Trattamento farmacologico della dipendenza da alcol

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1 Trattamento farmacologico della dipendenza da alcol Giovanni Addolorato Istituto di Medicina Interna Università Cattolica, Roma Società Italiana di Alcologia (SIA)

2 L alcolismo è una patologia caratterizzata da: craving, perdita del controllo, tolleranza e dipendenza fisica I principali obiettivi del trattamento: Gianoulakis, Alcohol Alcohol il raggiungimento dell astinenza - la prevenzione della ricaduta - la riduzione dell assunzione alcolica L approccio psicologico ed il counselling sono componenti essenziali della terapia Edwards and Rollnick,, Addiction 1997 La farmacoterapia in associazione alla terapia psicologica ha permesso di incrementare la percentuale di successi terapeutici nel raggiungimento di tali obiettivi Addolorato et al, Neuropsychobiol 2005

3 Disulfiram alcoldeidrogenasi aldeidedeidrogenasi disulfiram Alcol acetaldeide acido acetico

4 Disulfiram Reazione alcol-disulfiram: tachicardia, arrossamento cutaneo localizzato soprattutto al volto, sudorazione, dispnea, ipotensione, nausea e vomito. Le conseguenze del consumo di alcol fungono da deterrente Meccanismo d azione punitivo: se il paziente in terapia con disulfiram assume bevande alcoliche, riceve una punizione Per lungo tempo il disulfiram è stato l unico farmaco disponibile nel trattamento del paziente alcolista; malgrado questo esiste una limitata evidenza della sua efficacia: modesta compliance del paziente

5 SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL CRAVING dopaminergico GABAergico glutammatergico serotoninergico opioidergico

6 FARMACI ANTICRAVING EFFICACI NEL MANTENIMENTO DELL ASTINENZA ACAMPROSATO (CAMPRAL ) NALTREXONE (NALOREX ) GHB (ALCOVER ) BACLOFEN (LIORESAL ) TOPIRAMATO (TOPAMAX )

7 Naltrexone Antagonista dei recettori degli oppioidi, agisce con un meccanismo di estinzione. Efficace nel ridurre il craving e l intake di alcol. Approvato dall FDA nel 1994 Naltrexone Placebo Rates of continuous abstinence according to treatment groups (n = 97) p < NTX/Coping skills - NTX/Supportive therapy - Placebo/Coping skills - Placebo/Supportive therapy 60 61% % 19% 28% O'Malley et al, Arch Gen Psychitry, 1992 Volpicelli et al, Arch Gen Psychiat 1992 O Malley et al, Arch Gen Psychiat 1992

8 Naltrexone Nessuna differenza fra naltrexone e placebo in un ampio studio multicentrico Krystal et al, N Engl J Med 2001 Efficacia del naltrexone vs placebo Garbutt et al. JAMA 2005

9 Acamprosato Derivato sintetico di un aminoacido (omotaurinato), strutturalmente simile al GABA Effetto anti-craving mediato dalla modulazione della trasmissione GABAergica e glutamatergica Il trattamento con acamprosato induce un minor numero di ricadute ed un maggior numero di giorni di sobrietà Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatm alcohol dependence % of patients with continuous abstinence 120 Treatment period Follow up period Acamprosate Placebo % 7.1% p = time in study (days) Whitworth AB et al., Lancet, 1 Sass et al, Arch Gen Psych 1996 Withworth et al, Lancet 1996

10 Studi Clinici Acamprosato vs Placebo P<.02 % of Patients Completely Abstinent P<.05 P>.05 P>.05 P>.05 P=.005 P=.007 P<.05 P=.02 P<.05 P<.05 P<.05 P>.05 P<.01 P>.05 P>.05 P=.02 P=.04

11 Metanalisi sull efficacia di naltrexone ed acamprosato nel trattamento dell alcolismo. i due farmaci sembrano possedere i medesimi ma non eccellenti effetti sul mantenimento dell astinenza Efficacy of Naltrexone and Acamprosate fo alcoholism treatment: a meta-analysis Reference (n for naltrexone/n for placebo) Volpicelli et al. (1992) (35/35) O'Malley et al. (1992) (46/51) Oslin et al. (1997) (23/21) Volpicelli et al. (1997) (48/49) Hersh et al. (1998) (31/33) Kranzler et al. (1998) (15/5) Anton et al. (1999) (68/63) Kranzler et al. (2000) (60/63) Chck et al. (2000) (90/85) * p < 0.05 Drinks/drinking day Percentage drinking days Percentage abstinent Percentage relapse Percentage retention -0,533* 0,114-0,323 0,089-0,102-0,285* 0,245* -0,454* -0,236 0,104-0,163* 0,093-0,178-0,006-0,013-0,042 0,154 0,029 0,071-0,113-0,132 0,182-0,2-0,218* -0,191* 0,14-0,221* 0,118 0,104 0,108-0,058-0,018-0,221* 0,017 Kranzler HR and Van Kirk J, Alcohol Clin Exp Res, 20 Kranzler & Van Kirk, ACER 2001

12 Il Naltrexone ha dimostrato una efficacia lievemente superiore rispetto all acamprosato, soprattutto quando associato alla terapia cognitivo-comportamentale L associazione del Naltrexone + Acamprosato non ha dimostrato alcuna efficacia superiore Anton et al, JAMA 2006

13 EFFICACIA DEL GHB NEL TRATTAMENTO DELL ALCOLISMO Agonista dei recettori GABA e GHB; interferisce con l attività cerebrale di alcuni sistemi neurotrasmettitoriali Gessa et al. J Neurochem 1968 Efficace in studi a breve e medio termine nel: - incrementare la percentuale di soggetti totalmente astinenti - ridurre il numero di drinks giornalieri - ridurre il craving - incrementare il numero dei giorni di sobrietà Gallimberti et al. Alcohol Clin Exp Res 1992 Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996 Addolorato et al, Drug Alcohol Depend 1998 Rischio di abuso: dal 10% al 15% dei soggetti trattati Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996 Gallimberti et al. Alcohol 2000

14 Strategie per ridurre il rischio di abuso I. Maggior frazionamento della dose giornaliera di GHB un n maggiore frazionamento della dose riduce il rischio di abuso e incrementa l efficacial nei pazienti non-responder - drop-out: out: 28 (23.5%) 91 Fase 1-66 (72.5%) astinenti - 25 (27.5%) non-astinenti Fase 2 - abuso del farmaco: no - 19 (76%) astinenti Addolorato et al. Lancet 1998

15 Strategie per ridurre il rischio di abuso II. Associazione del GHB con il Naltrexone (NTX) L associazione GHB + NTX riduce il rischio di abuso e incrementa l efficacia rispetto ai pazienti trattati solamente con GHB o NTX

16 IN SINTESI Il GHB è efficace nel trattamento dell alcolismo: razionale simile al metadone nella dipendenza da eroina Colombo & Gessa; Addict Biol 2000 Casi di craving per il GHB con abuso e possibile dipendenza possono verificarsi durante il trattamento e pertanto deve essere usato sotto stretta sorveglianza medica Addolorato et al, Alcohol 2000 Nei non-responder responder: : incremento del frazionamento, non della dose Addolorato et al. Lancet 1998 Addolorato et al. Drug Alcohol Depend 1998

17 BACLOFEN acido β-(4-clorofenil)-γ-aminobutirrico agonista del recettore GABA B attuale uso clinico: controllo della spasticità Davidoff, Ann Neurol 1985

18 Baclofen: : studi in open

19 STUDIO IN DOPPIO CIECO ANCOVA results F treat (1,78)=5.65 p<0.05 ANCOVA results F treat (1,78)=10.71 p<0.005 ANCOVA results F treat (1,78)=4.60 p<0.05 ANCOVA results F treat (1,78)=5.06 p<0.05 Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002

20 Il baclofen è risultato maneggevole e efficace nel raggiungimento e mantenimento dell astinenza e nel craving da alcol nei pazienti alcol-dipendenti affetti da cirrosi epatica Giovanni Addolorato, Lorenzo Leggio, Anna Ferrulli, Silvia Cardone, Luisa Vonghia, Antonio Mirijello, Ludovico Abenavoli, Cristina D Angelo, Fabio Caputo, Antonella Zambon, Paul S Haber, Giovanni Gasbarrini

21 Profilo del trial ed outcomes del trattamento p = p = CAD: 30.8 ± 5.5 CAD: 62.8 ± 5.4

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23 ACAMPROSATO e GHB: - Iperammoniemia Laborit et al, Int J Neuropharmacol 1964 Ahboucha et al, Metab Brain Dis 2004 NALTREXONE: - controindicato nei pz epatopatici - causa epatotossicità Atkinson et al, Clin Pharm Ther 1985 Weinrieb et al, Psychosomatics 2001 TOPIRAMATO - Iperammonemia Latour et al, - induce alterazioni della funzionalità epatica et al, Hum Psychopharmacol 1992 Harden, Epilepsia 2000

24 Topiramato Agonista del recettore GABA A Efficace nel ridurre il craving, l heavy drinking e nell indurre l astinenza in pz. alcol-dipendenti Johnson et al, Lancet 2003

25 Johnson et al, JAMA 2007

26 Efficacia del Topiramato nel ridurre i giorni di heavvy drinking Efficacia del Topiramato nell incrementare la probabilità di mantenere l astinenza Johnson et al, JAMA 2007

27 Jun 9;168(11): , 2008 Il topiramato è risultato ben tollerato; efficace nel migliorare lo stato di salute fisica e la qualità di vita dei soggetti alcoldipendenti Top ira ma te Pla c e bo T o p ira m a te p < P l a ce b o Systolic Blood Pressure (mmhg) Body Mass Index (kg/m²) p= S tu d y W e e k Stu d y W e e k

28 Farmaci approvati in Italia (ed in USA) nel trattamento della dipendenza da alcol Farmaco Italia USA Disulfiram X X Naltrexone X X (per os) Naltrexone X (i.m.) Acamprosato X GHB X Baclofen Topiramato

29 Changing Attitudes About Alcoholism The past: Alcohol Addiction as a moral failing Behavior to be punished Treatment is predominately non-medical The future: Alcohol Addiction as a brain disease Support for a genetic predisposition Exposure of the brain to Alcohol produces long-lasting and/or permanent changes in neuronal gene expression and neurotransmitters Alcohol Addiction treatment is integrated into the medical system The present: somewhere in-between Courtesy from Bob Swift, Brown University, USA