LIPIDI acidi grassi - saturi, - monoinsaturi - polinsaturi - con doppi legami coniugati - a catena ramificata - trans-insaturi

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1 Università di Roma Tor Vergata Scienze della Nutrizione Umana Biochimica della Nutrizione - Prof.ssa Luciana Avigliano A.A ( 2 parte ) LIPIDI acidi grassi - saturi, - monoinsaturi - polinsaturi - con doppi legami coniugati - a catena ramificata - trans-insaturi struttura, fonte alimentare, funzione, metabolismo, raccomandazioni nutrizionali

2 TRE CLASSI NON INTERCONVERTIBILI Acidi grassi insaturi più rappresentativi n-9 acido oleico - alimentare e di sintesi PUFA n-6 acido linoleico (18:2) - alimentare à acido arachidonico (20:4) - alimentare e di sintesi n-3 acido alfa linolenico ALA (18:3) - alimentare à acido ecosapentaenoico EPA (20:5) - alimentare e di sintesi à docosaesaenoico DHA (22:6) - alimentare e di sintesi

3 FUNZIONI FISIOLOGICHE

4 STRUTTURALE nei fosfolipidi di membrana Modulano le proprietà di recettori, canali ionici, trasportatori, enzimi Acido linoleico: ceramidi della pelle (sfingosina C18 + acido grasso) DHA: specifica funzione nei processi visivi e neuronali ( fluidità di membrana) Ø sistema nervoso -sinapsi (alti livelli di DHA ed acido arachidonico) Ø retina (DHA 50 % degli acidi grassi totali ed 80% dei PUFA dei FL di coni e bastoncelli) Ø spermatozoi MEDIATORI LIPIDICI nella TRASDUZIONE DEL SEGNALE Eicosanoidi (ac. arachidonico, EPA prostaglandine, trombossani, leucotrieni) REGOLATORI della ESPRESSIONE GENICA ligandi e regolatori di fattori di trascrizion e lipid sensors Ø PPAR (Peroxisome Proliferator-Activate Receptor) - geni enzimi lipolitici Ø SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) - geni enzimi lipogenesi Ø (acidi grassi, trigliceridi, colesterolo)

5 STRUTTURA PUFA presenza di strutture ripetitive = CH CH 2 CH = CH CH 2 CH =CH CH 2 CH = che danno alla molecola alta flessibilità DHA estrema flessibilità, incompatibile con colesterolo e sfingolipidi In genere nelle membrane cellulari lipid rafts ricche in colesterolo, sfingolipidi, ac grassi saturi piattaforma per specifiche proteine di membrana In alcune membrane specializzate: domini non rafts membrana del bastoncello: depleta in colesterolo e ricca in DHA sottile e permeabile. La dieta induce cambiamenti nella composizione dei lipidi di membrana l unico organo che fa eccezione è il cervello.

6 EICOSANOIDI C20 PROSTAGLANDINE (PGE; PGF serie 1,2,3 dal numero di doppi legami) TROMBOSSANI (TX) PROSTACICLINE (PGI) LEUCOTRIENI Sintetizzati in tutte le cellule tranne eritrociti Non si immagazzinano Azione locale PG: Risposta infiammatoria Febbre Pressione sanguigna Coagulazione del sangue Parto Riassorbimento osseo Leucotrieni risposta immunitaria risposta infiammatoria

7 Fosfolipidi di membrana serie n-6 serie n-3 ARA (20:4n-6), ciclossigenasi EPA (20:5 n-3) ê inattivata da aspirina ê eicosanoidi derivati n-6 eicosanoidi derivati n-3 serie 2 prostanoide serie 3 prostanoide TXA 2, PGE 2, PGI 2 TXA 3, PGE 3, PGI 3 pro-infiammatori anti-infiammatori pro-aggreganti anti-aggreganti n-6 contribuiscono alla risposta infiammatoria aspetto negativo à danno ossidativo con disfunsione epatica, cardiaca n-3 - migliorano la emodinamica ed inibiscono la trombogenesi: - - prevenzione di malattie cerebrovascolari senili quali la sindrome di Alzheimer e Parkinson, - prevenzione di malattie cardiovascolari aspetto negativo à depressione immunitaria

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9 PUFA quali regolatori del metabolismo lipidico sensori dello stato lipidico

10 Nutrienti quali regolatori delle funzioni cellulari

11 METABOLISMO REGOLATO DA SEGNALI INTERNI - ORMONI [nm ] AMBIENTALI - NUTRIENTI [µm ] ADATTAMENTO ALLA INTERMITTENZA DI RIFORNIMENTO DI CIBO L INTENSITA DEL SEGNALE INDOTTA DAL NUTRIENTE VARIA CON v LA COMPOSIZIONE DELL ALIMENTO v LA FREQUENZA DELL ASSUNZIONE Cibo stimolo molto complesso con centinaia di nutrienti e composti bioattivi

12 AZIONE REGOLATORIA NUTRIENTI NON NUTRIENTI METABOLITI macro e micronutrienti sostanze vegetali prostaglandine, acido retinoico COMPOSTI FORMATI DURANTE LA COTTURA amine eterocicliche EFFETTI BENEFICI diminuzione lipidi plasmatici EFFETTI DANNOSI alterazione metabolismo glucosio IMPORTANTE per la prevenzione di patologie legate alla alimentazione

13 DNA Controllo epigenetico donatori metile Trascritto primario mrna mrna Controllo degradazione mrna mrna inattivo ferro Controllo trascrizionale glucosio, acidi grassi, colesterolo Controllo processamento mrna Controllo traduzionale ferro selenio proteina inattiva Controllo post-traduzionale vitamine minerali nucleo citoplasma proteina attiva

14 NUTRIGENOMICA Effetto di nutrienti sulla regolazione della funzione genica (trascrizione, traduzione) e del metabolismo. interazione dieta Ú gene NUTRIGENETICA Impatto della variazione genetica individuale sulla richiesta nutrizionale ottimale per quel singolo individuo (nutrizione personalizzata) interazione gene Ú dieta scopo conoscere l azione di nutrienti e composti bioattivi al fine di promuovere la salute e prevenire la malattie

15 IL CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE E MEDIATO DA FATTORI TRASCRIZIONALI diversi domini funzionali Dominio di legame al DNA riconosce una specifica sequenza di 8-12 basi del DNA Zinc finger Dominio di transattivazione regola attività della RNA polimerasi II Dominio di regolazione dipende da una specifica via di segnale cellulare regolazione da ligando (allosterica) modificazione covalente (fosforilazione, proteolisi) modificazione redox (zinc-finger) interazione con altre subunità regolatorie

16 Dominio di regolazione con induzione di cambiamenti conformazionali v regolazione da ligando (allosterica) superfamiglia dei recettori nucleari Meccanismo comune da parte di fattori lipofili e loro metaboliti recettori per gli ormoni steroidi ed ormoni tiroidei recettori per la vit D recettori per i retinoidi recettori per acidi grassi (peroxisome proliferator-activated receptors PPAR) Û geni enzimi lipolitici v modificazione covalente fosforilazione e defosforilazione attivazione di chinasi/fosfatasi proteolisi SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) - Û geni enzimi lipogenici v modificazione redox ( SH Ú S S ) vitamine antiossidanti, glutatione, composti organici dello zolfo

17 PUFA: potenti ligandi ed attivatori dei PPAR-α Peroxisome Proliferator Activated Receptor-α fegato, muscolo, rene, cuore sito di legame al DNA Sito di legame del ligando Appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari per gli ormoni. attivati da sostanze lipofile: ormoni steroidei e tiroidei, derivti da vit D e Vit A, Struttura cristallografica del dominio di legame del ligando PUFA a PPAR. Cavità idrofobica

18 PPAR-α: Attivati nel digiuno per favorire la ossidazione dei grassi inducono gli enzimi della lipolisi e della β-ossidazione mitocondriale e perossisomiale. gli acidi grassi inducono il proprio catabolismo tramite PPAR-α PPARα AR PPARα RXR AR RXR trascrizione PPAR + ligando à cambio conformazionale formazione di eterodimero con RXR Retinoid X Receptor ligando = acido 9-cis retinoico sequenza promotore Peroxisome Proliferatore Response Element PPAR-α Bersaglio dei fibrati, farmaci ipolipidemici

19 SRE-BP: Sterol Responsive Element-Binding Protein Fattori di trascrizione responsabili della espressione degli enzimi lipogenici (per sintesi di acidi grassi, trigliceridi, colesterolo) insulina ne stimola la sintesi nella fase di alimentazione PUFA: inibitori della espressione di SRE-BP1c Bassi livelli di SRE-BP portano a calo della lipogenesi Attivazione di PPAR-α porta aumento della lipolisi PUFA doppia azione: favorita la lipolisi ed inibita la lipogenesi PUFA: buoni candidati per la gestione dietetica della iperlipidemia

20 LINEE GUIDA

21 Linee guida INRAN (2003) QUANTITÀ totale di lipidi Compresa tra il 20-25% della quota calorica giornaliera (30-35%: bambino fino a 3 anni; oppure intensa attività fisica) QUALITÀ Acidi grassi saturi: non più del 7-10% delle calorie totali Acidi grassi polinsaturi: 7% delle calorie totali con rapporto n-6/n-3 5:1 Acidi grassi trans: < 2%

22 LARN LIPIDI APPORTI GIORNALIERI DI RIFERIMENTO PER LA POPOLAZIONE ITALIANA: SDT = Obiettivo nutrizionali per la prevenzione; AI = Livello di assunziona adeguata; RI = Intervallo di riferimento per l assunzione di macronutrienti

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24 ASSUNZIONI RACCOMANDATE per gli acidi grassi polinsaturi NON SONO UNIFORMI Linee guida INRAN (2003): 7% delle calorie totali con un rapporto n-6/n-3 di 5:1 (monoinsaturi fino al 20% delle calorie totali) American Hearth Association (2002): mangiare pesce ricco in grassi almeno due volte la settimana Food and Nutrition Board USA (2002): ALA 1.6 g/d per Maschi adulti ed 1.1 g/d per F di cui il 10% EPA + DHA World Health Organization (2003). totale n-3 PUFA 1%-2% dell introito calorico International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids (2004): ALA= 0.7% dell intrito calorico; EPA+ DHA 500 mg/d

25 SEGNI CLINICI DI CARENZA rari nelle diete occidentali (da malattia, malassorbimento dei grassi) evidenziati dopo lungo termine e possono essere confusi con altre cause DIVERSI PER LA SERIE n-6 E LA SERIE n-3 DATE LE DIVERSE FUNZIONI n-6 - alterazioni non neuronali ritardo nella crescita diminuita fertilità lesioni cutanee danni epatici n-3 - alterazioni a carico del sistema nervoso sviluppo neuronale trasmissione sinaptica funzionalità visiva funzioni cognitive metabolismo neurotrasmettitori monoaminergici (dopamina, serotonina, GABA) Alterazioni molecolari captazione del glucosio attività citocromo c ossidasi mitocondriale interazione Fotorecettore-Proteine G Na +, K + ATPasi

26 Dieta occidentale sbilanciata verso n-6 USA, UK, Nord Europa n-6/n-3 > 15 linee guida italiane 5 nel paleolitico si calcola 1:1 In Grecia prima del :1-1:2 Giappone (attuale) 1:4 CAUSE consumo olio di mais e di girasole ricchi in n-6 e basso contenuto n-3 basso consumo di pesce consumo di carne di bovino, pollo, maiale allevati con mangime a base di mais

27 Maggiore sintesi eicosanoidi n-6 derivati es aumenta aggregazione piastrinica Aumento ossidazione LDL Aumento aterogenesi Compete con l incorporazione di n-3 derivati nei fosfolipidi

28 EFFETTI POSITIVI DEGLI n-3 Non è chiaro se legati all ALA di per sé o ai sui derivati EPA e DHA ASSUNZIONE INVERSAMENTE CORRELATA A RISCHIO DI malattia cardiovascolare e morte improvvisa Ø effetti antitrombotici riduzione dei trigliceridi ematici riduzione della attivazione piastrinica riduzione della espressione di molecole vascolari di adesione. Ø effetti anti-aritmici effeti su membrana plasmatica e quindi canali ionici? disturbi neurologici aggressività, impulsività depressione disturbi bipolari varie forme di demenza inclusa la malattia di Alzheimer

29 POTENZIALI EFFETTI NEGATIVI DI ALTI INTROITI DI n-3 FDA stabilisce UL n-3 = 3 g/d 2 g/d se assunti da integratori Ø Alterazione della permeabilità di membrana con alterazione di attività enzimatiche; aumentata perossidazione dei lipidi di membrana se non è presente una adeguata assunzione di antiossidanti Ø Aumento di ossidazione di LDL (necessario concomitante aumento di assunzione di antiossidanti) Ø Aumentati tempi di coagulazione Ø Presenza di contaminanti (metilmercurio, diossina) nel pesce, in particolare in quelli di grandi dimensioni dato che si accumulano nella catena alimentare (cautela: bambini, donne in gravidanza o in allattamento)

30 FORTIFICAZIONE in n-3 (approvata dalla FDA rdb/opa-gras.html) (USA> Europa) ALIMENTI FORTIFICATI con DHA/EPA da olio di pesce (tonno, salmone, acciughe) olio di alga (ricchi in DHA 40%) (per vegetariani) con ALA da olio di lino (aggiunti ai cibi in microcapsule, dispersi in gelatina) MANGIMI a BASE DI SOIA, GRANO

31 PUFA e SISTEMA NERVOSO Ruolo nello sviluppo neurologico fetale e neonatale Ruolo nella riduzione del declino delle capacità cognitive legate all invecchiamento

32 ultimo trimestre di GESTAZIONE e primo periodo neonatale rapido sviluppo del tessuto nervoso e della retina Ø SELETTIVO TRASPORTO PLACENTARE MADRE Ø PLACENTA CONTIENE Δ 6- e Δ 5 DESATURASI livelli di DHA e ARA nei fosfolipidi plasmatici del feto volte > madre Livello di DHA dipende: dieta periodo di gestazione, età della madre - biosintesi età- fumo Supplementazione in n-3 durante la gravidanza pochi dati non sono riportati dati negativi sembrerebbe positiva

33 FETO gli enzimi biosintetici presenti alla 17 settimana di gestazione NEONATO a termine o pretermine in grado di trasformare acido linoleico acido arachidonico e acido α-linolenico DHA La capacità di biosintesi è adeguata? Importante per Ø allattamento al seno Ø formulazioni di latte sostitutivo

34 LATTE Bovino, umano lipidi totali -4 % trigliceridi - 98% dei lipidi totali Latte bovino: 40% C4-C14 60% C16 Latte umano: 12% C4-C14 88% C16 Concentrazione totale lipidica costante nell ambito di una specie ma composizione variabile in base alla v proporzione relativa nella dieta di lipidi e carboidrati v composizione lipidica della dieta

35 PUFA E LATTE UMANO DHA varia > 10 volte e acido arachidonico (ARA) >3 volte fra popolazioni e a livello individuale (a seconda delle abitudini alimentari, dell età) dieta occidentale 10-17% LA; 0,8-1,4% LNA; 0,3-0,7% ARA; 0,1-0,5%DHA Giappone 1% ARA; 1,1% DHA Cina 2,8% DHA Il contenuto in n-6/n-3 del latte materno (assumendo 3,7 g grasso /dl) potrebbe non fornire al neonato pretermine sufficienti quantità stimabili in 67 mg DHA e 552 mg di n-6 per Kg di peso programma USA aumentare il consumo di pesce della madre 300 mg DHA durante la gravidanza 650 mg/d EPA + DHA

36 Formule per l infanzia USA fino al 2002: acido linoleico 15-20% dei grassi totali ALA 1,5-2 % non contenevano ARA e DHA adesso disponibili formule con ARA e DHA AGGIUNTA DI DHA ed EFFETTI FUNZIONALI positivi o nessuno a breve termine positivi a lungo termine nessun effetto negativo ULTERIORI STUDI

37 n-3 e malattia coronarica

38 n-3 e malattia coronarica

39 American Heart Association popolazione raccomandazioni Pazienti senza malattia documentata mangiare pesce, preferibilmente grasso, almeno due volte / settimana Pazienti con malattia documentata 1g/die EPA + DHA da pesce, eventualmente anche da supplemento Pazienti che necessitano di abbassare 2-4 g/die EPA + DHA, da supplemento Il livello di triglicerdi sotto controllo medico

40 INTEGRATORI Approvato dall FOOD DRUG ADMINISTRATION es. Omacor ω3-acid ethyl esters; Reliant Pharmaceuticals, Inc., Liberty Corner, NJ) EPA= 465 mg + DHA 375 mg per capsula (1-g) con 4 mg (6 IU) of vitamin E undetectable concentrations of heavy metals, halogenated polycarbons, and dioxins; and <0.05% of trans fatty acids. POSSONO ESSERE RISCHIOSI IFOS (International Fish Oil Standards) Standard volontario severo non accessibile a tuttte le aziende certificazione 5 stelle livelli di w3 > 60%, livelli di diossina, PCB, Hg, Pb, derivati ossidati,... inferiori a valori stabiliti

41 Acidi Linoleici Coniugati (CLA)

42 L acido linoleico viene convertito dai batteri del rumine in diverse isoforme tramite un processo di bio-idrogenazione, che porta a cambiamento della posizione e della isomerizzazione dei doppi legami. C18-PUFA incompleta bio-idrogenazione batterica CLA C18:0 CLA = gruppo di isomeri della serie 18:2 con doppi legami coniugati differenti per posizione e stereoisomeria cis9,trans11-cla (acido rumenico): forma più abbondante negli alimenti (90% dei CLA presente nella carne di ruminanti e latte e derivati) t10,c12-cla = 10% (altre forme minori t7,c9-cla; c11,t13-cla; c8 t10-cl) Nel latte e prodotti caseari, nel grasso di ruminanti (3-11 mg/g grasso) In base a diversi fattori (stagione,tipo di alimentazione dell animale, sua età e stato nutrizionale) Più alti livelli pascolo > mangime (tranne in dieta arricchita con acido linoleico) pascolo alpino > pascolo a valle

43 Le preparazioni commerciali di CLA si ottengono dall acido linoleico di olio di girasole composizione CLA naturale CLA sintetico Le preparazioni commerciali di CLA contengono: 44% isomero t10,c12 ; 40% isomero c9,t11 ; 4%- 10% di isomeri t-9,t-11 e t-10, t-12 (e tracce di altri isomeri). Livelli di assunzione con dieta non vegetariana 150 mg/die donna, 200 mg/die uomo Metabolismo - simile all acido linoleico con cui compete C18:2-CLA Δ 6-desaturasi C18:3-CLA elongasi C20:3-CLA Δ 5-desaturasi C20:4-CLA CLA e metaboliti incorporati in lipidi e fosfolipidi Latte umano: composizione in grassi dipende dalla dieta

44 IPOTIZZATA azione preventiva o terapeutica in patologie quali tumori, aterosclerosi, diabete di tipo 2 In modelli cellulari ed animali (nell uomo?) ü aumento del metabolismo energetico ü riduzione della proliferazione e del differenziamento dei pre-adipociti ü modulazione del ciclo cellulare ü inibizione crescita epitelio mammario Azione molecolare ü riduzione del livello di acido arachidonico in fosfolipidi e degli eicosanoidi derivati ü inibizione della ciclossigenasi e della sintesi di eicosanoidi pro-aggreganti ed infiammatori ü regolazione dei geni responsivi a PPAR: induzione β-ossidazione perossisomiale e lipolisi

45 ACIDI GRASSI A CATENA RAMIFICATA

46 Acido fitanico: acido grasso 3-metilato (acido 3,7,11,15 tetrametil esadecanoico) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -COO NON E SINTETIZZATO DALL UOMO; ORIGINE ESOGENA acido grasso saturo derivato dalla catena isoprenica del fitolo - catena laterale della clorofilla - da cui è rilasciato dai microorganismi presenti nei ruminanti e quindi ossidato Dieta mg/die - grasso ruminanti: burro, latte e derivati, carne (5-10% ac grassi totali) - pesce, molluschi (0,01-0,3% ac. grassi totali) Nell uomo si depone nei trigliceridi, fosfolipidi e lipoproteine

47 CATABOLISMO: renale e epatico (inizia nei perossisomi e quindi nei mitocondri) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -COO β α il metile in posizione 3 (β) impedisce la β-ossidazione per cui l acido fitanico viene trasformato nell acido pristanico, a 19 atomi di carbonio 2(α)-metilato 1. attivazione acido fitanico + ATP + CoASHà fitanil-scoa + AMP + 2 Pi 1. α-ossidazione (Fe, O 2, vit. C) à 2-idrossi-fitanil-SCoA 2. decarbossilazione à acido pristanico (metile in posizione α che non impedisce la β-ossidazione) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-COO 3. pristanil-scoa 3 cicli di β-ossidazione perossisomiale β- ossidazione mitocondriale cicli successivi liberano alternativamente aceti-scoa (3 CH 3 -CH 2- SCoA) e propionil-scoa (3 CH 3 -CH 2 -COS CoA)

48 fitanil-coa idrossilasi, Vit C, Carenza enzimatica à Malattia di Refsum 2-idroacil-CoA liasi;, TPP dipendente non sono descritte carenza enzimatiche ma potrebbe essere alterato dalla carenza di vit B1 aldeide deidrogenasi perossisomiale

49 CH 3 -CH 2 -CO-SCoA + CO 2 à CH 3 -CH 2 -CH 2 -CO-SCoA ( succinil-coa) à ciclo di Krebs Questa reazione richiede le vitamine biotina e vitamina B12

50 Malattia di Refsum dovuta alla carenza della fitonil-coa idrossilasi che catalizza la α-idrossilazione ( malattia comunque presente in tutte le patologie che riguardano i perossisomi) accumulo di acido fitanico nel sangue: umol/l (normale <10 umol /l) (ereditaria autosomica recessiva: gli eterozigoti: nella norma) Malattia si manifesta in genere tra i 10 e i 20 anni con perdita di mielina nel tessuto nervoso centrale e periferico (perdita delle cellule fotorecettori, retinite pigmentosa, neuropatia periferica, atassia) Terapia dietetica: essendo di origine esogena, va eliminato l acido fitanico dalla dieta (eliminare carne e latte proveniente da ruminanti, pesce). I vegetali a foglia verde possono essere assunti in quanto non siamo in grado di scindere il fitolo dalla clorofilla che non viene assorbita Importante una diagnosi precoce: la dieta blocca la progressione ma non porta a regressione. La diminuzione dei livelli ematici avviene anche dopo mesi dall inizio della dieta Da evitare: digiuno o rapida perdita di peso che mobilizza l acido fitanico dal tessuto adiposo, con conseguenti alti livelli ematici di acido fitanico ed aggravarsi dei sintomi: Va eliminato lentamente con la eventuale attività enzimatica residua

51 BASI BIOCHIMICHE DEL DANNO? Non note, ma ipotizzate Ad esempio: l'acido fitanico ha una struttura simile ai gruppi farnesile e geranile che sono attaccati in modo covalente alle proteine; è stato quindi suggerito che l'acido fitanico possa inibire gli enzimi catalizzando la prenilazione delle proteine bersaglio. Si può legare a recettori nucleari Grandi consumatori di carne rossa sembrano avere maggior rischio di tumore: Associato all acido fitanico?

52 ACIDI GRASSI TRANS-INSATURI

53 Acido oleico C18:1 cδ 9 Acido elaidico C18:1 tδ 9 catena quasi lineare, simile ai saturi incorporati in posizione 1 del glicerolo al posto di acidi grassi saturi LATTE: 2-8% percentuale in trans Idrogenazione batterica nel rumine più abbondante: acido vaccenico C18:1 t Δ 11 MARGARINE: 5-30% partendo da oli vegetali più abbondante: C18:1 t Δ 10 margarine moderne: dichiarata quantità trascurabile in acidi trans Margarina (no colesterolo) vs burro

54 Effetti negativi degli acidi grassi trans Diminuisce i livelli delle HDL ed aumenta LDL Substrato della Δ6 desaturasi ed inibitore della sintesi di EPA E DHA Aumenta l aggregazione piastrinica