Meccanismi di regolazione della glicemia

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1 Meccanismi di regolazione della glicemia 1

2 Il pancreas secerne due importanti ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine: Insulina Aumento di glucosio nel sangue Glucagone Diminuzione di glucosio nel sangue liberazione di insulina liberazione di glucagone Si lega a recettori di membrana nelle cellule epatiche Lega recettori di membrana negli adipociti e nelle cellule muscolari Si lega ai recettori di membrana Attivazione dell adenilato ciclasi Incrementa l attività della glicogeno-sintetasi Esocitosi e attivazione dei trasportatori di glucosio Aumento di camp, attivazione della chinasi camp-dipendente Incrementa la rimozione del glucosio Attivazione della glicogeno fosforilasi Inibizione della glicogeno sintetasi Rimozione del glucosio dal sangue Deposito come glicogeno Degradazione di glicogeno a glucosio Rilascio di glucosio nel sangue 2

3 Il pancreas è costituito da due tipi principali di tessuto: gli Acini che secernono succo digestivo destinato a riversarsi nel duodeno gli Isolotti di Langherans che secernono insulina e glucagone direttamente nel sangue Il pancreas umano contiene da 1 a 2 milioni di Isole di Langherans, ciascuna con diametro di 0,3 mm in stretto contatto con i capillari sanguigni Contengono 3 tipi principali di cellule: alfa, beta, delta. 3

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9 Alfa sono circa il 25% del totale, secernono glucagone Beta sono le più numerose, il 60% del totale, secernono insulina Delta il 10% secernono somatostatina È presente inoltre almeno un altro tipo di cellule, denominato PP che secernono un ormone a funzione incerta chiamato peptide pancreatico Legato probabilmente alla regolazione della secrezione esocrina del pancreas. 9

10 INSULINA E LE SUE FUNZIONI Questo ormone, isolato per la prima volta dal pancreas nel 1922, da Banting e Best, ha mutato radicalmente il destino del diabetico grave Storicamente la nozione di insulina è associata allo zucchero nel sangue Ma sono soprattutto le turbe del metabolismo dei grassi, che sono le usuali cause di morte tra i diabetici, per aterosclerosi ed acidosi. Sono gravi anche le alterazioni del metabolismo proteico che portano il diabetico a grave consunzione Prima dell avvento dell insulina i soggetti con diabete mellito di tipo 1 non potevano sopravvivere più di qualche giorno o mese (solo raramente la sopravvivenza era di qualche anno). 10

11 concentrazione Effetti della rimozione del pancreas sulla glicemia e sulla concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi (non esterificati) e di acido acetacetico giorni 11

12 INSULINA: ORMONE ANABOLIZZANTE La sua secrezione è associata ad una grande disponibilità di energia cioè viene secreta quando è abbondante l apporto di alimenti energetici con la dieta È indispensabile per immagazzinare le sostanze energetiche in eccesso I carboidrati: vengono immagazzinati come glicogeno nel fegato e nel muscolo I grassi: l ormone ne favorisce l accumulo nel tessuto adiposo converte inoltre in grassi tutti gli zuccheri non depositati come glicogeno Le proteine: l insulina favorisce la captazione degli Aa e la sintesi proteica intracellulare 12

13 L insulina è una proteina di piccole dimensioni PM Secreta come prepro-ormone PM viene scissa nel reticolo endoplasmico in pre-ormone PM 9.000, che viene successivamente degradato nel golgi nella forma attiva, che viene impacchettata nei granuli secretori 13

14 Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina nelle cellule beta pancreatiche 14

15 controlli sulle cellule b 15

16 l insulina secreta nel sangue si trova in forma non legata ha un emivita di soli 6 minuti, viene allontanata dal circolo dopo circa minuti tranne la quota legata ai recettori l insulina viene degradata ad opera dell enzima insulinasi del fegato, e in minor misura nel rene per poter avere effetto sulle cellule bersaglio l insulina si deve legare ad un recettore di membrana la proteina recettore di PM daltons, viene attivata dal legame con l ormone È il recettore attivato che determina gli effetti metabolici successivi 16

17 IL RECETTORE INSULINICO HIR Si presenta in due isoforme che differiscono per la presenza HIR-B o meno HIR-A di una catena di 12 Aminoacidi localizzata all estremità COOH terminale della subunità A extracellulare del recettore Le due isoforme hanno una diversa affinità di legame per l ormone ed anche una diversa cinetica di internalizzazione il che suggerisce che le diverse isoforme abbiano una diversa attività biologica tale da modulare nei diversi tessuti una adeguata risposta allo stimolo insulinico 17

18 IRS-1 IRS-1 18

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20 PROTEINE Carrier L azione dell insulina sul trasporto del glucosio coinvolge la trasduzione di proteine trasportatrici definite carrier L insulina è in grado di regolare la sintesi di tali trasportatori e di promuovere la traslocazione energia-dipendente delle vescicole intracellulari che contengono tali trasportatori verso la membrana plasmatica; questo effetto è reversibile, infatti i trasportatori ritornano a livello intracellulare dopo la rimozione dell insulina. I trasportatori di glucosio rappresentano una famiglia di proteine con differenti isoforme tessuto-specifiche denominate GLUT 20

21 Trasportatori di glucosio Trasportatore Tessuti K m glucosio (mmol/l) Funzione GLUT 1 Tutti i tessuti specialmente eritrociti, cervello 1 2 Captazione basale del glucosio, trasporto attraverso la barriera emato-encefailca GLUT 2 Cellule B pancreatiche, fegato, rene, intestino Regolazione del rilascio di insulina, altri aspetti dell omeostasi glucidica GLUT 3 Cervello, rene, placenta, altri tessuti <1 Captazione nei neuroni e in altri tessuti GLUT 4 Muscolo, adipe =5 Captazione di glucosio mediata da insulina GLUT 5 Intestino, rene 1 2 Assorbimento intestinale del fruttosio 21

22 EFFETTO DELL INSULINA SUL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI MUSCOLO TESSUTO ADIPOSO FEGATO 22

23 INSULINA E MUSCOLO la membrana del muscolo a riposo è poco permeabile al glucosio durante la maggior parte della giornata, il muscolo dipende, per le sue richieste energetiche, dagli ac.grassi non dal glucosio la permeabilità della membrana muscolare al glucosio aumenta quando è sotto l effetto dell insulina 23

24 Se lo zucchero non viene utilizzato immediatamente dal muscolo per fini energetici, viene depositato sotto forma di glicogeno La quantità di glicogeno depositato non supera il 2%, ma essendo la massa muscolare corporea rilevante, i depositi di glicogeno muscolari sono ovviamente importanti Il glicogeno depositato viene utilizzato al bisogno quando cioè il muscolo si contrae in condizioni anaerobiche nelle quali il glicogeno viene degradato ad acido lattico durante l esercizio fisico in questo caso l utilizzo del glucosio non richiede elevate quantità di insulina poiché il muscolo in queste condizioni diviene molto permeabile al glucosio, per ragioni non ancora note, anche in assenza dell ormone 24

25 Azione dell insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato) 25

26 INSULINA E FEGATO uno degli effetti più importanti dell ormone è quello di immagazzinare come glicogeno nel fegato la maggior parte del glucosio assorbito dall intestino dopo un pasto il glicogeno immagazzinato viene poi degradato a glucosio e liberato nel sangue, quando tra un pasto e l altro la concentrazione dello zucchero diminuisce così da impedire che la glicemia si abbassi troppo 26

27 INSULINA E FEGATO Meccanismo d azione l insulina inibisce la fosforilasi epatica che provoca la scissione del glicogeno in glucosio aumenta l attività della glicochinasi, enzima che induce la fosforilazione del glucosio entrato nell epatocita aumenta l attività degli enzimi che inducono la sintesi del glicogeno, fosfofruttochinasi, glicogenosintetasi l effetto è quello di aumentare la quantità di glicogeno nell organo fino a 100 gr. circa il 6% della massa epatica 27

28 Azione dell insulina sul fegato, trasportatore GLUT-2 28

29 Effetti dell ormone sul cervello le cellule cerebrali utilizzano solamente glucosio sono permeabili al glucosio senza l intervento dell insulina (GLUT-1) É essenziale che la glicemia sia mantenuta sopra ad un determinato livello critico. Se la quantità dello zucchero va al disotto di mg/100 ml si ha shock ipoglicemico che si manifesta con irritabilità, convulsioni, perdita di coscienza e coma. 29

30 EFFETTO DELL INSULINA SUL METABOLISMO DEI GRASSI l insulina induce l aumento dell immagazzinamento dei grassi quando il glucosio nel fegato non può più essere depositato come glicogeno, viene degradato in Piruvato e convertito in Acetil CoA l attivazione dell acetil Coa carbossilasi converte acetilcoa in malonilcoa prima tappa della sintesi degli ac. Grassi gli ac. grassi vengono convertiti in trigliceridi che liberati dagli epatociti sono trasportati al tessuto adiposo legati a lipoproteine entrano negli adipociti grazie alla lipoprotein-lipasi che scinde i trigliceridi in ac. grassi che possono essere così assorbiti 30

31 l insulina ha altri due effetti importanti nell immagazzinamento dei grassi nelle cellule adipose inibisce la lipasi ormono-sensibile e questo inibisce la liberazione degli ac. grassi nel sangue promuove il trasporto nelle cellule adipose del glucosio che è utilizzato sia per la sintesi di ac. grassi che di a-glicerofosfato sostanza che fornisce il glicerolo per la sintesi dei trigliceridi 31

32 la mancanza di insulina provoca negli epatociti: 1: la rapida b-ossidazione dei grassi nei mitocondri vengono prodotte forti quantità di CoA 2: questo eccesso di CoA viene convertita in Ac. acetacetico e liberato nel sangue viene metabolizzato in ACIDO BETA IDROSSIBUTIRRICO ACETONE INDUCENDO CHETOSI ED ACIDOSI

33 EFFETTO DELL INSULINA SUL METABOLISMO DELLE PROTEINE -L insulina promuove il trasporto di molti Aa all interno delle cellule (val, leu, isoleu, phe) **(anche l ormone della crescita ha lo stesso effetto, ma gli Aa sono diversi) -l insulina agisce sui ribosomi aumentando la trasduzione dell mrna e aumenta inoltre la trascrizione di porzioni di DNA -inibisce il catabolismo delle proteine -deprime la gliconeogenesi epatica 33

34 L INSULINA HA AZIONE SINERGICA CON L ORMONE SOMATOTROPO dopo la rimozione del pancreas e dell ipofisi, nessuno dei due ormoni è in grado di far riprendere la crescita agli animali trattati se sono somministrati singolarmente, ma se gli ormoni sono somministrati in associazione si manifesta la ripresa della crescita in maniera eclatante il sinergismo si manifesta poiché i due ormoni agiscono favorendo l assorbimento e il metabolismo di Aa differenti 34

35 CONTROLLO DELLA SECREZIONE a valori normali di glicemia mg/100ml la secrezione di insulina è minima 25 ng/min/kg di peso quando la conc. di glucosio plasmatico sale di 2-3 volte rispetto al valore normale la secrezione dell ormone aumenta in due fasi distinte l aumento della conc. plasmatica di insulina indotta dal glucosio può arrivare ad essere anche volte superiore rispetto al basale, quindi un aumento drammatico che ricade altrettanto rapidamente quando la conc. di glucosio torna ai valori di digiuno 35

36 GLUCAGONE E LE SUE FUNZIONI Diminuzione di glucosio nel sangue liberazione di glucagone Si lega ai recettori di membrana Aumento di camp, attivazione della chinasi camp-dipendente Attivazione della glicogeno fosforilasi Glucagone Attivazione dell adenilato ciclasi Inibizione della glicogeno sintetasi Degradazione di glicogeno a glucosio Rilascio di glucosio nel sangue il glucagone, secreto dalle cellule a ha effetti diametralmente opposti a quelli dell insulina l effetto principale è quello di far aumentare il tasso glicemico come l insulina il glucagone è un grosso polipeptide PM 3490 costituito da una catena di 29 Aa per le sue proprietà di aumentare la glicemia viene indicato come fattore IPERGLICEMIZZANTE 36

37 il GLUCAGONE Ormone peptidico di 29 aa Sintetizzato dalla cellule a PARASIMPATICO aumento gluconeogenesi epatica aumento glicogenolisi epatica aumento GLICEMIA aumento lipolisi 37

38 Risposta endocrina all ipoglicemia 38

39 Effetto del glucagone sul flusso totale dei substrati energetici GLICOGENO glucosio amino acidi Glucosio-6-P glucosio acidi grassi liberi chetoacidi Tessuto adiposo 39

40 EFFETTI SUL METABOLISMO DEL GLUCOSIO _1_AUMENTO DELLA GLICOGENOLISI Glycogen phosphorylase active 40

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42 _2_AUMENTO DELLA GLUCONEOGENESI _3_AUMENTO DELLA LIPOLISI 42

43 Effetto stimolante dell attività fisica L aumento dell attività fisica induce l aumento della secrezione del glucagone, anche se non se ne conosce la causa questo effetto ha il vantaggio di impedire l abbassamento della glicemia durante lo sforzo muscolare 43

44 ALTRI ORMONI IPERGLICEMIZZANTI Altri ormoni che aumentano la glicemia: GH ormone della crescita dall ipofisi anteriore Cortisolo dalla corteccia surrenale Adrenalina dalla midollare del surrene Gh e Cortisolo inibiscono l utilizzazione di glucosio favorendo quella dei grassi L Adrenalina aumenta la glicogenolisi epatica e stimola la lipasi ormono sensibile sul tessuto adiposo 44

45 Glucocorticoidi e cortisolo Sotto controllo di ACTH ipofisario Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera) Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG) T 1/2 =100 min EFFETTI: Aumento di gluconeogenesi, glicogenolisi, lipolisi, biosintesi proteica (come glucagone, ma più lento) Può causare diabete (diabete surrenalico) Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone) PATOLOGIE PRINCIPALI Morbo di Addison: insufficienza surrenalica ipoglicemia, intolleranza a stress, debolezza, ipotensione Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali) iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea 45

46 Effetti del cortisolo sui flussi energetici facilita la mobilizzazione di nutrienti (catabolico) mantiene la produzione di glucosio dalle proteine facilita il metabolismo dei grassi STIMOLA INIBISCE 46

47 Effetti dell adrenalina sul metabolismo Aumentata glicogenolisi nel fegato e nel muscolo Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo Diminuita secrezione di insulina Aumentata secrezione di glucagone 47

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49 Depositi di grasso GH glucagone adrenalina cortisolo Acidi grassi liberi e glicerolo nel sangue Carboidrati della dieta insulina Glucosio nel sangue insulina glucagone adrenalina FEGATO gluconeogenesi Sintesi di glicogeno glicogenolisi insulina Glicogeno muscolare e proteine cortisolo insulina aminoacidi nel sangue metabolismo del cervello 49

50 SOMATOSTATINA Le cellule Delta delle isole del Langherans secernono somatostatina che è un piccolo polipeptide di 14 Aa con una emivita nel sangue di soli 3 minuti Tutti i fattori correlati all ingestione di cibo possono indurre la secrezione della somatostatina Aumento della glicemia Aumento del tasso ematico di aminoacidi Aumento degli acidi grassi Aumento della concentrazione di vari ormoni gastrointestinali 50

51 A sua volta la somatostatina ha vari effetti inibitori Agisce all interno delle stesse isole del Langherans inibendo la secrezione dell insulina e del glucagone Riduce la motilità dello stomaco, della cistifellea e del duodeno Riduce l attività secretoria e di assorbimento in tutto il tratto gastroinestinale Impedendo la secrezione di insulina e di glucagone riduce l utilizzo ed il rapido esaurimento dei nutrienti assorbiti rendendoli disponibili per più tempo La somatostatina viene secreta anche dall ipotalamo come ormone inibitore dell ormone della crescita che va ad inibire la secrezione di ormone Somatotropo dall adenoipofisi 51

52 CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM o di tipo I) Diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM o di tipo II) Diabete mellito gravidico FORME SPECIFICHE Diabete giovanile insorgente in età adulta (MODY) Mutazioni del recettore dell insulina Dabete tropicale (pancreatite cronica associata a fattori tossici o nutrizionali) Diabete secondario a interventi chirurgici o a pancreatite Diabete secondario a sindromi genetiche Diabete secondario a endocrinopatie. Diabete ipofisario e diabete surrenalico 52

53 - Controllo della Glicemia - diabete 53

54 TERAPIA INSULINICA Le preparazioni insuliniche possono essere classificate in funzione della loro durata d azione in composti a: Breve durata d azione Intermedia durata d azione Lunga durata d azione E in funzione della specie di origine in: Derivati umani Derivati suini Derivati bovini 54

55 DOSAGGIO IN UNITA A scopo terapeutico le dosi e le concentrazioni di insulina sono espresse in Unità. Un unità è equivalente alla quantità di ormone richiesta per ridurre a digiuno nel coniglio la concentrazione plasmatica di glucosio a 45 mg/dl Lo standard internazionale è una miscela di insuline di origine bovina e suina contenente 24U/mg, oggi queste sono state sostituite dalle forme umane ricombinanti per evitare la formazione di anticorpi 55

56 FABBISOGNO GIORNALIERO La produzione di insulina in un soggetto normale è compresa tra 18 e 40 Unità pari a circa Unità /Kg peso corporeo, dopo carico di glucosio orale può arrivare a circa 6 U/Kg 56

57 SULFANILUREE ANALOGHI DI PRIMA GENERAZIONE Tolbutamide Clorpropamide Tolazamide Acetoesamide ANALOGHI DI SECONDA GENERAZIONE Gilburide Glipizide Glicazide 57

58 SULFANILUREE Stimolano la secrezione di insulina dalle cellule β del pancreas Incremantano la concentrazione di insulina riducendone la clearance epatica La somministrazione cronica però riporta i livelli di insulina pari a quelli prima del trattamento (per desensibilizzazione dei recettori) Stimolano anche il rilascio di somatostatina e possono inibire lievemente la secrezione di glucagone 58

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60 Meglitinidi Repaglinide Nateglinide Aumento rilascio di insulina da cellule beta recettore canale K+ sito distinto da SU Azione più rapida di SU Glucosio-dipendente Breve emivita (1.5 h) Mitiglinide: in sperimentazione 60

61 USI CLINICI Diabete II tipo in pazienti che non riescono a tenere sottocontrollo la glicemia con la sola dieta Associazione con insulina in alcuni pazienti con diabete I tipo, sfruttando la capacità delle sulfaniluree di aumentare la sensibilità all insulina Dose giornaliera abituale di tolbutamide è di 500 mg, mentre la dose massima efficace è di 3 g 61

62 BIGUANIDI Metmorfina e fenformina Sono anti-iperglicemizzanti, non inducono il rilascio di insulina dal pancreas, ne provocano ipoglicemia Non hanno effetti sulla produzione di cortisolo e glucagone Aumentano la sensibilità dei tessuti all insulina. Riducono la gluconeogenesi 62

63 Biguanidi Meccanismo d azione Attivazione protein chinasi AMP dipendente (AMPK) Riduzione biosintesi/aumento ossidazione acidi grassi Riduzione sintesi VLDL Riduzione gluconeogenesi epatica Aumento captazione glucosio/glicolisi Riduzione assorbimento intestinale del glucosio Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa Non modificato il rilascio di insulina euglicemizzanti piuttosto che ipoglicemizzanti Riduzione glicemia a digiuno: mg/dl Riduzione HbA1c: % 63

64 AMPK: protein chinasi AMP dipendente ACC: Acetil CoA Carbossilasi SERPB-1: Sterol Regulating Element Binding Protein-1 64

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