale sulodexide, a base di glicosaminoglicani (GAGs). I parametri di valutazione di efficacia del trattamento sono stati di tipo clinico-soggettivo (vertigine, instabilità, segni neuro-vegetativi e cefalea) e di tipo clinico-oggettivo (bedside examination), includenti head shaking test (RST), prova indice-naso, rilievo del nistagmo spontaneo-posizionale oltre che il questionatio Dizziness Handicap Inventory (DRI), che hanno confermato il miglioramento dei sintomi iniziali: riduzione significativa delle vertigini, con completa ripresa delle normali attività quotidiane in 21 pazienti, a fronte della persistenza, solo in 5 pazienti, di lieve instabilità posturale nella marcia. Nella vertigine di presunta eziologia vascolare, l utilizzo terapeutico di sulodexide, attivo a livello endoteliale con effetto antitrombotico e pro-fibrinolitico, può essere considerato un approccio di prima scelta per efficacia, rapidità d azione, ottima compliance per il paziente e scarsi effetti collaterali. Parole chiave: Vertigine Dizziness Disturbi vascolari Glicosaminoglicani. INTRODUZIONE La definizione di patologia di origine vascolare, e ancor più quella di disturbi del microcircolo cerebrale o labirintico rappresentano spesso un compromesso tra il pensiero del medico e ciò che realmente si può documentare nel paziente. Lo studio dei sintomi e dei segni consente una ipotesi diagnostica, ma l identificazione della causa è sovente difficile. L ipotesi di eziologia vascolare è formulata frequentemente in base a dati anamnestici che orientano in tal senso, in altri casi è supportata anche da chiari markers clinici, bioumorali e strumentali. I markers ematochimici relativi all esame emocromocitometrico, rappresentati da un aumento dell ematocrito, delle piastrine, del numero di leucociti o del valore del volume piastrinico medio, comportano un netto aumento della viscosità ematica. Altri markers significativi sono l antitrombina III, la proteina C e la proteina S che hanno un ruolo di fisiologici inibitori della coagulazione ematica e molecole (considerate fattori di rischio primario per le malattie trombotiche) come il fibrinogeno, il D-dimero e la lipoproteina A. Altri esami diagnostici fondamentali sono rappresentati dall eco-doppler, che permette di studiare nel dettaglio gli aspetti morfofunzionali dei vasi sovraortici, la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM) (1-3). Per attribuire la vertigine a una causa vascolare occorre anzitutto indagare sui più importanti fattori clinici di rischio mediante l anamnesi confermata attraverso marker specifici (2,3). La circolazione cerebrale è definibile come una rete vascolare terminale multianastomotica, la cui regolazione è assicurata da vari meccanismi fisiologici che tendono a mantenere costante il flusso ematico nei diversi distretti; ciò vale soprattutto per quanto riguarda il circolo posteriore che irrora la maggior parte delle strutture neurali coinvolte nella funzione dell equilibrio statico e dinamico. La caratteristica emodinamica peculiare della microcircolazione cerebrale è l autoregolazione del flusso, che si traduce nel controllo delle resistenze vascolari intracraniche. Si ipotizzano due principali linee di azione del microcircolo all origine di una microangiopatia labirintica: 1. meccanismo tromboembolico; 2. meccanismo emodinamico. Individuare le possibili sedi di ostruzione vascolare nel territorio dell orecchio interno è importante per indirizzare i pazienti con sospetta vertigine vascolare ad un trattamento adeguato. Lo stress ossidativo, che ha un rilevante ruolo pro-infiammatorio ai danni dell endotelio, favorisce la vasocostrizione delle pareti arteriolari del microcircolo che, anatomicamente e fisiologicamente, ha le caratteristiche di un circolo terminale (vedi Box Microcircolo labirintico: sistema unitario, con caratteristiche di circolo terminale ). La vascolarizzazione arteriosa cerebrale si avvale di un circolo anteriore, che fa capo alle due arterie carotidi interne, e un circolo posteriore, che fa capo al sistema delle arterie vertebrali. I due sistemi sono collegati tra loro dal poligono (o circolo) di Willis. Questo rappre- Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

44 FOCUS ON VASCULAR VERTIGO Report dalla bibliografia più recente senta una sorta di camera di compensazione per il circolo cerebrale, con il compito di rendere maggiormente uniforme la distribuzione del sangue all encefalo. Il circolo posteriore, in particolare, è deputato alla vascolarizzazione delle strutture cerebrali posteriori. Esso è costituito dalle arterie vertebrali che si uniscono sulla superficie ventrale del ponte, a formare l arteria basilare, da cui nascono l arteria cerebellare superiore e l arteria cerebellare anteroinferiore; da quest ultima origina l arteria uditiva interna. MATERIALI E METODI In questo studio retrospettivo, monocentrico, in aperto, sono stati esaminati i pazienti ricoverati presso la Struttura Complessa di Otorinolaringoiatria dell Ospedale San Giovanni di Dio di Cagliari, che presentavano ripetuti episodi di instabilità posturale, vertigine rotatoria a eziologia incerta e associati fattori di rischio per malattia cardiovascolare. La casistica presa in considerazione era relativa al periodo novembre 2005-novembre Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano presentare le seguenti caratteristiche: un età superiore a 40 anni, vertigine e/o instabilità da almeno due mesi, un eziologia vascolare deducibile per la positività all anamnesi per almeno tre dei fattori di rischio selezionati (eventi cerebrovascolari, patologia carotidea, cardiopatia ischemica, diabete mellito, ipertensione arteriosa, arteriopatia periferica, familiarità per patologia vascolare, fumo, alcool, obesità, iperfibrinogemia [>350 mg/dl], ipertrigliceridemia [>180 mg/dl] e ipercolesterolemia [>220 mg/dl]), positività per patologia vascolare in almeno uno dei seguenti esami: eco-doppler, risonanza magnetica cerebrale e EC-TC. 42 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

45 Vertigine vascolare: efficacia di Sulodexide MICROCIRCOLO LABIRINTICO: SISTEMA UNITARIO CON CARATTERISTICHE DI CIRCOLO TERMINALE Il microcircolo labirintico ha capacità autoregolatoria. Tuttavia, la fisiologia del flusso ematico dell orecchio interno, a livello di coclea e vestibolo, è condizionata da una stretta interazione tra effetti locali e sistemici: regolazione metabolica locale, controllo neurogeno, controllo umorale. Situazioni cliniche specifiche o aspecifiche, quali sordità improvvisa o vertigini, possono essere riconducibili ad una lesione che sia intervenuta in uno dei compartimenti di competenza anatomica della circolazione arteriosa dell orecchio interno con danno selettivo o totale delle aree recettoriali. ARTERIA Uditiva interna Vestibolare p.d. (o vestibolare anteriore) Cocleare propria Vestibolo-cocleare TERRITORIO D IRRORAZIONE Tutto l orecchio interno Canale semicircolare superiore Canale semicircolare laterale Utricolo Parte (minore) del sacculo Giro apicale della coclea Giro intermedio della coclea Canale semicircolare posteriore Parte (maggiore) del sacculo Giro basale della coclea L arteria uditiva interna si divide ulteriormente nel ramo vestibolo-nucleare e nell arteria vestibolare anteriore. I distretti irrorati da quest ultima esprimono più precocemente un insufficienza circolatoria, poiché il labirinto ha scarse capacità di adattamento. Esso possiede una vascolarizzazione di tipo terminale, trovandosi quindi in una situazione di precarietà fisiologica. In condizioni patologiche, infatti, le anastomosi presenti possono non essere adeguate a mantenere una sufficiente perfusione e ne possono conseguire lesioni transitorie e/o permanenti dei distretti interessati. Quando una porzione, anche piccola, di tessuto cerebrale riceve un insulto ischemico, si ha la perdita distrettuale dell autoregolazione e il flusso ematico privilegia le aree dove sono ancora mantenuti i meccanismi di autoregolazione. L ischemia cerebrale distrettuale si aggrava ulteriormente per la formazione di trombosi a livello microvasale nell area ipoperfusa con successiva sofferenza neuronale. Le arteriopatie possono essere croniche o acute. Nelle prime il danno si manifesta solo quando la richiesta di apporto ematico aumenta. Le lesioni parietali possono essere uniche o multiple, stenotiche od obliteranti, distrettuali o diffuse. Nelle forme acute il danno vascolare si manifesta in un immediata ischemia. I fattori che determinano obliterazione arteriosa acuta, da cui genera l episodio tromboembolico, sono rappresentati dalle alterazioni della parete vasale, del flusso e degli elementi ematici. La parete vasale e in particolare l endotelio sono elementi fondamentali per l autoregolazione del microcircolo. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

46 FOCUS ON VASCULAR VERTIGO Report dalla bibliografia più recente Venivano esclusi dallo studio i pazienti con neuronite vestibolare, malattia di Menière, vertigine parossisitica posizionale benigna, vertigine di natura infettiva/flogistica, vertigine di natura traumatica, patologie autoimmuni e patologie degenerative del sistema nervoso centrale. Sulodexide è stato somministrato per os con un regime posologico di 1 capsula, contenente 250 ULS, bid per una durata di due mesi. Al termine del trattamento, i pazienti sono stati rivalutati clinicamente. Sulodexide è costituito da eparina a medio peso molecolare (80%) e dermatansolfato (20%), ha una attività antitrombotica, fibrinolitica e antiaggregante oltre a un elevato tropismo per l endotelio e il microcircolo, con azione sulla parete vascolare dovuta al reintegro dei GAGs endoteliali, unita a una modulazione pro-fibrinolitica sulla produzione di PAI e tpa endoteliali. L attività antitrombotica di sulodexide è dovuta alla frazione eparinica con un inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi tra cui, in primo luogo, il fattore X attivato, mentre l interferenza con la trombina, restando a livelli poco significativi, evita in genere le conseguenze di un azione anticoagulante. La parte dermatanica di sulodexide, inibendo la trombina adesa al trombo, impedisce che nuova trombina generi ulteriore fibrina sul trombo preformato; riduce quindi la crescita del trombo. Sulodexide favorisce la fibrinolisi endoteliale spostando la bilancia fibrinolitica verso una produzione endoteliale maggiore di tpa e minore di PAI-l. L azione antitrombotica è sostenuta anche dall inibizione dell adesività piastrinica e dall attivazione del sistema fibrinolitico circolante e di parete. Sulodexide, grazie ai gruppi solfati, inibisce l adesione delle piastrine e la flogosi endoteliale andando a rivestire la parete del vaso e creando una barriera di cariche negative. L effetto antiaggregante si esplica indirettamente, come conseguenza della minore produzione di trombina, che sulle piastrine ha azione pro-aggregante. Inoltre, complessandosi con le proteasi leucocitarie, elastasi e catepsina-g, inibisce la via leucocitaria dell aggregazione piastrinica (3,4). Sulodexide è impiegato nella profilassi secondaria delle patologie vascolari a rischio trombotico e nella terapia delle ulcere venose. Vi sono, inoltre, pubblicazioni che riportano un vantaggioso impiego nella terapia delle vertigini a presunta causa vascolare (3). I parametri di valutazione di efficacia sono stati di tipo clinico-soggettivo come vertigine, instabilità, segni neuro-vegetativi e cefalea e di tipo clinico-oggettivo (bedside examination): head shaking test (RST), prova indice-naso, nistagmo spontaneo-posizionale oltre che il questionatio Dizziness Handicap Inventory (DRI), composto da 25 item, per la valutazione del grado di impatto della patologia sia sulla sfera delle attività pratiche quotidiane, sia sulla psiche del soggetto. Nella valutazione del DRI è stato attribuito il valore di 4 alla risposta affermativa, di 2 alla risposta a volte e di 0 alla risposta negativa. La somma dei punteggi genera un valore unico espressione quantitativa della sintomatologia vertiginosa. Il punteggio massimo, pari a 100, corrisponde alla massima intensità della sintomatologia vertiginosa, mentre il punteggio minimo (pari a 0), corrisponde alla assenza della sintomatologia (5-8). Di 60 pazienti giunti alla nostra osservazione con vertigine di sospetta natura vascolare solo 27 (45%) soddisfacevano i criteri di inclusione nel nostro studio. Di questi, 10 erano di sesso maschile (37%) e 17 di sesso femminile (62,96%); l età media era di 65 anni. Tutti i 27 pazienti sono stati valutati clinicamente mediante un esame otoneurologico e un questionario per stabilire il loro grado di handicap indotto nella vita quotidiana dalla sintomatologia vertiginosa (DHI). I fattori di rischio a maggiore prevalenza nella casistica considerata (27 pazienti) sono risultati l ipercolesterolemia (N.=2l pari al 78%), l ipertensione (N.=19 pari al 70%), la patologia carotidea documentata con esame Doppler (N.=19 pari al 70%), l ipertrigliceridemia (N.=14 pari al 52%), la familiarità per malattie cardiovascolari (N.=14 pari al 52%), la cardiopatia ischemica (N.= 12 pari al 44%), il diabete mellito (N.=12 pari al 44%) e il fumo (N.=9 pari al 33%) (Figura 1). Figura 1. Prevalenza dei fattori di rischio vascolari nel campione di pazienti in studio. 44 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

47 Vertigine vascolare: efficacia di Sulodexide Considerando i fattori di rischio presenti nel singolo soggetto, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: 1) pazienti ad alto rischio (AR), quando erano presenti più di 4 dei fattori di rischio considerati; 2) pazienti a basso rischio (BR), quando erano presenti almeno tre fattori di rischio cardiovascolari associati (ipercolesterolemia e/o ipertensione arteriosa e/o patologia carotidea documentata con esame doppler). Il gruppo AR era costituito da 18 pazienti (66,67%), quello BR da 9 pazienti (33,33%). La valutazione dell handicap nella vita quotidiana ha permesso di identificare due gruppi di pazienti ad alto (score >50) e basso (score<50) handicap. Dei 27 pazienti studiati, 17 presentavano score compreso tra 51 e 100 (media: 89,71); 10 pazienti presentavano score tra 20 e 50 (medio: 37,3). RISULTATI Dopo due mesi di trattamento antitrombotico con sulodexide, 21 pazienti avevano riferito un significativo miglioramento dei sintomi, con risoluzione delle vertigini, dell instabilità, dei sintomi neurovegetativi, cefalea e ripresa delle normali attività quotidiane In cinque pazienti persisteva ancora una lieve instabilità posturale nella marcia, e solo in un paziente persistevano entrambe la sintomatologia vertiginosa e l instabilità posturale. I parametri di tipo clinico-obiettivo (bedside examination) che comprendono la valutazione di HST, del test di Halmagyi, degli smooth pursuit, la prova indice-naso, il rilievo del nistagmò spontaneo, confermavano il miglioramento dei sintomi. In particolare, alla visita otoneurologica eseguita prima del trattamento, 23 pazienti presentavano nistagmo spontaneo (1-2 grado), mentre nessun paziente presentava nistagmo spontaneo dopo il trattamento con sulodexide. La ricerca del nistagmo rivelato risultava negativa dopo manovra di Dix-Hallpike e Mc Clure. Le prove di Romberg, Fukuda, Babinsky, HST erano positive in 20 pazienti prima del trattamento e in tre pazienti dopo il trattamento. La valutazione dell handicap nella vita quotidiana dopo la terapia ha mostrato una riduzione significativa dello score medio nei due gruppi ad alto e basso score del DH!. Nel gruppo ad alto (score >50) e basso (score 50) handicap lo score medio si è ridotto da 89,71 a 2 e da 37,3 a 11,2, rispettivamente (Figura 2). Nei due gruppi AR e BR si è osservata una riduzione dello score medio rispettivamente da 73 a 7 e da 65,11 a 7,11 (Figura 3). DISCUSSIONE L ipotesi di patologia di origine vascolare o del microcircolo cerebrale o labirintico difficilmente può essere dimostrata nel paziente. L eziologica vascolare spesso può essere desunta solo in base a dati anamnestici, in altri casi è supportata anche da chiari markers clinici, bioumorali e strumentali. I markers ematochimici indispensabili per formulare una ipotesi di eziologia vascolare si ritrovano nell esame emocromocitometrico. Un aumento dell ematocrito, delle piastrine, del numero di leucociti e del volume piastrinico comporta un netto Figura 2. Valutazione dell handicap nella vita quotidiana pre- e posttrattamento con sulodexide nel gruppo ad alto (score >50) e basso (score 50) handicap. Figura 3. Modificazione dello score medio pre- e post-trattamento con sulodexide nel gruppo ad alto (più di 4) e basso (meno di 3) numero di fattori di rischio. Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n

48 FOCUS ON VASCULAR VERTIGO Report dalla bibliografia più recente aumento della viscosità ematica. Possono inoltre essere studiati anche altri markers, come l antitrombina III, la proteina C e la proteina S che hanno un ruolo di fisiologici inibitori della coagulazione ematica e molecole considerate fattori di rischio primario per le malattie trombotiche come il fibrinogeno, il D-dimero e la lipoproteina. L eco-doppler, che permette di studiare nel dettaglio gli aspetti morfofunzionali dei vasi sovraortici, la TC e la RM giocano il ruolo più importante dal punto di vista diagnostico (1-3). Particolarmente importante per la valutazione dell efficacia della terapia è l andamento soggettivo dei disturbi dell equilibrio, cioè dei sintomi per i quali il paziente si è rivolto allo specialista (5-8). La vertigine e l instabilità migliorano in modo statisticamente significativo dopo trattamento con sulodexide. In particolare, i risultati dell efficacia di sulodexide risultano significativi nei gruppi, classificati sia in base allo stato di handicap che del rischio cardiovascolare (AR e BR). Il DHI ha evidenziato nel primo gruppo una riduzione dello score medio da 89,7 a 2,0, nel secondo gruppo una riduzione da 81,2 a 6. La leggera differenza fra i due risultati è dovuta al fatto che il miglioramento clinico, che si instaura su una condizione di particolare disagio, sia ancora più apprezzato dal paziente rispetto a condizioni patologiche iniziali più lievi. Sulodexide presenta un attività antitrombotica, fibrinolitica e antiaggregante con un elevato tropismo per l endotelio e il microcircolo e tende a normalizzare i parametri viscosimetrici, alterati in pazienti con patologie vascolari a rischio trombotico; tale attività si esplica principalmente mediante la riduzione dei valori di fibrinogeno. Il profilo farmacologico è completato dalla normalizzazione dei valori lipidici alterati, mediante l attivazione della lipoproteinlipasi. CONCLUSIONI I pazienti con vertigine vascolare non presentano segni strumentali importanti relativi alla reflettività labirintica, ma presentano solo segni anamnestici di rischio cardiovascolari ed eventualmente segni strumentali (doppler, TC e RMN). Ma se è vero che il distretto interessato è il labirinto posteriore per ischemia dell arteria vestibolare anteriore, dovremmo poter avere anche effetti sulla riflettività vestibolare. In conclusione, l utilizzo terapeutico di sulodexide nella vertigine vascolare sembra di prima scelta per la sua efficacia, la sua rapidità d azione, l ottima compliance per il paziente e per gli scarsi effetti collaterali. B ibliografia 1. Baloh RW. Differentiating between peripheral and centrai causes of vertigo. J Neurol Sci 2004;221:3. 2. Guidetti G. La vertigine vascolare: elementi anamnestico-clinici di sospetto diagnostico. Otoneurologia ; Guidetti G. La vertigine vascolare. Il razionale della diagnosi e della terapia. Otoneurologia ; Barbanti M, Guizzardi S, Calanni F, Marchi E, Babbini M. Antithrombotic and thrombolytic activity of sulodexide in rats. Int J Clin Lab Res 1992;22: Guidetti G, Gioffré P, Gaietti G. Disability: a proposal for an anamnestic questionnaire in the evaluation of the degree of disability caused by disorders of equilibrium. Acta Otorhinolaryngol Ital 1994;14: Gufoni M, Guidetti G, Nuti D, Pagnini P, Vicini C, Tinelli C, et al. The relationship between cognitive impairment, anxiety-depression symptoms and balance and spatial orientation complaints in the elderly. Acta Otorhinolaryngol ItaI 2005;25(3 Suppl 79): Monzani D, Casolari L, Guidetti G, Rigatelli M. Psychological distress and disability in patients with vertigo. J Psychosom Res 2001;50: Jacobson GP, Newman CW. The development of the dizziness handicap inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116: Corrispondenza: Dott. Francesco Panu, Struttura Complessa di Otorinolaringologia, Ospedale S. Giovanni di Dio Via Ospedale 46, Cagliari franco.panu@alice.it 46 Otoneurologia 2000 Dicembre 09 n. 30

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