Seconda Università degli Studi di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

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1 Seconda Università degli Studi di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia C. I. di DERMATOLOGIA, CHIRURGIA PLASTICA E RICOSTRUTTIVA E MALATTIE DEL CAVO ORALE Dermatologia e Venereologia Coordinatore: Prof. Vincenzo Ruocco DEFINIZIONE PEMFIGO Malattia bollosa autoimmune, potenzialmente fatale, che interessa gli epiteli malpighiani, soprattutto le mucose orali e/o la cute. 1

2 PEMFIGO EPIDEMIOLOGIA Predisposizione genetica (DR4, 14; DQ1,3), senza predilezione di sesso; esordio fra i 30 e i 60 anni. PEMFIGO ETIOPATOGENESI Autoanticorpi della classe IgG, talora evocati da fattori inducenti eterogenei, e diretti contro specifiche molecole di adesione intercellulare (desmogleine) degli epiteliociti malpighiani, causano perdita di coesione tra le cellule dell epitelio (acantolisi), dando luogo a fessure intraepiteliali che, per l afflusso di siero, si trasformano in bolle intraepiteliali. 2

3 PEMFIGO ETIOPATOGENESI Gli anticorpi anti-desmogleine (anti- Dsg), presenti nel siero (IFI) e in sede lesionale (IFD), sono patogenetici. L acantolisi può verificarsi a livello dello strato basale (acantolisi bassa o soprabasale) per prevalenza di anti-dsg3, o dello strato granuloso (acantolisi alta o subcornea) per prevalenza di anti- Dsg1. PEMFIGO: Patogenicità degli anticorpi 3

4 14/11/2012 PEMFIGO: Acantolisi bassa PEMFIGO: Acantolisi alta 4

5 TEORIA DELLA COMPENSAZIONE DESMOGLEINICA SEC. AMAGAI (modificata) Ac MUCOSE CUTE Dsg 1 Dsg 1 Pemfigo mucoso anti-dsg 3 Pemfigo orale Dsg 3 Dsg 3 Pemfigo mucoso-cutaneo Pemfigo volgare anti-dsg 3 anti-dsg 1 Dsg 3 Dsg 1 Dsg 1 Dsg 3 Dsg 1 Dsg 1 Pemfigo cutaneo anti-dsg 1 Pemfigo superficiale Dsg 3 Dsg 3 TEORIA DELLA COMPENSAZIONE DESMOGLEINICA SEC. AMAGAI (modificata) Ac MUCOSE CUTE Dsg 1 Dsg 1 Pemfigo mucoso anti-dsg 3 Pemfigo orale Dsg 3 Dsg 3 Pemfigo mucoso-cutaneo Pemfigo volgare anti-dsg 3 anti-dsg 1 Dsg 3 Dsg 1 Dsg 1 Dsg 3 Dsg 1 Dsg 1 Pemfigo cutaneo anti-dsg 1 Pemfigo superficiale Dsg 3 Dsg 3 5

6 farmaci PEMFIGO FATTORI INDUCENTI - sostanze tioliche (penicillamina, captopril) - antibiotici (penicillina e derivati, cefalosporine) - FANS (pirazolonici, derivati dell oxicam) - IFN e altre citochine (IFNα, IFNβ, IL-2) - ACE-inibitori, anche non tiolici (enalapril, fosinopril) - progesterone - nifedipina PEMFIGO FATTORI INDUCENTI agenti fisici - calore (ustioni termiche) - radiazioni UV (raggi solari, PUVA-terapia) - radiazioni ionizzanti (plesioroentgen-terapia, cobalto-terapia) - procedure chirurgiche e cosmetologiche (lifting, peeling chimico) 6

7 virus - arbovirus (?) PEMFIGO FATTORI INDUCENTI - herpetoviridae (HSV, VZV, CMV, EBV) neoplasie (pemfigo paraneoplastico) - timoma, tumore di Castleman - linfomi (linfoma non-hodgkin) e leucemie (LLC) - carcinomi (carcinoma squamoso, adenocarcinoma colico) PEMFIGO FATTORI INDUCENTI miscellanea - sostanze chimiche (pesticidi, 1-3 dicloropropene) - fattori dietetici (composti allilici presenti in aglio, cipolla, porro) - stress psicoemotivi 7

8 Acantolisi bassa PEMFIGO QUADRI CLINICI Pemfigo volgare: erosioni orali; bolle flaccide insorgenti su cute apparentemente sana (tronco>arti). Pemfigo vegetante: vegetazioni mollicce e maleodoranti (ascelle, inguini). PEMFIGO: Acantolisi bassa 8

9 PEMFIGO: Volgare PEMFIGO: Volgare 9

15 PEMFIGO: Vegetante PEMFIGO: Vegetante 15

16 Acantolisi alta PEMFIGO QUADRI CLINICI Pemfigo foliaceo (e variante endemica del Sud-America Fogo selvagem ): lesioni eritemato-squamo-crostose diffuse (aspetto a pasta sfoglia ). Pemfigo eritematoso: lesioni eritematosquamo-crostose limitate alle zone seborroiche. PEMFIGO: Acantolisi alta 16

17 PEMFIGO: Foliaceo PEMFIGO: Foliaceo 17

18 PEMFIGO: Foliaceo PEMFIGO: Fogo selvagem 18

19 PEMFIGO: Eritematoso PEMFIGO: Eritematoso 19

20 PEMFIGO: Eritematoso PEMFIGO: Eritematoso 20

21 PEMFIGO: Eritematoso PEMFIGO DIAGNOSI Clinica: stomatite erosiva cronica; bolle a freddo ; isomorfismo reattivo (segno di Nikolski). Citologica: cellule di Tzanck. Istologica: acantolisi. 21

22 PEMFIGO DIAGNOSI IFD: depositi intercellulari di IgG e C3 su epitelio della cute perilesionale. IFI: depositi intercellulari di IgG su epitelio esofageo di scimmia (titolo>1:40). ELISA: ricerca e titolazione nel siero di anti-dsg1 e anti-dsg3. PEMFIGO 22

23 PEMFIGO PEMFIGO 23

28 PEMFIGO PEMFIGO TERAPIA Cortisonici ad elevata posologia (es. deflazacort: mg/die) Immunodepressori (es. azatioprina: 2-3mg/kg/die, micofenolato mofetile: 2-3g/die) 28

29 PEMFIGO Terapie Alternative Plasmaferesi periodiche Immunoadsorbimento extracorporeo degli anticorpi (gel polivinilalcol-triptofano) Alte dosi di IgG in vena ( mg/ kg/die per 3-5 giorni consecutivi) Minociclina (200mg/die) + nicotinamide (1,5g/die) Norme igienico-dietetiche PEMFIGOIDE BOLLOSO DEFINIZIONE Malattia bollosa cronica disimmune, che interessa la cute e, in minor misura, le mucose esterne. 29

30 PEMFIGOIDE BOLLOSO EPIDEMIOLOGIA Tipica dell età senile (>60 anni). Lieve predilezione per il sesso maschile. Talora spia di un carcinoma viscerale (sindrome paraneoplastica). PEMFIGOIDE BOLLOSO ETIOPATOGENESI Autoanticorpi della classe IgG (raramente IgM), talora evocati da fattori inducenti eterogenei, e diretti contro la zona giunzionale degli epiteli malpighiani (anticorpi anti-membrana basale), attivano il complemento, con conseguente chemiotassi leucocitaria e rilascio di enzimi proteolitici che causano distacco dermoepidermico a livello della porzione più superficiale (lamina lucida) della membrana basale. 30

31 PEMFIGOIDE BOLLOSO ETIOPATOGENESI Fattori inducenti: esogeni (farmaci, spec. furosemide, agenti fisici, spec. ustioni), endogeni (neoplasie viscerali). PEMFIGOIDE BOLLOSO ETIOPATOGENESI Gli anticorpi anti-membrana basale, presenti nel siero (IFI) e in sede lesionale (IFD), riconoscono due auto-antigeni delle cellule basali: BPAG1 (230 kd), proteina citoplasmatica della famiglia delle plachine, localizzata a livello della placca emidesmosomica, e BPAG2 (180 kd), proteina transmembranaria con una lunga parte extracellulare di collagene (tipo XVII), che è l epitopo immunodominante. 31

32 PEMFIGOIDE BOLLOSO QUADRO CLINICO Fase iniziale (orticarioide): chiazze eritemato-pomfoidi, tondeggianti, del diametro di alcuni cm, fortemente pruriginose. Fase conclamata (bollosa): grosse bolle, tese, a contenuto sieroso o siero-emorragico, insorgenti su cute eritematosa (arti >tronco). Raro coinvolgimento mucose orali o genitali. PEMFIGOIDE BOLLOSO 32

33 PEMFIGOIDE BOLLOSO PEMFIGOIDE BOLLOSO 33

35 PEMFIGOIDE BOLLOSO DIAGNOSI Clinica: lesioni orticarioidi con bolle tese in soggetto anziano. Citologica: assenza di cellule acantolitiche; predominanza di eosinofili nel liquido di bolla. Istologica: bolla dermo-epidermica. PEMFIGOIDE BOLLOSO DIAGNOSI IFD: depositi di IgG (rar. IgM) e C3 sulla membrana basale della cute perilesionale. IFI: depositi di IgG (rar. IgM) sulla membrana basale del substrato antigenico (mucosa esofagea di scimmia). 35

38 PEMFIGOIDE BOLLOSO TERAPIA Cortisonici a posologia medio-elevata (es mg/die di prednisone). Azatioprina (2-3mg/kg/die) o micofenolato mofetile (1,5-3g/die), nei casi più gravi. Plasmaferesi nei casi molto gravi. Terapie alternative: eritromicina 2g/die. N.B. Terapia (chirurgica, radiante o medica) della eventuale neoplasia viscerale concomitante. PEMFIGOIDE CICATRIZIALE DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA Affezione disimmune delle mucose (spec. congiuntivali ed orali), raramente della cute (var. di Brunsting- Perry), con lesioni bollose effimere, ma ad esito cicatriziale; predilige donne anziane. 38

39 PEMFIGOIDE CICATRIZIALE ETIOPATOGENESI Analoga a quella del pemfigoide bolloso, ma con interessamento della porzione più profonda (lamina densa) della membrana basale, donde l esito cicatriziale. PEMFIGOIDE CICATRIZIALE QUADRO CLINICO Congiuntivite, fotofobia, sensazione di corpo estraneo nell occhio, bolle che esitano in briglie e sinechie (simblefaron), talora cecità. Gengivite desquamativa, bolle recidivanti con esito sinechiante (spec. frenulo linguale e fornici vestibolari). Bolle con base retraente, ad esito atrofico cicatriziale su alcuni distretti cutanei, spec. cuoio capelluto (alopecia), collo e ombelico. 39

40 PEMFIGOIDE CICATRIZIALE PEMFIGOIDE CICATRIZIALE 40

41 PEMFIGOIDE CICATRIZIALE PEMFIGOIDE CICATRIZIALE 41

42 PEMFIGOIDE CICATRIZIALE PEMFIGOIDE CICATRIZIALE DIAGNOSI IFD + (come nel pemfigoide bolloso) IFI TERAPIA Cortisonici per via sistemica e topica (colliri, collutori, compresse solubili, pomate). Nei casi gravi azatioprina (2mg/kg/die) o alte dosi di IgG e.v. 42

43 PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA (c.d.herpes GESTATIONIS) DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA Affezione disimmune bollosa molto simile al pemfigoide bolloso, che colpisce donne gravide (4 o -7 o mese) con predisposizione genetica (DR3,4), spesso fecondate da partner DR2+. PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA (c.d.herpes GESTATIONIS) ETIOPATOGENESI Fattori inducenti: antigeni paterni, fetali, placentari, ormoni gravidici. Incompatibilità tra HLA materni e fetali -- reazione immunitaria verso la cute materna. 43

44 PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA (c.d.herpes GESTATIONIS) CLINICA Topografia lesionale: addome > radice degli arti. Frequente riesacerbazione nel postpartum. Risoluzione spontanea nel puerperio. PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA (c.d.herpes GESTATIONIS) 44

45 PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA (c.d.herpes GESTATIONIS) PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA (c.d.herpes GESTATIONIS) DIAGNOSI IFD: C3 ed incostantemente IgG sulla membrana basale della cute perilesionale (anche del feto, dell amnios e del cordone ombelicale). IFI: incostantemente positiva (IgG sulla membrana basale della mucosa esofagea di scimmia). 45

46 PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA (c.d.herpes GESTATIONIS) TERAPIA Terapia sistemica con cortisonici a basso dosaggio (o con antistaminici) e piridossina ( mg/die). Steroidi topici e creme emollienti. DERMATITE ERPETIFORME DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA Dermatosi cronica papulo-vescicolosa, molto pruriginosa, spesso associata ad atrofia dei villi digiunali con enteropatia sensibile al glutine, più frequente nei giovani adulti (M>F) con HLA-B8, DR3, DQ2. 46

47 DERMATITE ERPETIFORME ETIOPATOGENESI Assorbimento intestinale di gliadina -- anticorpi IgA anti-gliadina e antitransglutaminasi tessutale -- immunocomplessi sulle papille dermiche (crossreazione con reticolina e con transglutaminasi epidermica) -- attivazione C5a -- chemotassi neutrofila -- flogosi amplificata da linfociti T attivati. DERMATITE ERPETIFORME QUADRO CLINICO Eritemi, papulo-vescicole (pomfi, bolle) alle superfici estensorie degli arti, alle spalle, alla reg. sacrale e ai glutei. Bruciore, prurito intenso, a volte feroce. 47

48 DERMATITE ERPETIFORME DERMATITE ERPETIFORME 48

51 DERMATITE ERPETIFORME DERMATITE ERPETIFORME DIAGNOSI Clinica: sensibilità agli alogeni (patch test). Istologica: microascessi neutrofili all apice delle papille; distacchi dermo-epidermici. IFD: depositi granulari di IgA e C3 all apice delle papille dermiche. IFI: IgA-EmA (substrato antigenico: 1/3 inf. esofago di scimmia). IgA anti-gliadina, anti-reticolina, antitransglutaminasi tessutale. 51

53 DERMATITE ERPETIFORME TERAPIA Dieta aglutinata. DDS ( mg/die). 53