Rassegna O. De Vita, M. Di Nicola, G. Martinotti, D. Tedeschi, R. Guglielmo, L. Guerriero, L. Janiri

Transcript

1 Rassegna O. De Vita, M. Di Nicola, G. Martinotti, D. Tedeschi, R. Guglielmo, L. Guerriero, L. Janiri Low dosage Topiramate for Alcohol Dependent patients in post-detoxification phase L efficacia del topiramato a basso dosaggio in pazienti alcolisti in fase di post-disintossicazione Riassunto Introduzione: Il topiramato incrementa l attività inibitoria del GABA sui recettori GABA A, antagonizza i recettori AMPA e kainato per il glutammato riducendo il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens indotto dall assunzione di alcol. Il nostro studio ha avuto come scopo la valutazione dell efficacia del topiramato a basso dosaggio come terapia di mantenimento in pazienti alcolisti in fase di post-disintossicazione. Metodi: Ventotto pazienti con diagnosi di Dipendenza da Alcol (DSM- IV) disintossicati sono stati randomizzati in due gruppi: 15 hanno ricevuto 100 mg/die di topiramato, 13 hanno ricevuto 250 mg/die di metadoxina (placebo). Sono state somministrate scale per la valutazione del craving (VAS;OCDS), della sintomatologia astinenziale (AWRS), della qualità della vita (QL-INDEX-74), e del miglioramento clinico globale (CGI). Risultati: Nel gruppo trattato con topiramato il 46,7% non ha presentato ricadute, mentre nel gruppo con metadoxina solo il 31% dei pazienti è rimasto alcohol free. Il farmaco ha agito con efficacia statisticamente significativa sulla componente ossessiva e totale del craving, mentre la componente compulsiva si è ridotta in maniera sensibile, ma non significativa come per la sintomatologia astinenziale, il desiderio di bere, la gravità clinica e la qualità della vita. Discussione: Il topiramato ha presentato un outcome migliore rispetto al placebo in termini di astensione totale dall alcol e del numero delle ricadute, nonostante il basso dosaggio utilizzato in questo studio. Si è dimostrato, inoltre, tendenzialmente efficace, rispetto al placebo, nel ridurre ed attenuare la sintomatologia astinenziale, il desiderio di assumere la sostanza, la compulsione legata al potus, la severità del quadro psicopatologico globale e la qualità della vita. Parole chiave: Dipendenza da alcol, Craving, Ricaduta. Summary Introduction: Topiramate enhances GABA inhibitory activity on GABA A receptors and antagonizes AMPA and Kainate glutamate receptors by reducing the dopamine release in the nucleus accumbens, caused by alcohol consumption. The aim of our study was to determine the efficacy of low dosage Topiramate in the maintenance treatment of alcohol dependent subjects in post detoxification phase. Methods: Tweny-four detoxified Alcohol Dependent patients (DSM-IV) were randomised in two groups: 15 received 100 mg/die of Topiramate and 13 received 250 mg/die of metadoxine (placebo). They were also administered scales to measure craving (VAS, OCDS), withdrawal symptoms (AWRS), quality of life (QL-INDEX-74) and clinical global improvement (CGI) at the baseline and after one month of treatment. Results: A larger number of patients remained alcohol free in the Topiramate group (46,7%) with respect to the placebo one (31%). The medication showed a statistically significant efficacy on the obsessive and total component of craving, while it attenuated the compulsive component, the withdrawal symptoms, the desire to drink, the clinical severity and the quality of life. Conclusion: Patients treated with low dosage topiramate presented a lower number of relapses with respect to the group of patients treated with placebo. Further, Topiramate showed to alleviate withdrawal symptomatology, craving, the compulsion connected with alcohol intake, and the severity of global psychopathology. Key words: Alcohol Dependence, Craving, Relapse. Introduzione Esiste un crescente interesse della ricerca riguardo l utilizzo dei farmaci anticonvulsivanti nel trattamento della dipendenza e dell astinenza da alcol. Sebbene nessuno di questi agenti sia stato ancora approvato dalla FDA, in letteratura esistono numerose evidenze che ne supportano l utilizzo. Alcuni agenti farmacologici appartenenti a questa classe come il valproato e la carbamazepina si sono mostrati sicuri ed efficaci come alternativa alle benzodiazepine nel trattamento dell astinenza da alcol, essendo relativamente sicuri, privi di potenziale d abuso, e non in grado di potenziare gli effetti psicomotori e cognitivi dell alcol [1]. Inoltre, è oggetto di recenti studi la valutazione dell efficacia dei nuovi anticonvulsivanti, come il topiramato, nel trattamento della Dipendenza da Alcol. Il topiramato, in particolare, è considerato tra le molecole anticraving più promettenti nel Disturbo da Uso di Alcol, grazie alla attività agonistica a livello del recettore GABA A [2]. Il farmaco, infatti, incrementa l attività del GABA sui recettori GABA A, antagonizza i recettori AMPA e kainato per il glutammato, due azioni che potrebbero ridurre il rilascio di dopamina alcol indotto nel nucleo accumbens. Inoltre, l aumentata inibizione GABA mediata dei neuroni dopaminer- gici nel nucleo accumbens potrebbe contrastare l aumentata attività agonistica eccitatoria glutamatergica caratteristica dell alcolismo cronico ed attenuare l attività dopaminergica mesolimbica. Ciò potrebbe ridurre in acuto gli effetti gratificanti dell alcol a livello mesencefalico e provvedere alla stabilizzazione dell attività glutamatergica aumentata a causa dell uso cronico della sostanza [3,4]. In aggiunta alla Dipendenza da Alcol, il topiramato potrebbe anche essere utile nel trattamento dell astinenza dall alcol [5], anche se la sua efficacia nella sindrome d astinenza da alcol è attualmente oggetto di studio. Come altri anticonvulsivanti, il topiramato riduce l eccessiva attività del sistema nervoso simpatico e la condizione di ipereccitabilità neurale, caratteristiche della sindrome da astinenza precoce dall alcol. Inoltre il farmaco inibisce i canali per il calcio di tipo L, limita l attività dei canali per il sodio voltaggio dipendenti e facilita la conduttanza per il potassio, tutti meccanismi che sottendono alla condizione di iperattività e alla risultante sintomatologia d ansia tipica dell astinenza [1,6]. In conclusione, come dimostrano studi randomizzati controllati con placebo condotti da Johnson e collaboratori [7,8], circa l efficacia del topiramato nella Dipendenza da Alcol, il trattamento con questo antiepilettico potrebbe stabilizzare la Per corrispondenza: dipendenzepatologiche@lapromessa.it. Day Hospital di Psichiatria Clinica e Tossicodipendenze. Policlinico Universitario A. Gemelli - Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma. 83

2 84 condizione di eccessiva stimolazione neuronale e ridurre lo stato di iperattività presente nell alcolismo cronico aiutando a prevenire gli episodi ricorrenti di binge alcolico e a contenere l alto tasso di ricadute che segna il percorso di guarigione di questi pazienti. Inoltre, le caratteristiche neuroprotettive del farmaco fanno presupporre che esso possa essere utilizzato per un periodo di tempo anche prolungato, sebbene la sua efficacia, nel lungo termine, nel trattamento della Dipendenza da Alcol non sia stata ancora definita. Nel nostro studio randomizzato, in singolo cieco abbiamo voluto valutare l efficacia a basso dosaggio del topiramato in una popolazione di pazienti alcolisti in fase di post-disintossicazione in linea con l interesse della letteratura scientifica nei confronti di questo nuovo anticonvulsivante come possibile trattamento nel Disturbo da Uso di Alcol. In studi condotti sul farmaco a dosaggi superiori a 150 mg/die l insorgenza di effetti avversi associati all uso della molecola [7,8], spesso causa di scarsa compliance e di interruzioni del trattamento, è stata l input a valutare l efficacia del farmaco a dosaggi inferiori sulla Dipendenza da Alcol. Metodologia Selezione dei pazienti Sono stati reclutati 28 pazienti con diagnosi di Dipendenza da Alcol (DSM-IV-TR) (M/F 2/1, età media 47,2 ± 10,7; consumo medio giornaliero di 8,5 ± 3,5 drink; periodo medio di dipendenza di 14,8 ± 6,7 anni), disintossicati, con una durata del potus di almeno tre anni dalla data di inclusione nello studio. I pazienti sono stati reclutati presso il Day Hospital di Psichiatria Clinica e Farmacodipendenze del Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma nel periodo intercorso tra gennaio e agosto del Sono stati inclusi nello studio unicamente soggetti che condividevano la finalità di una completa astensione dalla sostanza. I pazienti, sottoposti ad anamnesi medica e psichiatrica, sono stati valutati clinicamente tramite l intervista strutturata SCID I (Structured Clinical Interview for DSM-IV) [9], sono stati esclusi dal reclutamento i pazienti che presentavano patologie internistiche di moderata gravità o riscontro di disturbi mentali in grado di interferire con le funzioni cognitive e/o con l esame di realtà. Inoltre, sono stati esclusi dallo studio soggetti che assumevano regolarmente alcol, farmaci anticonvulsivanti, antidepressivi o antipsicotici, donne in gravidanza o in fase di allattamento; ulteriori criteri di esclusione riguardavano pregresse reazioni avverse gravi o nota ipersensibilità individuale al topiramato, o precedenti trattamenti con tale principio farmacologico. Dopo essere stati adeguatamente informati riguardo le caratteristiche del farmaco, il dosaggio, gli eventuali effetti collaterali e la possibilità di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi fase dello studio, i soggetti selezionati hanno espresso il consenso informato e la partecipazione volontaria al progetto. Procedura dello studio Tutti i soggetti reclutati, dopo un periodo di disintossicazione variabile da 5 a 10 giorni con benzodiazepine, secondo protocolli consolidati [10] sono stati suddivisi in due gruppi con modalità random: 15 pazienti hanno ricevuto dosi flessibili di topiramato (topiramato: range mg; dosaggio medio 50 mg) sino al termine del trial clinico, della durata di 31 giorni. Allo stesso tempo, 13 pazienti sono stati assegnati al trattamento con placebo che prevedeva l assunzione di 250 mg di metadoxina per tutta la durata dello studio. La metadoxina è una molecola non attiva sul SNC, in grado di ridurre l alcolemia e la durata di esposizione dei tessuti all alcol, facilitando il metabolismo e aumentando l eliminazione dell alcol e del suo metabolita tossico: l acetaldeide. Inoltre, ha un azione protettiva sulla cellula facilitando l ossidazione dell NADH e mantenendo elevati livelli di glutatione. Nel nostro studio è stata utilizzata come molecola di confronto assimilabile al placebo. Contemporaneamente, ai pazienti veniva offerta la possibilità di frequentare due giorni alla settimana gruppi di autoaiuto con finalità di supporto, condotti alternativamente da counsellor o psicologi. La valutazione dei soggetti è stata effettuata in due tempi diversi: all inizio del trattamento (T0), e dopo 31 giorni (T1). Per ogni paziente è stata raccolta una scheda contenente le principali informazioni anamnestiche: età,scolarità,stato civile,occupazione. Inoltre, sono state raccolte altre informazioni utili per la differenziazione e per l analisi del campione valutato: età di inizio dell abuso di alcol e anni di abuso smodato della sostanza; quantità di alcol assunta e modalità di abuso; tipologia di Cloninger, evinta mediante l utilizzo del questionario appositamente costruito da Cloninger [11]; eventuali altre sostanze abusate; precedenti trattamenti. Le diagnosi in Asse I e II, secondo i criteri del DSM-IV, sono state formulate mediante l utilizzo delle interviste cliniche SCID-I e II [9,12]. La sintomatologia astinenziale è stata valutata tramite la Alcohol Withdrawal Rating Scale (CIWA- Ar) [13], mentre l intensità del craving per l alcol è stata determinata tramite la Visual Analogue Scale (VAS-10 cm) [14] e la versione italiana dell Obsessive and Compulsive Drinking Scale (OCDS) [15]. Tra le misure d efficacia è stata inserita la Clinical Global Impressions scale (CGI)[16], mentre la qualità della vita è stata valutata mediante il QL-INDEX-74 [17]. La valutazione dei risultati è stata effettuata da psicologici in cieco rispetto all assunzione del farmaco. Per tutti i soggetti partecipanti allo studio l astensione dall alcol è stata determinata sulla base di un intervista al paziente e ad un suo familiare; inoltre, attraverso la determinazione dell alcolemia ad ogni controllo e la misurazione degli indici epatici di abuso alcolico, ossia l aspartato aminotrasferasi (AST), l alanino aminotrasferasi (ALT), la gamma glutamil-transpeptidasi (γ-gt), ed il volume corpuscolare medio (MCV), all inizio ed al termine dello studio. L esame tossicologico delle urine è stato effettuato ad ogni controllo per identificare i soggetti poliabusatori. Tutti i soggetti sono stati avvisati di non poter assumere sostanze che potenzialmente interferissero con il craving per l alcol. In particolare l uso di antidepressivi, Acamprosato, Baclofen, GHB e Disulfiram non era consentito durante il corso dello studio. I parametri vitali sono stati monitorati tramite ECG, esami ematochimici e chimico-fisico delle urine, all inizio e al temine dello studio. Ogni paziente è stato informato circa le finalità dello studio, il meccanismo d azione delle sostanze utilizzate e i loro

3 effetti collaterali; inoltre i pazienti sono stati avvisati che nell eventualità di ricadute maggiori, scarsa compliance o insorgenza di effetti collaterali, potevano essere esclusi dal trial. Comunque, i partecipanti avevano facoltà di ritirarsi dallo studio in ogni sua fase. Analisi statistica Sono stati utilizzati i test del Chi-quadrato per l analisi delle variabili qualitative e del t di Student per l analisi dei dati clinici e dei punteggi ottenuti dalle scale OCDS, VAS, CIWA-Ar, CGI e QL-INDEX-77 nelle differenti sessioni di valutazione, al fine di verificarne l eventuale variazione significativa durante il periodo di studio considerato. Sono stati presi in considerazione livelli di significatività inferiori a 0,05. Risultati Pazienti e distribuzione I dati socio-demografici del campione di pazienti valutato (descritti in Tabella I) sono in linea con quelli della popolazione di alcolisti caratteristici dell area romana (ISTAT, 2006). Tabella I Caratteristiche socio-demografiche del campione esaminato. Campione clinico N 28 Sesso (maschi) 20 (71%) Età (media±ds) 47,2±10,7 < (64,3%) >50 10 (35,7%) Stato civile nubile/celibe 8 (28,6%) coniugato 10 (35,7%) separato/divorziato 8 (28,6%) vedovo 2 (7,1%) Scolarità scuola elementare 2 (7,1%) scuola media inferiore 8 (28,6%) scuola media superiore 15 (53,6%) laurea o oltre 3 (10,7%) Situazione lavorativa studente 0 occupazione occasionale 3 (10,7%) occupazione regolare 9 (32,1%) pensione 5 (17,9%) disoccupato 11 (39,3%) Tutti i pazienti presentavano una storia di dipendenza alcolica presente da almeno tre anni rispetto alla data di accesso nella struttura. Inoltre, 8 pazienti (29%) facevano uso anche di altre sostanze (Fig. 1): stimolanti (2), cannabinoidi (4), benzodiazepine (4), e in 4 soggetti era presente una condizione di poliabuso. Le diagnosi aggiuntive in Asse I sono illustra- Fig 1 Abuso multiplo di sostanze nel campione esaminato: percentuali di prevalenza. te nella Figura 2. Per quanto riguarda la comorbilità in Asse II solo 4 pazienti hanno riportato un Disturbo di Personalità (Borderline=2; Istrionico=1; Schizoide=1). Il 60,7% (n= 17) è risultato appartenere alla tipologia I come descritto da Cloninger e collaboratori, mentre il 39,3% (n=11) al tipo II. Fig. 2 Prevalenza dei disturbi di Asse I nel campione esaminato. Efficacia Dei 15 pazienti trattati con Topiramato, il 60% ha completato lo studio (giorni medi di trattamento 25 ± 9). Sette (46,7%) sono rimasti alcohol-free per l intera durata dello studio; 2 (8,3%) hanno presentato slip, ossia ricadute di durata inferiore ai dieci giorni; 2 (8,3%) hanno avuto ricadute di durata superiore ai dieci giorni e sono stati pertanto esclusi dallo studio; 3 (20%) hanno interrotto il trattamento (drop-out) in vari tempi dello studio: 2 (8,3%) a causa di ridotta compliance al trattamento ed 1 (6,7%) per mancanza di efficacia del trattamento. Infine, 1 paziente è stato escluso dal trial a causa dell insorgenza di effetti collaterali (rush cutaneo). Non è stata riscontrata correlazione significativa tra dosaggio somministrato ed esito del trattamento, probabilmente a causa della ridotta numerosità del campione, della brevità del trattamento e del ristretto range posologico contemplato dallo studio. Dei 13 pazienti trattati con metadoxina (placebo), il 54% (n=7) ha completato il trattamento (giorni medi di trattamento 25 ± 8,7). Dei soggetti appartenenti a questo gruppo, 4 sono rimasti alcohol-free (31%) per l intera durata dello stu- 85

4 86 dio; 3 (23%) hanno riportato ricadute della durata inferiore ai 10 giorni, 3 (23%) sono stati esclusi dallo studio per ricadute maggiori di 10 giorni. Infine, 3 pazienti (23%) hanno interrotto il trattamento in tempi diversi dello studio. Nella valutazione dell outcome dopo un mese di trattamento, il gruppo assegnato a ricevere topiramato ha riportato un esito migliore in termini di astensione dalla sostanza, un minor numero di giorni di potus, un periodo più lungo tra l inizio del trattamento e la prima ricaduta ed una quantità media giornaliera di alcol assunto minore rispetto al gruppo trattato con placebo. Tuttavia, non è stata riscontrata una significatività di questi risultati quanto piuttosto la presenza di una tendenza nell andamento di tali dati, probabilmente a causa della scarsa numerosità del campione esaminato e del breve periodo di trattamento effettuato. Sia nel gruppo trattato con topiramato che in quello con metadoxina, la componente ossessiva e totale del craving valutato mediante l OCDS, si è ridotta in maniera significativa (p<.05) (Fig. 3). Nel gruppo topiramato si osserva inoltre una riduzione sensibile, ma non significativa, della sintomatologia astinenziale valutata utilizzando la CIWA-Ar, del desiderio di bere valutato con la VAS, della componente compulsiva del craving secondo l OCDS, della gravità clinica del quadro psicopatologico generale evinta mediante la CGI, e della qualità della vita. Fig. 3 Confronto tra i punteggi medi all Obsessive Compulsive Drinking Scale a T0 e T1 nel gruppo trattato con topiramato. * = p<.05. I dati di laboratorio hanno avuto una evoluzione positiva nell arco dei 31 giorni di studio in entrambi i gruppi di soggetti. Le medie dei punteggi e deviazioni standard sono illustrate nella Tabella II. Tabella II Media dei punteggi e deviazioni standard dei test psicometrici condotti sui pazienti in trattamento con topiramato e metadoxina nei tempi T0 e T1 dello studio. P<.05 Topiramato Metadoxina OCDS T0 T1 T0 T1 tot 11,9±10* 6,9±6,8* 11,9±5* 6±5,8* oss 5,5±5* 2,4±2,6* 5±2,9* 2,6±2* comp 6,4±5,6 4,4±4,7 6,4±5,6 3,4±3,9 CIWA-Ar 7,4±5,6 4± 4,5 5,4±5,6 2±2,7 VASc 3,1±3,7 2,3±3,1 3,4±2,5 1,1±0,8 CGI 4,8±0,6 3,3±1,8 5±0,7 4±0,7 QL-INDEX-14 6,6±2 7,2±1,9 6,7±0,9 7±1 Sicurezza e tollerabilità Il topiramato si è complessivamente dimostrato sicuro e ben tollerato. Gli eventi avversi comuni (considerati o meno come correlati al farmaco) si sono verificati nel 13% dei pazienti (n=2). Un solo paziente ha interrotto lo studio per eventi avversi; dopo 3 giorni dall inizio del trattamento il paziente ha riportato la comparsa di rush cutaneo localizzato al torace e all avambraccio, associato a moderato senso di bruciore e calore. Un altro paziente ha lamentato episodi di diplopia transitoria a risoluzione spontanea nell arco di pochi giorni. Nessuna differenza clinicamente rilevante è stata riscontrata fra i due gruppi durante l intero corso dello studio riguardo i parametri vitali, l ECG, i valori ematochimici e chimicofisici di laboratorio. Nessun paziente ha mostrato craving per il farmaco in studio al momento della sospensione. Al momento dell interruzione del trattamento non si è osservata l insorgenza di sintomatologia astinenziale o effetti collaterali dovuti alla sospensione della terapia. Conclusioni In questo studio randomizzato, controllato con metadoxina, la nostra intenzione era di raccogliere preliminarmente dati sulla sicurezza e sull efficacia del topiramato utilizzato a basso dosaggio come terapia di mantenimento in pazienti dipendenti da alcol in fase di post-disintossicazione. I nostri risultati indicano che i pazienti dopo 31 giorni di trattamento con topiramato al dosaggio di 100 mg/die hanno mostrato un trend migliore rispetto al gruppo trattato con metadoxina, molecola assimilabile al placebo, per quanto riguarda il numero di ricadute alcoliche e la quota di pazienti rimasti in trattamento al termine dello studio. Inoltre, il gruppo assegnato a ricevere topiramato ha riportato un outcome migliore in termini di astensione dall alcol, un minor numero di giorni di potus, un periodo più lungo tra l inizio del trattamento e la prima ricaduta ed una quantità media giornaliera di alcol assunto minore rispetto al gruppo trattato con placebo. I nostri dati sono in linea con quelli riportati in altri studi [7,8] in cui il topiramato (a dosi maggiori e per periodi di trattamento più lunghi) si è mostrato più efficace del placebo nel promuovere l astensione, nell aumentare i giorni liberi dal potus, nel ridurre il consumo giornaliero di alcol, la quantità di alcol assunta, la percentuale di ricadute severe, la concentrazione ematica di γ-glutamil transpeptidasi, indice oggettivo di riduzione del consumo alcolico. Nel nostro studio il topiramato si è dimostrato efficace in maniera statisticamente significativa nel ridurre il craving ed in particolar modo i pensieri ossessivi legati all utilizzo della sostanza. Inoltre, è stato osservato un trend di efficacia, rispetto al placebo, in termini di riduzione della sintomatologia astinenziale, della compulsione legata al potus e di miglioramento della severità del quadro psicopatologico globale e della qualità della vita. Tali risultati sono in accordo con quelli già presenti in letteratura, i quali sottolineano l utilità del topiramato nel ridurre la sintomatologia ossessiva e compulsiva legata all uso di alcol migliorando così la qualità della vita [7, 8].

5 Inoltre, i test di funzionalità epatica nei soggetti trattati con topiramato sono migliorati significativamente. Tale risultato è ovviamente correlato alla sospensione dell assunzione alcolica come indicato dalla diminuzione della γ-gt; tuttavia, la riduzione concomitante degli indici di danno epatocellulare denota un profilo di sicurezza del farmaco. Questo aspetto privilegia tale sostanza rispetto ad altre per le quali, in caso di scarsa compliance, si verifica un aumento dei livelli di acetaldeide, potenzialmente dannosa. I dati ematologici ed i tracciati ECG confermano ciò che è stato riportato in relazione al topiramato in altre condizioni psicopatologiche, confermando quindi il suo favorevole profilo d efficacia in soggetti alcolisti. Gli eventi avversi registrati sono in linea con i dati riportati precedentemente in altri studi per quanto riguarda la loro tipologia [7, 8], sebbene di frequenza ed intensità significativamente ridotta. I nostri dati non raggiungono, tuttavia, la potenza statistica auspicata, in quanto il nostro rappresenta uno studio pilota nell ambito di un progetto di reclutamento multicentrico e di maggiore durata. Quindi, è possibile che l andamento dei nostri dati risenta dell esiguità del campione esaminato e della breve durata del periodo di trattamento. In conclusione, i risultati del presente studio pilota suggeriscono che anche utilizzando il topiramato a dosaggi più bassi rispetto a quelli già oggetti di studio in precedenti trial [7, 8] è possibile evidenziare una tendenza favorevole del farmaco rispetto al placebo nel trattamento dei pazienti con Dipendenza da Alcol in fase di post-disintossicazione che merita di essere approfondita su casistiche più ampie e per un periodo di tempo superiore ad un mese, momento in cui l efficacia del farmaco potrebbe essere ancora ridotta in funzione della lenta titolazione generalmente applicata nella somministrazione. Bibliografia 1. Ait-Daoud N, Malcom RJ Jr, Johnson BA: An overview of medications for the treatment of alcohol withdrawal and alcohol dependence with an emphasis on the use of older and newer anticonvulsant. Addictive Behaviors. 2006; 31(9): Johnson BA: Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. Biochemical Pharmacology. 2008; 75(1): Shank RP, Gardocki JF, Streeter AJ, Maryanoff BE: An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action. Epilepsia. 2000; 41(suppl 1): S Topamax [package insert]. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FZ, Ma JZ: Oral topiramate reduces the consequences of drinking and improves the quality of life of alcohol-dependent individuals: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61(9): Johnson BA: Progress in the development of topiramate for treating alcohol dependence: from a hypothesis to a proof-of-concept study. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al.: Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial. Lancet : ; 8. Johnson BA, Rosenthal N, Capece JA, et al.: Topiramate for treating alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA. 2007; 298(14): ; 9. Spitzer RL, Williams JB, Gibbon M, First MB: The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID)I: History, rationale, and description. Archives of General Psychiatry Aug. 1992; 49(8): Lejoyeux M, Solomon J, Ades J.: Benzodiazepine treatment for alcoholdependent patients. Alcohol Alcohol. 1998; 33(6): Review. 11. Cloninger, C.R: Personality and psychopathology: a unified biosocial theory. New York, Oxford University Press, Spitzer RL, Davies M, Borus J, Howes MJ, Kane J, Pope HG Jr, Rounsaville B, et al.: The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). II: Multisite test-retest reliability. Archives of General Psychiatry Aug. 1992; 49(8): Williams JB, Gibbon M, First MB, Sullivan JT, Sykora K, Schneideman J et al.: Assessment of alcohol withdrawal: the revised clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA Ar). Br J Addict. 1989; 84: Aitkner: Measurement of feeling using visual analogue scale. Proc. Royal Soc Med.1969; 62: Janiri L, Calvosa F, Dario T, Pozzi G, Ruggeri A, Addolorato G, Di Giannantonio M, De Risio S: The Italian version of the Obsessive- Compulsive Drinking Scale: validation, comparison with the other versions, and difference between type 1- and type 2-like alcoholics. Drug Alcohol Depend. 2004; 74(2): Guy W: ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Revised, DHEW Publication No. (ADM) 1976; Spitzer WO, Dobson AJ, Hall J, Chesterman E, Levi J, Shepherd R, Battista RN, Catchlove BR: Measuring the quality of life of cancer patients: a concise QL-index for use by physicians. Journal of Chronic Diseases. 1981; 34(12):

6