Raccomandazioni per la diagnosi e la terapia del mesotelioma maligno della pleura

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1 Raccomandazioni per la diagnosi e la terapia del mesotelioma maligno della pleura CARMINE PINTO Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna

2 La diagnosi di MMP Case Records of the Massachusetts General Hospital - Case N Engl J Med 1947; 236: Commento del Patologo: Numerose pubblicazioni affermano che il mesotelioma della pleura non esiste, che le cellule di rivestimento della pleura non formano tumori e che i tumori insorgono da piccoli foci di cellule polmonari. Noi siamo stati per lungo tempo di questo parere: questo è forse il primo caso in cui noi pensiamo che questo tumore realmente esiste. Certamente esso rientra nella tipologia dei casi di mesotelioma della pleura che sono stati riportati fino ad oggi Commento del Clinico: Io non considero onesto darmi un caso con una diagnosi contro la quale voi patologi vi siete espressi per 20 anni. Non riuscirò mai a convincere il Dottor Mallory ad accettare una diagnosi di mesotelioma della pleura 2

3 Sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia Sopravvivenza di casi di MPM in 9 registri regionali italiani ( ) Sopravvivenza Mediana 9,8 mesi (95% CI, ) 3 anni <10% 5 anni 5% Montanaro et al, Int J Cancer,

4 Fattori associati con la sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia Fattori associati con più lunga sopravvivenza Sesso femminile Età più giovanile Diagnosi definita Istotipo epiteliale Anno di diagnosi dopo il 1998 Diagnosi in ospedali con unità di chirurgia toracica Residenza in alcune regioni Montanaro et al, Int J Cancer,

5 Pinto et al, Am J Clin Oncol

6 Pinto et al, Cancer Treatment Reviews

7 Epidemiology and Public Health Panel: Pier Alberto Bertazzi (Milan), Claudio Bianchi (Monfalcone-Gorizia), Elisabetta Chellini, (Florence), Bice Fubini (Turin), Valerio Gennaro (Genoa), Marcello Imbriani (Pavia), Corrado Magnani (Novara), Angelo Mancini (Casale Monferrato), Alessandro Marinaccio (Rome), Massimo Menegozzo (Naples), Enzo Merler (Padua), Franco Merletti (Turin), Dario Mirabelli (Turin), Marina Musti (Bari), Enrico Pira (Turin), Antonio Romanelli (Reggio Emilia), Benedetto Terracini (Turin), Amerigo Zona (Rome) Pathology Panel: Valeria Ascoli (Rome), Massimo Barberis (Milan), Pier Giacomo Betta (Alessandria), Gerardo Botti (Naples), Camilla Comin (Florence), Alfonso Cristaudo (Pisa), Gabriella Fontanini (Pisa), Franco Walter Grigioni (Bologna), Bruno Murer (Mestre-Venice), Oscar Nappi (Naples), Mauro Giulio Papotti (Turin), Giulio Rossi (Modena), Andrea Tironi (Brescia), Fabrizio Zanconati (Trieste) Radiology, Nuclear Medicine and Pneumology Panel: Giuseppe Battaglia (Brescia), Mauro Benvenuti (Brescia), Alberta Cappelli (Bologna), Luciano Cardinale (Turin), Gian Angelo Casalini (Parma), Mauro Caterino (Rome), Arturo Chiti (Milan), Stefano Fanti (Bologna), Cesare Fava (Turin), Giampaolo Gavelli (Meldola), Domenico Ghio (Milan), Alessandro Giordano (Rome), Raffaele Giubbini (Brescia), Carlo Gurioli (Forli), Ezio Piccolini (Casale Monferrato), Riccardo Pierantoni (Naples), Nicola Sverzellati (Parma), Gianfranco Tassi (Brescia), Maurizio Zompatori (Bologna) Chemotherapy Panel: Andrea Ardizzoni (Parma), Fabrizio Artioli (Carpi), Fausto Barbieri (Modena), Mario Botta (Casale Monferrato), Bruno Castagneto (Novi Ligure), Giovanni Luca Ceresoli (Bergamo), Rita Chiari (Perugia), Anna Ciribelli (Rome),Vincenzo De Pangher Manzini (Monfalcone), Adolfo Favaretto (Padua), Domenico Galetta (Bari), Vittorio Gebbia (Palermo), Giovenzio Genestreti (Meldola), Vanesa Gregorc (Milan), Francesco Grossi (Genoa), Federica Grosso (Alessandria), Michele Maio (Siena), Paola Mazzanti (Ancona), Barbara Melotti (Bologna), Manlio Mencoboni (Genoa), Rita Migliorino (Rome), Silvia Novello (Turin), Carmine Pinto (Bologna), Antonio Rossi (Avellino), Giovanni Rosti (Treviso), Giorgio Scagliotti (Turin), Marcello Tiseo (Parma), Paolo Zucali (Milan) Surgery Panel: Marco Alloisio (Milan), Francesco Ardissone (Turin), Maurizio Boaron (Bologna), Pietro Bovolato (Brescia), Caterina Casadio (Novara), Giorgio Cavallesco (Ferrara), Maurizio Cortale (Trieste), Paolo Fontana (Venice), Nicola Lacava (Bologna), Giuseppe Marulli (Padua), Alberto Oliaro (Turin), Ugo Pastorino (Milan), Francesco Puma (Perugia), Giovanni Ratto (Genoa), Gaetano Rocco (Naples), Franco Stella (Bologna) Radiotherapy Panel: Enza Barbieri (Bologna), Paolo Bastiani (Florence), Giampiero Frezza (Bologna), Pietro Gabriele (Turin), Cinzia Iotti (Reggio Emilia), Renzo Mazzarotto (Bologna), Alessandra Mirri (Rome), Roberto Orecchia (Milan), Rolando Polico (Meldola), Pietro Ponticelli (Arezzo), Umberto Ricardi (Turin), Elvio Russi (Cuneo), Marta Scorsetti (Milan), Sandro Tonoli (Brescia), Lucio Trodella (Rome) Cancer Treatment Reviews, 2012 accepted 7

8 II Consensus Conference Italiana Raccomandazioni Percorso Diagnostico del MMP

9 Finalità del Percorso Diagnostico Definire un iter convalidato dei processi diagnostici Indicazioni e sequenze di esami Accuratezza diagnostica Tempo alla diagnosi Definire un adeguata tipizzazione istopatologica Riconoscimento esposizione /individuazione aree a rischio Valutazione prognostica Definire un adeguata stadiazione Valutazione prognostica Scelta della strategia terapeutica palliativa o curativa nell ambito di un trattamento multimodale 9

10 Fattori prognostici EORTC Score e CALGB Score EORTC score Poor prognostic factor Poor performance status Probable/possible hist. diagnosis Male gender Sarcomatous subtype WBC count > 8.300/mm 3 CALGB score Poor prognostic factors Pleural involvement LDH > 500 IU/L Poor performance status Chest pain Significance weight loss Platelet > /mmc WBC count 8.700/mm 3 Hemoglobin <14,6/dl Non-epithelioid histology Age >75 anni Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest

11 Months Fattori prognostici EORTC Score e CALGB Score ,8 Survival 13, , EORTC Poor group Good group 1,4 CALGB Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest

12 Sopravvivenza per istotipo dei pazienti con MMP in Italia Sopravvivenza di casi di MPM in 9 registri regionali italiani ( ) Montanaro et al, Int J Cancer,

13 Fattori prognostici FDG-PET All pts by EORTC score: p=0.048 All pts by histology: p= All pts by total glycolytic volume score: p= Pts with nonsarcomatoid histology by total glycolytic volume score: p= Novak et al, Clin Cancer Res

14 Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia Distribuzione per regione ( ; Casi N ) Regione N. Registro Nazionale Mesoteliomi, III Rapporto, 2010 Piemonte Liguria Lombardia 940 Emilia Romagna 898 Veneto 777 Sicilia 493 Puglia 449 Friuli VG 377 Marche 207 Lazio

15 Percorsi per il MMP in Italia Differente incidenza per aree geografiche Equipe multidisciplinare per la strategia di trattamento Impatto organizzativo nell attività clinica e relativi volumi II Livello: Fase di intervento clinico I livello: Fase di accertamento/ diagnostica 15

16 Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia Dati clinici Versamenti pleurici in particolare recidivanti non imputabili ad altre cause benigne o neoplastiche Ispessimenti /nodulazioni pleuriche evidenziate in corso di esami di imaging non imputabili a cause specifiche (benigne o neoplastiche) Dati anamnestici (esposizione ad amianto) Popolazione a rischio espositivo professionale Popolazione a rischio espositivo ambientale/familiare Identificazione di nuove aree/settori di rischio 16

17 Raccomandazioni per la valutazione patologica e di laboratorio Diagnosi citologica Diagnosi affidabile per citopatologi esperti Preferibilmente con caratterizzazione immunocitochimica La conferma istologica è sempre consigliabile Diagnosi istopatologica La toracoscopia rappresenta la migliore tecnica per biopsia Un minimo di 5 biopsie sono raccomandate, quando possibili, per campioni quali/quantitavamente adeguati Panel di anticorpi devono essere considerati in immunoistochimica separatamente per il sottoistotipo di mesotelioma epitelioideo/misto e sarcomatoide 17

18 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Mesotelioma epitelioideo/misto: due marker positivi per mesotelioma, comprendono sempre la calretinina e due marcatori per il fenotipo carcinoma, uno dei quali è il CEA Mesotelioma sarcomatoide: l'utilizzo di una citocheratina ad ampio spettro è raccomandato come anticorpo di prima linea, rappresentando calretinina, WT1 e D2-40 la scelta ottimale nella seconda linea Diagnosi differenziale: con malattie pleuriche benigne da asbesto e con metastasi pleuriche di adenocarcinoma (più frequentemente del polmone o della mammella) 18

19 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Ordonez et al, Hum Path

20 Mesotelina Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Metanalisi 16 studi diagnostici compredenti individui, di cui pazienti con MMP Alta specificità e bassa sensitività Un test positivo in pazienti con sospetto mesotelioma indirizza ad ulteriori steps diagnostici Limitato il valore nella diagnosi precoce Hollevoet et al, J Clin Oncol

21 Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Osteopontina (valutazione in plasma e versamento) Lesions No. Metastasis (Mets) 43 Benign pleural lesions associated with asbestos exposure (BPLAE) Malignant pleural mesothelioma (MPM) Aesbests exposure (AE) 112 Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma Non differerenzia il mesotelioma da metastasi pleuriche di altri tumori maligni e da lesioni pleuriche benigne da esposizione ad amianto Grigoriu et al, Clin Cancer Res

22 Fibulina-3 (valutazione in plasma e versamento) Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma Differerenzia pazienti con versamenti da mesotelioma da pazienti con altri versamenti benigni o maligni Pass et al, N Engl J Med

23 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive Rx del torace rimane l indagine primaria per i pazienti con sospetto MMP Rx del torace che evidenzia delle placche pleuriche non richiede ulteriori indagini TC multi-slide permette un adeguata diagnostica nella maggioranza dei casi TC multi-slide stadia correttamene il parametro T fino al 60% dei casi, con una sottostadiazione rispetto alla RM più di frequente nella valutazione dell estensione locale della malattia RM migliora la diagnosi differenziale tra patologia maligna benigna della pleura e la valutazione del coinvolgimento della parete toracica e del diaframma 23

24 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive Valutazione da parte di 3 radiologi in due tempi, prima e dopo training con linee guida TC, dei radiogrammi di 22 casi di (20 mesotelioma e 2 placche pleuriche) Zhou et al, Eur J Rad

25 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive Zhou et al, Eur J Rad

26 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive Zhou et al, Eur J Rad

27 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive Iter diagnostico sulla base della valutazione TC Ispessimenti pleurici limitati irregolari (con o senza versamento) possono essere valutati con TC-PET Versamenti pleurici senza alcuna anomalia visibile alla TC richiedono direttamente una toracoscopia Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (senza versamento) richiedono biopsia US o TC guidata Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (con versamento) richiedono biopsia US o TC guidata o in corso di toracoscopia 27

28 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive La FDG-PET è utile nel differenziare lesioni benigne da quelle maligne nella stadiazione, ed in particolare nella stadiazione dell N (per il suo elevato valore predittivo negativo) e nell identificazione di metastasi a distanza nella valutazione della risposta alla terapia L ecografia è utile nel rilevare versamenti pleurici nel rilevare ispessimenti e nodulazioni pleuriche 28

29 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive 31 pazienti consecutivi valutati con FDG-PET Patologia FDG-PET Mesotelioma pleurico (MP) Diagnosi corretta 15/17 (88,2%) Sensitività 88,2% Specificità 92,9% Accuratezza 90,3% Malattia pleurica benigna (MPB) Diagnosi corretta 13/14 (92,9%) SUV medio MP vs MPB 6,5±3,4 vs 0,8±0,6 (p<0,001) Cut-off SUV 2,2 MP vs MPB Sensitività 94,1% Specificità 100% Valore predittivo positivo 100% Valore predittivo negativo 93,3% Yildrim et al, J Thor Oncol d

30 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive TC-FDG-PET vs TC nella stadiazione del mesotelioma pleurico Autore Pazienti N. Metastasi rilevata alla PET Discordanze N. (%) Modifica trattmento N (%) Ambrosini, Linfonodi mediastinici 6 (40%) Metastasi a distanza 3 (20%) 5 (33,3%) Kruger, Discordanze 8 (47%) PET downstaging 5 (29%) PET upstaging 3 (18%) 4 (23,3%) Ambrosini et al, J Nucl Med Rev Cent Est Eur 2005; Kruger et al, Nuklearmedizin

31 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non-invasive 31

32 Valutazione della risposta terapeutica Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non invasive I criteri RECIST modificati tengono conto della morfologia irregolare del tumore (misurando i diametri del tumore perpendicolarmente alla parete toracica o mediastino in due siti a tre livelli diversi della TC) L'uso di diagnosi assistita con software (CAD) dedicato può fornire misurazioni volumetriche semi-automatici del tumore Tecniche avanzate di medicina nucleare basate sull'uso di un nuovo parametro - il volume glicolitico totale (TGV) - è molto promettente in quanto prende in considerazione sia il volume che l'attività glicolitica La DCE-MRI potrebbe fornire informazioni biologiche complementari ed indicazioni sulle variazioni volumetriche 32

33 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure non invasive 2 clinical studies trials with CDDP/GEM - 72 patients (236 CT examinations) Original study evaluation RECIST modified CR PR SD PD CR PR SD PD Total Byrne and Nowak, Ann Oncol,

34 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure invasive Biopsia pleurica a cielo coperto con ago di Abram o di Cope non trova più indicazioni per la diagnosi quando altre tecniche sono disponibili Biopsia pleurica US o TC guidata indicata quando le lesioni sono visibili con US o TC, ed in particolare in assenza di versamento pleurico. Permette un campionamento mirato di aree di ispessimento o di nodularità con alta resa diagnostica (70-80%) Non esistono studi comparativi tra US e TC i vantaggi della US è l assenza di esposizione a radiazioni e la valutazione in tempo reale, mentre quelli della TC sono la possibilità di eseguire biopsie in sedi di difficile accesso per la US quali le aree retro-costali o para-vertebrali 34

35 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure invasive La toracoscopia è la tecnica di elezione in presenza di versamento pleurico con una resa diagnostica superiore al 90%. Permette di eseguire biopsie multiple e mirate per la diagnosi definire l'estensione intra-pleurica; la valutazione del coinvolgimento della pleura viscerale permette di determinare l'estensione della malattia e di formulare una corretta stadiazione (TNM) interventi di pleurodesi 35

36 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure invasive La mediastinoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienti candidati per pleuro-pneumonectomia extra-pleurica (EPP) quando le tecniche di imaging (PET, in particolare) suggeriscono l'estensione ai linfonodi mediastinici. Il consenso su questo punto non è stato unanime La laparoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienti candidati per EPP se l estensione trans-diaframmatica della neoplasia al peritoneo (T4) non può essere esclusa dopo attenta valutazione delle tecniche di imaging (TC o RM). Il consenso su questo punto non è stato unanime 36

37 Raccomandazioni per la diagnostica strumentale Procedure invasive L ecografia endobronchiale (EBUS) rappresenta una tecnica promettente per la stadiazione linfonodale con alcuni vantaggi rispetto alla mediastinoscopia (minori traumi ai tessuti peritracheali, minori complicazioni, possibilità di raggiungere i linfonodi ilari solitamente non accessibili con la mediastinoscopia) L eco-endoscopia esofagea (EUS) trova la sua indicazione nei casi in cui linfonodi sospetti sono identificati con studi di imaging in sedi non valutabili con l EBUS 37

38 II Consensus Conference Italiana Raccomandazioni per la Terapia Medica

39 Chemotherapy in MPM First-line chemotherapy Palliative treatment Neoadjuvant treatment Second-line treatment Therapy in elderly patients Symptom control

40 Chemotherapy before 2003 EORTC 5 Phase II studies N. of patients: 204 CALGB 7 Phase II studies N. of patients: 337 Curran et al., JCO 1998, 16: ; Herndon et al. Chest 1998; 113:

41 First-line chemotherapy before pemetexed regimens Authors Phase Pts No. Cisplatin + Gemcitabine RR (%) OS (months) Byrne, 1999 II Van Haarst, 2002 II Nowak, 2002 II Castagneto, 2005 II 35 26, Carboplatin + Gemcitabine Aversa, 1998 II Favaretto, 2003 II

42

43 Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed CDDP (No. 222) CDDP/PEM (No. 226) RR (%) PFS (months) OS (months) 1 years S (%) P < HR 0.68 P < HR 0.77 P p Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003

44 Phase III Study CDDP vs CDDP/Raltitrexed CDDP (No. 103) CDDP/RTX (No. 110) RR (%) PFS (months) OS (months) 1 years S (%) p P p p Van Meerbeeck et al, J Clin Oncol 2005

45 Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed and CDDP/Raltitrexed SURVIVAL months months

46 Months Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed SURVIVAL 20 18, , ,3 12, ,3 7,5 7,4 CDDP 8 6 CDDP/PEM JCO SVC Females Females + SVC Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003; Hazarika et al, Clin Cancer Res 2005

47 Cisplatin/carboplatin + pemetrexed in first-line therapy Authors Phase Pts. No. RR (%) TTP (months) OS (months) 1 years S (%) Cisplatin + Pemetrexed Vogelzang, 2004 III Obasaju, 2007 EAP NR Santoro, 2008 EAP NE 63.1 Carboplatin + Pemetrexed Ceresoli, 2006 II Santoro, 2008 EAP NE 64.0

48 Chemotherapy in elderly patients Pooled analysis of two phase II study with CBDCA/Pemetrexed in first line Patients No. 178 Patients 70 years No.48 (27%) <70 y 70 y p No. 130 No. 48 RR (%) DCR (%) TTP (months) OS (months) <70 years 70 years p Toxicity G3-4 (%) No. 130 No. 48 Neutropenia Male Female 98 (755) 32 (25%) 33 (69%) 15 (31%) 0.37 Anemia Thrombocytopenia PS ECOG 0-1 PS ECOG (93%) 9 (7%) 44 (92%) 4(8%) Epithelial Non- Epithelial 101 (78%) 29 (22%) 36 (75%) 12 (25%) 0.70 Stage I-II Stage III-Iv 15 (12%) 115( 88%) 9 (19%) 39 (81%) 0.34 Ceresoli et al, Br J Cancer 2011

49 Second-line (post-study) chemotherapy (PSC) in phase III trial CDDP vs CDDP/Pemetrexed PSC Non-PSC Survival (Months) CDDP/Pem CDDP Manegold et al, Ann Oncol 16: , 2005 PSC vs Non-PSC HR % CI,

50 Phase III study pemetrexed plus BSC versus BSC in pretreated patients Postdiscont. CHT Pem + BSC BSC 28.5% 51.7% Pemetrexed 4.3 % 15.7 % < p Pem + BSC BSC p PR (%) < DCR (%) < PFS (months) OS (months) Jassem et al, J Clin Oncol 2008

51 Re-challenge in pemetrexed-pretreated patients Author Patient s No. I line II line RR (%) DCR (%) PFS (months) OS (months) Serke CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP/PEM CBDCA/PEM NR 65 NR NR Razak CDDP/PEM CDDP/PEM CBDCA/PEM NR NR Hayashi CDDP/PEM CDDP/PEM NR Steer CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP/PEM CBDCA/PEM NR NR Ceresoli CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP/PEM CBDCA/PEM CDDP CDDP

52 Chemotherapy in symptom control Study Regimen Pts No. Results Authors Phase II MVP 39 Symptoms 62%, in all pts, 100% in PR Middleton et al, 1998 Phase II MVP vs BSC CHT 43 Symptoms progression time 25 vs 11 weeks O Brien et al, 2006 Phase II CDDP/GEM 21 Symptoms 90% in PR, 33% in SD Byrne et al, 1999 Phase II MMM 22 Dyspnea 64%, pain33% Pinto et al, 2001 Phase II CDDP/GEM MMM 54 Dyspnea 53%, pain 48% Pinto et al, 2006 Phase II Oxaliplatin/ Raltitrexed 70 Dyspnea 36%, pain 30% Fizazi et al, 2003 Phase III CDDP vs CDDP/MTA 456 Respiratory tests in responder pts Phase III CDDP vs CDDP/Raltitrexed 250 Dyspnea in both arms, especially in CDDP/Raltitrexed Paoletti et al, 2003 Bottomley et al, 2006 Phase III ASC + MVP vs ASC + N vs ASC 409 = Dyspnea, QoL Pain Muers et al, 2008

53 Phase II study CDDP/GEM vs CDDP/GEM + bevacizumab Unresectable disease No previous chemotherapy Histological diagnosis of MPM ECOG PS 0-1 R Primary end-point: PFS CDDP 75 mg/m 2 d1 GEM 1250 mg/m 2 d1,8 every 21 days No. 53 CDDP 75 mg/m 2 d1 GEM 1250 mg/m 2 d1, 8 Bevacizumab 15 mg/kg d1 every 21 days No. 55 Kindler et al, J Clin Oncol 2012

54 Phase II study CDDP/GEM ± bevacizumab CDDP/GEM (No. 53) CDDP/GEM + BEVA (No. 55) p PR (%) PFS (months) SM (months) , Higher pretreatment plasma VEGF associated with shorter PFS (p 0.02) and OS (p ) independent of treatment Kindler et al, J Clin Oncol 2012

55 Phase III study with maintenance thalidomide vs observation (NVALT5/MATES) CDDP/CBDCA + Pemetrexed 4 cycles Thalidomide Obervation No No-PD R PFS (weeks) p 0.83 HR 1.0 (95%CI ) Thalidomide 200 mg/day os Observation OS (months) p 0.09 HR 0.78 (95%CI ) Baas et al, ASCO 2011, Abstract 7006

56 Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure (VANTAGE 014 ) R VORINOSTAT 300 mg orally, twice per day 3 of day in a 3-week cycle No. 329 PLACEBO orally, twice per day 3 of dayin a 3-week cycle No. 332 STRATIFICATION KPS (<80 vs 80) Histology (epitheliod vs other) Prior chemotherapy regimen (1 vs 2) Primary end-point: OS Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA

57 Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure (VANTAGE 014) Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA

58 Raccomandazioni per la Terapia medica Nella chemioterapia di prima linea la combinazione con antifolati di terza generazione e platino (cisplatino o carboplatino) è indicata per i pazienti con malattia in stadio avanzato e buon performance status Nei pazienti anziani, con PS=0 o 1, senza significative comorbilità (non controllate), senza segni e sintomi (o limitati) correlati alla malattia, un trattamento chemioterapico può essere considerato La chemioterapia dovrebbe essere iniziata appena possibile dopo la diagnosi e somministrata per un massimo di 4-6 cicli, senza trattamento di mantenimento 58

59 Raccomandazioni per Terapia medica In seconda linea per I pazienti con buon performace status, in assenza di comorbilità e non anziani, la chemioterapia può essere considerata Per i pazienti con una PFS 6 mesi un re-challenge con pemetrexed può essere considerato 59

60 II Consensus Conference Italiana Raccomandazioni per la Chirurgia e la Radioterapia

61 Multimodality treatment in MPM Surgical tecniques definitions Pleurectomy/Decortication (P/D) Extrapleural pneumonectomy (EPP) EPP followed by adiuvant CT and RT Induction CT

62 39 Medical centers 14 Countries 62 Surgeons Reccommendations

63 Pleurectomy/decortication (P/D) in MPM Authors Hilaris et al, 1983 Rusch et al, 1994 Pts No. Treatment Survival (months) Mortality (%) 41 PD + RT + B PD + IPC/CT Lee et al, PD + IPC 12 0 Colleoni et al, 1996 Huncharek et al, 1996 Ceresoli et al, 2001 Richards et al, PD + IPC/CT PD + CT 24 NA 16 PD + RT 14 NA 44 PD + IPC IPC: intrapleural chemotherapy; B. brachitherapy

64 Multimodality treatment EPP followed by CT and RT Authors Sugarbaker, et al, 1999 Pts No. Age (years) F (%) Epithelioid (%) Treatment EPP + CT + RT Mortality (%) Survival (months) Maggi, et al, EPP + CT NR 2001 RT Rusch, EPP + RT Aziz et al, 2002 Lee et al, 2002 Ahamad, et al, 2003 Stewart et al, < EPP + CT EPP + CT RT EPP + RT NA EPP + RT

65 Site of first recurrence after extrapleural pmeumonectomy (EPP) vs pleurectomy/decortication (P/D) EPP No. 219 P/D No. 133 Local recurrences 73 (33%) 86 (65%) Ipsilateral chest 68 (31%) 84 (63%) Pericardium 5 (2%) 2 (2%) Distant recurrences 146 (66%) 47 (35%) Controlateral lung/pleura 49 (22%) 14 (11%) Peritoneum 57 (26%) 24 (18%) Peritoneum + chest 17 (8%) 1 Abdominal viscera 12 (5%) 4 (3%) Others 4 (2%) 4 (4%) Flores et al, General Thoracic Surgery 135: , 2008

66 EPP vs no-epp Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study 670 pts are needed in study with OS as the primary endpoint Feasibility study with the objective of randomising 50 pts within 1 years Five surgical centers (2 initially and 3 added later) October november pts registered and 50 randomized Treasure et al, Lancet Oncol pts registered 83 (74%) pts 3 cycles CT EPP No. 24 R 50 pts EPP completed No not started, 3 abandoned 2 (12.5%) perioperative deaths No-EPP No. 26

67 EPP vs no-epp Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study OS (months) EPP no-epp NS HR for OS EPP vs no-epp 1.90 (95%CI ; p 0.082) HR for OS adjusted EPP vs no-epp 2.75 (95%CI ; p 0.016) Treasure et al, Lancet Oncol 2011

68 Multimodality treatment induction CT - EPP followed by CT and RT SAKK Weder 2007 Italy Rea 2007 USA Krug 2009 EORTC Van Schill 2010 Centers Patients No Stage T 1-3 N 0-2 M 0 T 1-3 N 0-2 M 0 T 1-3 N 0-2 M 0 T 1-3 N 0-2 M 0 Induction CT/Compliance CDDP/GEM 3 cycles 95% CBDCA/GEM 3-4 cycles 95% CDDP/PEM 4 cycles 83% CDDP/PEM 3 cycles 93% EPP 45 (74%) 17 (81%) 54 (70%) 42 (74%) Operative mortality 2.2% 0 7% 6.5% pcr rate 2.2% 0 5.0% 4.8% Compliance RT 36 (59%) 15 (88%) 40 (52%) 37 (65%) OS (months) ITT/PP 19.8/ / / /21.5

69 Prognostic factors after EPP Institution Study No. Survival (mths) MSKCC, NY, USA ,9 17 Brigham and Women s Hospital, Boston, USA E 450 NE 252 M 15, F 26 M 9, F 9 Glenfield Hospital, Leicester, UK MD Anderson, Houston, USA Toronto General Hospital, Toronto, Canada University Hospital, Zurich, Switzerland Swedish Cancer Institute, Seattle, USA Warren Magnusen clinical Center, Bethesda, USA Policlinico Tor Vergata University, Rome, Italy Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia Hairmyres Hospital, Rast Kilbride, Scotland /51 13/35 Sainte Marguerite s Hospital, Marseille, France Medical University of Viena, Vienna, Austria Nonepithelial histotype and nodal involvement negative prognostic factors after EPP Cao et al, Ann Surg Oncol 18: , 2011

70 Mediastinal node involvement in trimodality treatment of MPM Retrospective study One istitution ( ): 60 pts Induction CT (CDDP based, 3 cycles) EPP 45 (75%) pts; RT 30 (67%) pts Completation of the trimodality therapy in the absence of mediastinal node involvement was associated with OS of 59 months vs 14 months in the remaining patients (p = ) De Perrot et al, J Clin Oncol 2009

71 Induction chemotherapy before EPP Correlation between operation time and operation number (median 3.75 hours, range 1.5-3) N. of pts underwent EPP 74 N. of pts treated with induction CHT 15 (20%) Deaths within 30 days 5 (6.8%) Risk factors for peri-operative morbidity (χ 2 or Fisher exact test) Variable Morbidity p Induction chemoterapy Right-sided procedures Prolonged procedures (>median time) Acute lung injury Symptomatic mediastinal shift Pneumonia Admission in ITU Technical complications Gastro-intestinal complications day deaths Atrial fibrillation Stewart et al, Eur J Cardio-Thor Surg, 2004

72 Induction chemotherapy before EPP N. of pts 63 Deaths within 30 days 2 (3.2%) Post-operative complications 39 (26.2%) Prognostic factors for the incidence of post-operative complications Variable Odds Ratio p Gender (males vs females) Age at diagnosis 0.9 NS Site of opersation (left vs right) 0.4 NS Weight loss (yes vs no) 0.7 NS Smoking (yes vs no) 1.1 NS Chemotherapy (CDDP/MTA vs CDDP/GEM) 0.4 NS Duration of operation EORTC prognostic score Opitz et al, Eur J Cardio Thor Surg, 2006

73 Raccomandazioni per la Chirurgia Chirurghi, oncologi medici, pneumologi, radioterapisti e radiologi dovrebbero valutare in incontri multidiciplinari la migliore strategia terapeutica La P/D dovrebbe essere effettuata nei pazienti in stadio I e II, praticando una resezione pleurica con risparmio del polmone ad intento radicale, senza residuo macroscopico di malattia L EPP dovrebbe essere effettuata in pazienti clinicamente e funzionalmente selezionati in stadio I e II, preferibilmente in studi clinici 73

74 Raccomandazioni per la Radioterapia L irradiazione adiuvante sistematica del tragitto toracico per l ingresso di ottiche non è indicata di routine, fino a quando non ne verrà dimostrato il beneficio in studi clinici Nei pazienti con malattia resecabile, sottoposti ad EPP, la radioterapia con intento adiuvante può essere raccomandata nei casi con buon performace status, al fine di migliorare il controllo locale 74

75 Percorso diagnostico e strategia terapeutica Versamento presente Citologia versamento Biopsia TC- US guidata Toracoscopia con biopsia Diagnosi MMP TC torace - addome TC-PET Stadiazione Sospetto MMP Biopsia TC- US guidata TC torace - addome Diagnosi di MMP Versamento assente TC-PET Stadiazione 75

76 Percorso diagnostico e strategia terapeutica Sospetto MMP Pleurectomia/decorticazione +/- chemioterapia Stadio I-II T1-2 N0M0 EPP nell ambito di un trattamento multimodale (CT-EPP-CT-RT) Diagnosi di MMP Stadiazione Stadio III-IV T3-T4 e/o N1-2 e/o M1 PS ECOG 0-1 Polichemioterapia I linea (CDDP/CBDCA + antifolati) PS ECOG 2 Monoterapia (antifolati) I linea Pleurodesi BSC 76

77 Nelle scelta della terapia del paziente con mesotelioma maligno della pleura migliora i risultati evitare le missioni Odissea all alba

78 Strategia di trattamento per i pazienti con mesotelioma maligno della pleura Team multidisciplinare dedicato e strutturato Percorso diagnosticoterapeutico-assistenziale DRG di percorso Inquadramento nella rete oncologica regionale Definizione di centro chirurgico ad alto volume Definizione di standard di qualità