Farmacovigilanza. CLS Medicina e Chirurgia UCSC AA 2007/08. prof. Nadia Mores

Transcript

1 Farmacovigilanza CLS Medicina e Chirurgia UCSC AA 2007/08 prof. Nadia Mores nmores@rm.unicatt.it

2 Pharmacovigilance The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problems. Source: The Importance of Pharmacovigilance, WHO 2002

3 Reazione avversa ai farmaci Adverse Drug Reaction: : ADR Una risposta nociva e indesiderata a un farmaco, che si verifica a dosi normalmente usate nella persona per la profilassi, diagnosi o terapia di una malattia, o per la modifica di una funzione fisiologica

4 Evento avverso Qualunque evento indesiderato che si verifica durante l assunzione di un farmaco, anche se non è necessariamente da attribuire al farmaco stesso

5 Reazione avversa inattesa ADR che per natura o gravità non è corrispondente alle informazioni contenute nella scheda tecnica o nel foglietto illustrativo di un farmaco

6 Reazione avversa grave ADR che provoca: il decesso o pericolo di vita l ospedalizzazione (o il suo prolungamento) una disabilità grave o persistente una anomalia congenita

7 ADR durante la sperimentazione clinica ADR post- marketing

8

9

10

11

12

13

14 La causalità nelle segnalazioni spontanee Si cerca di stabilire, a livello di singolo paziente, un nesso di causalità fra assunzione di un farmaco e insorgenza di una ADR Sono stati sviluppati criteri di "imputabilità". Attraverso la combinazione dei criteri si tenta di definire la probabilità (il grado di certezza) della relazione causale

15 I procedimenti utilizzabili per stabilire il nesso di causalità tra farmaco ed evento sono diversi: giudizio clinico utilizzo di linee-guida per patologia applicazione di una serie di criteri di tipo farmacologico farmacologico utilizzo di alberi decisionali o di algoritmi formali

16 Qualunque metodo si scelga, gli elementi fondamentali da prendere in considerazione sono i seguenti: intervallo temporale presenza di cause alternative risposta alla sospensione (dechallenge( dechallenge) risposta alla risomministrazione (rechallenge)

17 Il processo di imputabilità Relazione temporale fra assunzione del farmaco e insorgenza dell evento Risultato dell eventuale sospensione del farmaco (dechallenge) Presenza o assenza di possibili cause alternative dell evento Risultato dell eventuale riassunzione del farmaco (rechallenge)

18 Valutazione della causalità: livello di causalità Certa: le informazioni sul dechallenge e sul rechallenge sono a supporto del nesso causale Probabile: le informazioni sul dechallenge sono a supporto del nesso causale Possibile: sono plausibili spiegazioni alternative Improbabile: la relazione temporale è implausibile

19 La valutazione dell imputabilit imputabilità: probabile/certo (modificato da Edwards et al., Lancet 2000) Un evento clinico, inclusa un anormalità di laboratorio, che si verifica con una relazione temporale ragionevole con la somministrazione di un farmaco, e che non può essere spiegato da malattie concomitanti o da altri prodotti (farmaci e non) La risposta alla sospensione del farmaco (dechallenge) è clinicamente plausibile E presente un rechallenge positivo

20 Algoritmo di Jones -FDA Associazione temporale favorevole? sì no Relazione causale improbabile Sospensione no Relazione causale possibile sì Reazione scomparsa o attenuata? sì no Relazione causale possibile Risomministrazione no Reazione attribuibile a condizioni cliniche? no Relazione causale probabile sì sì Reazione ricomparsa? no Relazione causale possibile sì Relazione causale molto probabile

21 Algoritmo di Hutchinson Valutazione della probabilità di associazione causale con il farmaco in sospette reazioni avverse ELEM ENT I A FAV OR E INCERTI CON TR ARI Esperienza preced ente Ca use alternat ive Fatt ore temporale Livel li di farmaco Dechallenge R echa llen ge To ta le Interpretazione: < 0 = improbabile 0-3 = possibile 4,5 = probabile 6,7 = certa

22

23

24 REAZIONE AVVERSA GENERAZIONE DI UN SEGNALE APPROFONDIMENTO FARMACOLOGICO STUDI EPIDEMIOLOGICI CONFERMA DELL IPOTESI IDENTIFICAZIONE DI EVENTUALI FATTORI DI RISCHIO

25 VALUTAZIONE DELLA POSSIBILITÀ DI CONTROLLARE IL RISCHIO RIVALUTAZIONE DEL RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO (ANCHE IN CONSIDERAZIONE DI POSSIBILI ALTERNATIVE TERAPEUTICHE) FAVOREVOLE SFAVOREVOLE DEAR DOCTOR LETTER MODIFICA POSOLOGIA E/O INDICAZIONI CONTROINDICAZIONI RITIRO AVVERTENZE SPECIALI MONITORAGGIO INTENSIVO

26 Rivalutazione del rapporto beneficio/rischio (o beneficio/danno) SFAVOREVOLE Sospensione Revoca dell AIC

27 Rivalutazione del rapporto beneficio/rischio (o beneficio/danno) FAVOREVOLE Azioni regolatorie modifica di indicazioni e/o posologia aggiunta di controindicazioni aggiunta di avvertenze speciali e precauzioni d uso Inserimento nei registri per il monitoraggio intensivo Attività di informazione DDL, siti web del Ministero della Salute, Agenzia Italiana del Farmaco

28 Nimesulide

29 Clobutinolo Ritirato dal commercio medicinale Silomat L Agenzia Italiana del Farmaco, a seguito del ritiro volontario a livello mondiale da parte dell azienda produttrice Boehringer Ingelheim del medicinale Silomat (clobutinolo), indicato come sedativo della tosse, ha disposto la sospensione di vendita e il ritiro dal commercio del farmaco su tutto il territorio nazionale. Tale provvedimento si è reso necessario in via cautelativa a seguito di studi condotti su volontari sani dalla Boehringer Ingelheim che hanno evidenziato la possibilità di un aumento del rischio di aritmie cardiache. In Italia non vi sono state segnalazioni di farmacovigilanza in tal senso nei 36 anni di commercializzazione del farmaco. I pazienti in trattamento con tale medicinale sono comunque invitati a sospenderne l uso e a rivolgersi al proprio medico curante. fonte: AIFA Agenzia Italiana del Farmaco 31 agosto 2007

30 Carisoprodol 16 novembre 2007 Sospensione dell' autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci contenenti carisoprodol L Agenzia Europea del Farmaco raccomanda la sospensione dell' autorizzazione in commercio dei farmaci contenenti carisoprodol per il rischio di abuso e dipendenza, intossicazione con alterazioni psicomotorie.

31 Ranelato di Stronzio 16 novembre 2007 PROTELOS/OSSEOR (Ranelato di stronzio): nuove informazioni di scurezza dall'emea L'agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) raccomanda l'introduzione di avvertenze sul rischio di gravi reazioni di ipersensibilità sugli stampati dei farmaci Protelos e Osseor.

32 DDL fonte: AIFA Agenzia Italiana del Farmaco 28 ottobre 2007

33 Rosiglitazone Pioglitazone

34 Lumiracoxib: informazioni relative alla sicurezza d uso A seguito di rare segnalazioni internazionali di casi di epatotossicità grave, alcuni dei quali hanno richiesto un trapianto di fegato o avuto esito fatale, verificatesi con l uso di lumiracoxib le Autorità Regolatorie Europee hanno messo in atto alcune misure provvisorie urgenti allo scopo di minimizzare i rischi associati alla somministrazione di questo medicinale in attesa della rivalutazione del suo profilo rischio/beneficio che sarà effettuata in settembre. Le misure adottate includono nuove controindicazioni relative all'epatotossicità e avvertenze specifiche concernenti il monitoraggio degli esami della funzionalità epatica. Il lumiracoxib, un antinfiammatorio non steroideo inibitore selettivo della cox2, è autorizzato in Europa per il sollievo sintomatico nel trattamento dell osteoartrite del ginocchio e dell'anca nel dosaggio di 100 mg/die. Le segnalazioni di epatotossicità grave si sono verificate in gran parte in pazienti trattati con dosaggi più elevati (200 e 400mg) di quelli autorizzati in Europa. I medicinali contenenti lumiracoxib sono stati recentemente ritirati dal commercio in Australia, in tutti i dosaggi autorizzati, mentre in Nuova Zelanda sono state ritirate le confezioni da 200 e 400mg. L epatotossicità è un effetto di classe degli antinfiammatori non steroidei e dei coxib, anche se vi sono alcune evidenze su una diversità di rischio tra i vari principi attivi (come indicato anche dalla recente attenzione alla nimesulide). In Italia il medicinale non è stato ancora immesso in commercio; nei Paesi Europei in cui è già commercializzato sarà inviata ai prescrittori una nota informativa. ( Aifa - 23/08/2007)

35 Ketorolac Nota Informativa Importante su KETOROLAC Il Comitato Scientifico per le specialità medicinali dell'agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) insieme al gruppo di lavoro sulla farmacovigilanza (Pharmacovigilance Working Party PhVWP) ha riesaminato la sicurezza cardiovascolare, gastrointestinale e cutanea di tutti i FANS. Da questo riesame non è emersa nessuna nuova problematica di sicurezza per l'intera classe terapeutica ad eccezione di tre molecole: ketorolac trometamina, ketoprofene e piroxicam. Nel caso specifico del ketorolac trometamina (TORA-DOL e LIXIDOL ), il PhVWP ha notato che le più recenti evidenze epidemiologiche associano il farmaco ad un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale rispetto agli altri FANS, e che la maggior parte di queste evidenze sono emerse soprattutto nei Paesi dove c'è un forte uso off-label. Tali evidenze hanno portato a modificare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di questi medicinali per raccomandare di iniziare il trattamento solo in ospedale e per rinforzare gli aspetti relativi alla sicurezza gastrointestinale. Il PhVWP ha inoltre raccomandato a tutti gli Stati Membri di attuare delle misure nazionali per monitorare e minimizzare l'uso off-label dei farmaci. L Aifa coglie pertanto l'occasione per raccomandare a tutti i medici di prescrivere i medicinali a base di Ketorolac attenendosi strettamente alle indicazioni terapeutiche autorizzate e contenute nel RCP. ( Aifa - 16/05/2007)

36 Piroxicam

37 Gadolinio 14 febbraio 2007 Nota Informativa Importante su: Mezzi di contrasto per risonanza magnetica contenenti gadolinio Ulteriori informazioni di sicurezza relative all'uso di mezzi di contrasto per la risonanza magnetica contenenti gadolinio connesse al potenziale rischio di sviluppare la Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) in pazienti con grave disfunzione renale.

38 Decongestionanti nasali

39 Thalidomide and congenital abnormalities SIR,-Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide ( Distaval Distaval ) during pregnancy, as an antiemetic or as a sedative, to be almost 20%. These abnormalities are present in structures developed from mesenchyme- i.e.,., the bones and musculature of the gut. Bony development seems to be affected in a very striking manner, resulting in polydactyly, syndactyly,, and failure of development of long bones (abnormally short femora and radii). Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy? W.G. McBride. Hurstville,, New South Wales. Lancet 16 dicembre 1961, pag. 1358

40 Farmacovigilanza La Farmacovigilanza comprende una serie di attività finalizzate alla valutazione continuativa di tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i farmaci in commercio, un rapporto rischio/ beneficio favorevole per la popolazione fonte: AIFA Agenzia Italiana del Farmaco 2007

41 Farmacovigilanza I dati relativi alla sicurezza dei farmaci sono ricavati da fonti diverse: Segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse Studi clinici Letteratura scientifica Rapporti inviati dalle industrie farmaceutiche ecc.

42 Farmacovigilanza Le segnalazioni spontanee di reazioni avverse a farmaci (ADR) vengono raccolte mediante la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) La rete collega AIFA con 21 regioni, 204 ASL, 112 Ospedali, 38 IRCCS e 561 Aziende farmaceutiche La RNF è collegata con la rete europea EudraVigilance

43 Farmacovigilanza Coinvolge tutta la comunità: Pazienti Prescrittori Operatori sanitari Aziende farmaceutiche Istituzioni Accademia La segnalazione può essere fatta NON solo dagli operatori sanitari, ma anche dai cittadini fonte: AIFA Agenzia Italiana del Farmaco 2007

44 Farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo Farmaci di nuova immissione in commercio Farmaci per i quali è stata approvata una modifica delle condizioni di impiego Tutti i vaccini fonte: AIFA Agenzia Italiana del Farmaco 2007

45

46 Contribuiamo a migliorare la sicurezza dei farmaci Segnaliamo le reazioni avverse Contribuiamo a migliorare la sicurezza dei dispositivi medici Segnaliamo gli incidenti e/o i mancati incidenti

47 Siti utili Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) European Medicines Agency (EMEA) Società Italiana di Farmacologia

48

49 Farmacovigilanza in popolazioni speciali Pazienti pediatrici

50 La frequenza di ADR nei bambini non ospedalizzati 2,4/1.000 nella popolazione generale trattati in P.S. 4,3/ anni 1,0/ anni Nei bambini piccoli è più alta presumibilmente perché: non sanno esprimere le manifestazioni dell ADR spesso mancano RCT spesso mancano formulazioni vi è necessità di monitoraggio e sorveglianza esterna Budnitz D. et al. JAMA, Oct 18, 2006 vol. 296

51 La frequenza di ADR nei bambini ospedalizzati 0.85% dei bambini ricoverati 94% definita/probabile oltre il 50% richiede un intervento un terzo prolunga la degenza il 4% presenta pericolo di vita Circa l 1% muore Temple M. et al. DRUG SAFETY, 2004, vol. 27

52 Identificazione precoce, verifica e quantificazione del rischio I principali limiti degli RCT nell evidenziare le reazioni avverse: riguardano un numero limitato di pazienti presentano una durata limitata sono effettuati in popolazioni selezionate

53 Verifica e quantificazione Il modo più efficiente per testare ipotesi generate da segnali: Studi di coorte: farm. non comuni; mal freq. Studi caso/contr.: farm. comuni; mal. rara I database stanno rappresentando un importante strumento di facilitazione alla verifica e quantificazione del rischio di ADE perchè forniscono: Informazione su esposizione e eventi in popolazioni di grandi dimensioni Informazioni sul passato (no recall bias)

54 Bambini inclusi nello studio (novembre giugno 2006) Condizioni No. Mediana età (anni) % Farmaci % Vaccini Neurologiche Muco-cutanee Trombocitopenia Gastroduodenali Totale

55 Risultati Vaccini e disordini neurologici Vaccini e trombocitopenia Farmaci e lesioni gastroduodenali Farmaci e trombocitopenia

56 Rischi di convulsioni non febbrili e trombocitopenia associati a vaccino sintesi Un rischio aumentato di convulsioni non febbrili è associato con vaccini esavalenti Un rischio aumentato di trombocitopenia, associato con MMR è confermato

57 Rischio di lesioni gastroduodenali sintesi NSAID aumentano il rischio di GD lesioni I corticosteroidi mostrano una gastrotossicità maggiore dei NSAID L uso inappropriato di corticosteroidi per il trattamento di URTI può essere responsabile di emorragie GD

58 Rischio di trombocitopenia Sintesi Penicilline, cefalosporine e macrolidi mostrano un rischio aumentato Mucolitici sono associati a un rischio aumentato

59 Azioni regolatorie Dear Doctor letter sull acido niflumico attenzione su possibili reazioni muco-cutanee Controindicazioni della metoclopramide* al di sotto dei 14 anni per rischio di manifestazioni extrapiramidali Riconsiderazione del profilo beneficio/rischio dei farmaci decongestanti (per es. nafazolina) nei bambini** * Menniti-Ippolito F, Traversa G, Da Cas R, Rossi R, Renna S, Barabino P, Saggiomo G, Vetrano F, Sagliocca L. Extrapyramidal reactions in children treated with metoclopramide. Ital J Pediatr,, 30:49-52, ** Nafazolina e reazioni avverse neurologiche in pediatria. BIF 2/2005.