CAPITOLO 1 LA LETTERATURA

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1 Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici (EP) nella realtà italiana e differenze rispetto ad altri paesi; indicazioni, modalità di utilizzo e proflo benefcio/rischio 10:00-10:20 Prima Parte 1 - Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici (EP) nella realtà italiana e differenze rispetto ad altri Paesi; indicazioni, modalità di utilizzo e proflo benefcio/rischio. (Prof. Emilio Arisi, ostetricoginecologo, Trento; Prof. Annibale Volpe, ostetrico-ginecologo, Modena; Prof. Rosanna Abbate, internista, Firenze; Dr. Fabio Parazzini, ostetricoginecologo/epidemiologo, Milano) CAPITOLO 1 LA LETTERATURA 1. Introduzione Se la Indagine sulla fecondita in Italia del 1995 (De Sandre P., et Al, Matrimonio e figli: tra rinvio e rinuncia - Seconda indagine nazionale sulla fecondità, Il Mulino, Bologna, 1997) stimava un uso della CO attorno al 21 %, quello dello IUD al 7 %, del coito interrotto al 17 %, dei metodi naturali al 5 % e del condom al 14 %, possiamo oggi ritenere di non esserci molto spostati da quelle valutazioni, anche se non ci sono dati ufficiali governativi. Uno studio del Censis del 2000 (Censis, I comportamenti sessuali degli italiani: falsi miti e nuove normalità Considerazioni di sintesi, Censis, Roma, luglio 2000) indicava un uso del coito interrotto da parte del 31.6% delle coppie, del condom da parte del 28.4%, della CO da parte del 20.9%, dello IUD da parte del 3.2 %, dei metodi naturali da parte del 4.2 %. In termini generali possiamo dire che l utilizzo dei metodi contraccettivi moderni in Italia è leggermente inferiore a quello degli altri paesi d Europa in generale, ma anche della sola Europa del Sud, ed addirittura inferiore all Europa dell Est, che presenta la media di utilizzo più bassa (Population Reference Bureau (PRB), 2004 World Population Data Sheet, PRB, Washington, 2005 ( Soprattutto utilizziamo di meno sia la contraccezione orale (CO) che lo IUD, mentre restiamo grandi estimatori di metodi virtuali come il coito interrotto (Tab. 1 ). Tab. 1 - Metodi contraccettivi in Europa (% coppie in eta fertile) Metodo Europa Nord Ovest Est Sud Italia Tutti i metodi Metodi moderni CO IUD Condom (--) Ster. Maschile (--) Ster. Femminile (--) Astinenza (--) Coito interrotto (--) (--) dati non rilevati (Population Reference Bureau, Family Planning Worldwide Data Sheet, 2002) Gli unici dati realistici vengono ricavati da stime delle aziende farmaceutiche, eventualmente anche attraverso le rilevazioni di vendita in farmacia, oppure da modesti campioni di popolazione valutati in corso di alcune indagini mirate effettuate da gruppi di ricerca od istituti nazionali e internazionali (Arisi E., Fertilita e prevalenza d uso dei 1

2 metodi contraccettivi in Italia, relazione, in : Atti, 1 Congresso della Societa Italiana della Contraccezione, Modena giugno 2005, MKT Editore, Roma, 2005; Arisi E., Consumo e compliance dei contraccettivi ormonali, Riv. It. Ost. Gin., 2, 63-68,2002). 2. Gli studi disponibili All interno della letteratura pubblicata negli ultimi anni, sono stati individuati alcuni studi pertinenti all argomento della consensus, cioe studi valutanti una eventuale correlazione tra uso della CO ed insorgenza di tromboembolia. Studi di prevalenza Studio, anno (referenza) Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005; 60(1): Definizione del gruppo a rischio Donne con trombosi venosa ed embolia polmonare riportate nel Prescription Event Monitoring Study of Yasmin (EE+DRSP) Popolazione Risultati Commenti donne all interno di un complesso di utilizzanti Yasmin, prescritto dal NHS in Inghilterra tra il maggio 2002 ed il dicembre 2002 seguite con questionario ( green form ). Trombosi venosa profonda in 13 casi; 13.7 casi / anni donna (IC 95% 7.3, 23.4) L incidenza della trombosi in questo studio può essere soggetta a bias, e deve essere interpretata con precauzione Girolami A, Spiezia L, Girolami B, Zocca N, Luzzatto G. Effect of age on oral contraceptiveinduced venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10(3): Studio effettuato per valutare l effetto dell eta sulla trombosi venosa in corso di CO. Donne con trombosi venosa che avevano usato contraccezione orale (CO) per almeno due diversi periodi ad età differenti, e valutate nel dipartimento di medicina dell Università di Padova Sono state osservate 2800 pazienti consecutive che hanno frequentato il laboratorio di emostasi tra il gennaio 1990 ed il 31 dicembre Sono state individuate tutte le donne che avevano assunto un CO almeno in due diversi periodi della vita; si trattava di 31 soggetti, ma 3 di questi hanno dovuto essere esclusi per la presenza di fattori di rischio ulteriore. Restavano 28 soggetti, di cui 15 con condizione protrombotica congenita od Età media della trombosi a 36.3 (senza condizioni pro trombotiche) e 33.3 anni (con condizioni pro trombotiche); trombosi nel secondo ciclo di terapia dopo 6.5 cicli (con condizioni pro trombotiche) o 18.4 cicli (senza condizioni pro trombotiche); in media nel periodo di utilizzo asintomatico lo stesso numero di donne assumeva vecchi progestinici o composti di 3 generazione; al contrario nel secondo periodo 21/28 donne assumevano CO di Siccome la maggior parte delle donne nel secondo periodo assumevano progestinici di terza generazione, non si puo escludere un contributo alla trombosi da parte di questi prodotti 2

3 Heuser P, Tonga K, Hopkins R, Henderson M, Weatherall M, Metcalfe S et al. Specific oral contraceptive use and venous thromboembolism resulting in hospital admission. N Z Med J 2004; 117(1206):U1176. Girolami A, Spiezia L, Vianello F, Girolami B, Fabris F. Changes in prescription patterns of oral contraceptives in a northern Italian province: relation with venous thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9(2): Dalle schede di alcuni ospedali di riferimento in Nuova Zelanda sono state identificate 330 condizioni di tromboembolia (trombosi venosa profonda 179 donne; embolia polmonare 102 donne; ambedue le condizioni 49 donne) radiologicamente confermate in donne anni Tra il gennaio 1996 e l aprile 2002 Valutazione della incidenza della prescrizione di CO in una provincia del nord Italia (Padova), alla ricerca della definizione di un rischio assoluto di trombosi venosa; valutazione fatta sugli anni acquisita, e 13 soggetti normali. In 26 di queste pazienti l uso del CO e stato direttamente osservato, mentre due pazienti sono state osservate solo al momento della trombosi. 95/330 utilizzavano una CO in 81/95 (85%) e stato individuato il nome specifico del CO e quindi il suo contenuto I CO sono stati classificati in 5 categorie: POP, seconda generazione, terza generazione, antiandrogeni, non specificati In agosto e settembre 2001 un questionario e stato inviato a 112 delle 226 farmacie della provincia di Padova (circa 900 mila abitanti). Nello stesso periodo sono state ricoverate o trattate comunque ambulatoriamente nella Clinica Medica di Padova 146 donne con tromboembolia venosa residenti nella provincia di Padova. Tutte queste donne avevano 3 generazione; l età ha un ruolo importante nell indurre trombosi da CO Frequenza di trombosi profonda osservata nell uso di specifici contraccettivi orali specifici versus la frequenza aspettata nell uso derivato dai dati nazionali delle prescrizioni. L ordine di rango dell uso osservato di CO nelle donne ricoverate per tromboembolia verso l uso aspettato derivato dai dati nazionali delle prescrizioni era: antiandrog eno 1.93 terza generazione 1.36 seconda generazione 0.70 POP questionari sono stati restituiti dalle farmacie, la gran parte con dati di vendita tra il 1995 ed il Alcuni contenevano solo dati sul Il numero totale delle prescrizioni passate in farmacia tra il 1990 ed il 2000 e stato di 740mila. In caso di dati mancanti si e carcato di completarli con una intervista telefonica. Si e potuto cosi risalire ad una stima finale di Il rischio di trombosi venosa con ricovero ospedaliero correlato con l uso di un CO a contenuto antiandrogeno è almeno alto tanto quanto quello dell uso di CO della terza generazione; quello della seconda generazione e minore; ancora minore e quello del solo progestinico. In questi anni è stato osservato un notevole incremento nell uso dei CO. Tra il 1995 e il 1996 è stato notato uno switch verso CO con progestinici di terza generazione, tanto che negli ultimi anni circa 80% delle donne usa preparati con progestinici di terza generazione. Nello stesso periodo è stato notato un aumento della incidenza di episodi di trombo- 3

4 assunto un CO da 1 a 18 mesi. confezioni vendute nello stesso periodo. embolia venosa, che appare proporzionale all aumento nell uso dei CO, indipendentemente dal tipo di progestinico ivi contenuto. Difficile e comunque tirare conclusioni definite utilizzando tante estrapolazioni. Rowlands S, Devalia H, Lawrenson R. Use of the combined oral contraceptive pill by under 16s. J Fam Plann Reprod Health Care 2001; 27(1): Viene utilizzato il General Practice Research Database per individuare donne inferiori a 16 anni utilizzanti una CO in Inghilterra e Galles nel 1997 Viene stimato che il 4.2% delle donne sotto i 16 anni usi una contraccezione orale L entità della prescrizione è modesta. E stato trovato un effetto densità della popolazione, con una prescrizione complessivamente più alta nelle aree rurali O Brien Sh, et Al, Trends in prescribing patterns of hormonal contraceptives for adolescents, Contraception, 77,4, , 2008 Donne 11/21 anni del National Ambulatory Medical Care/National Hospital Ambulatory Medical Care, USA, utilizzanti CO tra il 1993 ed il 2004 (ma non vengono citati i numeri assoluti) Sono state analizzate parecchie variabili: parita, razza, entita prescrittrice (medico geneale, pediatra, ginecologo, altro), ragioni della visita. La maggioranza delle prescrizioni viene fatta negli ambulatori degli ostetricoginecologi. Nel 10% dei casi si tratta di CO con desogestrel; Evra e Yasmin vengono prescritte in proporzione crescente Rispetto al rischio di trombosi e CO, una minoranza di adolescenti riceve la prescrizione di CO con desogestrel, mentre un elevato numero di esse è esposta a più alti livelli di estrogeni con la contraccezione transdermica. Sono necessari ulteriori studi per valutare il rischio assoluto di trombosi nelle adolescenti che usano queste formulazioni, in modo che il clinico possa avere informazioni precise quando fa le prescrizioni a questa unica popolazione Dinger J. C. et Al, The safety of a drospirenone- Donne europee di 7 Nazioni (Austria, Belgio, donne seguite per L analisi della regressione per i rischi Il rischio di eventi cardiovascolari e di altri eventi seri 4

5 containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142, 475 women-yars of observation, Contraception, 75, , 2007 Danimarca, Francia, Germania, Olanda, Gran Bretagna), cui venivano prescritti CO con DRSP, LNG, od altri progestinici. Studio multinazionale, prospettivo non intervenzionale su nuove utilizzatrici di CO arruolate in 1113 centri. anni/donna (16534 donne CO con DRSP, donne CO con LNG, donne con altri CO). Studio iniziato nel novembre 2000; arruolamento completato nel giugno 2004; follow-up terminato nel dicembre Perse al controllo 2.4% cardiovascolari da DRSP versus LNG ed altri CO era di 1.0 e 0.8 rispettivamente (CI 95%: limite di confidenza ) per il rischio venoso, e 0.3 ed ancora 0.3 per il tromboembolismo arterioso (CI 95%: limiti di confidenza 1.2 e 1.5). Come prevedibile, in una casistica di tale numerosità e durata, sono stati osservati alcuni decessi, di cui 5 per cause cardiovascolari. Su un totale complessivo di 32 decessi, corrispondenti a 2.2/10000 anni donna, le differenze tra i gruppi osservati non sono statisticamente significative. Dei 5 decessi dovuti a malattie cardiovascolari, una usava CO con DRSP ed una altri CO (rottura di una aneurisma aortico e di un aneurisma dell arteria cerebrale); il Comitato di revisione dati ha ritenuto di grado improbabile la relazione causale. Gli altri 3 casi erano nella coorte di CO con LNG, una era una trombosi venosa e 2 un infarto miocardico; il Comitato di revisione dati ha ritenuto di grado possibile la relazione causale. In tutti gli altri 27 casi la morte non è stata considerata in nelle utilizzatrici di CO con DRSP è simile a quello associato all uso di altri CO (inclusi CO contenenti levonorgestrel). 5

6 relazione con il CO. Eventi avversi severi o fatali sono risultati rari e l OR è risultato attorno alla unità. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. 1: J Thromb Haemost Aug;1(8): Soggetti residenti in provincia di Vicenza, selezionati in modo random in uno studio epidemiologico cross-sectional con identificazione dei seguenti gruppi di rischio: anamnesi o familiarità per VTE; pregresso episodio di SVT (trombosi venosa superficiale) identificato come sintomatologia compatibile seguita da documentata terapia anticoagulante oppure in mancanza di essa documentato reflusso venoso all eco-doppler (sensibilità 71.3%, specificità 98.9%); BMI, fumo, utilizzo di OC, chirurgia, gravidanza soggetti (7932 donne; 7007 uomini) randomizzati dalla popolazione attiva dal , comprendendo soggetti attivi dai 18 ai 65 anni nella provincia di Vicenza. Sul totale della popolazione, 1005 donne utilizzavano la pillola (6.6%); 5270 riferivano almeno una gravidanza; il totale delle gravidanze registrate 116 casi di VTE non fatale, 64 in donne 92 VTE basse (61.1/10.000; 95%, CI ); 3 VTE alte (1.9/10.000; 95%, CI ); 21 PE (13.9/10.000; 95%, CI ); Dopo esclusione di eventi occorsi durante gravidanza, puerperio, uso di OC non vi era differenza di distribuzione VTE maschi/femmine. Fattori di rischio: Chirurgia, trauma, gravidanza presenti in 65 casi di VTE (56%) (22 casi di VTE durante gravidanza (5270 donne); 43 VTE dopo chirurgia). L utilizzo di OC OR 4.7 (95%CI ), 10 casi di TVE e 1 caso di PE; Il rischio è aumentato di 8 volte nelle utilizzatrici di pillola fumatrici; Pregressa SVT OR 6.8 (95%CI ); familiarità OR 4.5 (95%CI ) L incidenza ed il rischio di VTE in questo studio è calcolata su una casistica femminile limitata (7932) di cui solo 1005 soggetti usavano la pillola. Nel 56% dei casi di VTE osservato erano presenti fattori di rischio maggiori quali chirurgia, trauma, gravidanza e quindi potenzialmente prevenibili. Mancano informazioni sulla presenza di fattori di rischio multipli nelle utilizzatrici di OC e manca una stratificazione per fasce di età. Conclusioni 1/130 VTE nella popolazione attiva (18-65 anni); più della metà dei casi si possono prevenire; in più di un terzo dei casi di VTE sono presenti almeno 2 fattori di rischio facilmente identificabili 6

7 Lidegaard O., Absolute and attributable risk of venous thromboembolism in women on combined cyproterone acetate and ethinylestradiol, J. Obstet. Gynecol. Can., 25, 7, , Sono state valutate 1.1 milioni di donne anni del Danish National Register Patients del anni alla ricerca di una evidenza di trombosi venosa. I dati delle vendite di CO ed in particolare di CPA/EE sono stati forniti dal Danish Drug Statistics. Sono state trovate 330 donne ch hanno avuto trombosi venosa in corso di CO. Di esse 67 usavano un Co con LNG, e 13 uno con CPA. Il rischio assoluto di trombosi venosa era di 3.4 per anni donna con i CO in generale; di 4.2 / anni donna per i CO con LNG, e di 3.1 / anni donna per i CO con CPA/EE Il rischio assoluto di trombosi venosa tra le donne danesi e simile, qualunque CO usino; il CPA/EE non ha un rischio trombotico superiore. Studi caso controllo e coorte Studio, anno (referenza) Seeger JD, Loughlin J, Eng PM, Clifford CR, Cutone J, Walker AM. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/dro spirenone and other oral contraceptives. Obstetrics and Gynecology 2007; 110(3): Setting/Dise gno Studio caso controllo (USA) popolazione (N) Pazienti seguite nel database di assicurazioni sanitarie USA tra il giugno 2001 e giugno 2004, e che utilizzavano EE/DRSP (22429 donne) per la prima volta donne per un totale di anni/donna. Gruppo di controllo Gruppo di controllo selezionato per caratteristiche demografiche e sanitarie analoghe, ed utilizzanti altri CO (44858 donne) per la prima volta donne per un totale di anni/donna Follow up Per una media di 7.6 mesi Outcomes e risultati Trombo embolia verificata nei due gruppi attraverso i rimborsi richiesti alle assicurazioni; 18 casi nelle utilizzatrici di EE/DRSP equivalenti a TVE 1,3/1.000 anni/ donna e 39 casi nei controlli equivalenti a TVE 1.4/1.000 anni/donna.(rr 0.9; CI 95 %: 0.5, 1.6) Commenti In questo ampio studio non si è rilevato alcun incremen toto del rischio con l uso di EE/DRS P rispetto al gruppo di confronto. Li Y, Zhou L, Coulter D, Gao E, Sun Z, Liu Y et al. Prospective cohort study of the association between use of low-dose oral contraceptives and stroke in Chinese women. Pharmacoepidemi ol Drug Saf 2006; Studio prospettic o di coorte effettuato in 25 citta della Cina per studiare le differenz e nelle incidenze donne utilizzanti contraccettiv o orale donne con IUD E stata valutata l incidenza di Stroke emorragico (52 casi ; 34.74/ donne/anno) e di Stroke ischemico (23 casi; 11.25/ donne/anno) nelle donne C e un aumento del rischio di stroke emorragi co nelle donne cinesi che usano CO per lungo periodo; 7

8 15(10): di stroke in due gruppi tra il luglio 1997 ed il giugno 2000 sotto CO. RR di Stroke emorragico 2.77 versus coorte IUD; RR 4.20 di Stroke emorragico nelle utilizzatrici correnti, 3.09 in quelle che hanno smesso da meno di 5 anni, e 2.17 nelle utilizzatrici passate da oltre 10 anni; RR nelle donne con uso corrente di Noretisterone il rischio persiste a lungo dopo la sospensi one Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. Venous thromboembolism associated with cyproterone acetate in combination with ethinyloestradiol (Dianette(registere d trademark)): Observational studies using the UK General Practice Research Database. Pharmacoepidemi ology and Drug Safety 2004; 13(7): Studio di coorte e caso controllo nested Donne anni ricavate dal General Practice Research Database, utilizzanti CPA/EE ed aventi trombosi venosa; 618 casi, tra il 1992 ed il Donne della stessa età con acne, irsutismo o PCO. Per lo studio di popolazione sono stati individuati 5 controlli ogni caso di trombosi venosa identificato; per lo studio nested sono stati selezionati fino a 7 controlli per ogni caso. Lo IRR (incidence rate ratio) per trombosi venosa in donne esposte a CPA/EE versus CO convenzionali era piu elevato (tutte le donne 1.92; CI 95%: 1.22, 2.88; nested 2.51; CI 95% : 1.07, 5.75). Usando come referenza l esposizione a CO convenzionali, l OR per trombosi venosa con CPA/EE era 1.45 (CI 95 %: 0.80, 2.64) in tutte le donne, ed era 1.71 nelle donne con acne, irsutismo o PCO 8

9 Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: A nested cohort analysis and casecontrol study. Human Reproduction 2003; 18(3): Studio di coorte e caso controllo, nested 179 donne anni con trombosi venosa, ricavate dal General Practice Research Database utilizzanti EE/CPA e CO convenzionali. 23 donne (13%) utlizzavano CPA/EE. Usando come referenza un gruppo di controllo di 1076 donne senza CO, senza gravidanza recente, senza sintomi menopausali, Lo IRR per trombosi venosa in donne esposte a CPA/EE versus CO convenzionali era 2.20 (CI 95%: 1.35, 3.58;). l analisi casocontrollo dava un OR aggiustato 7.4 (CI 95 %: 3.67, 15.08) per l uso di CPA/EE e di 2.58 (CI 95 %: 1.60, 4.18) per l uso di CO convenzionali C e un rischio aumentat o di trombosi venosa con l uso di CPA/EE in donne con acne, irsutismo o PCO, anche se non possono essere esclusi fattori di confondi mento. Vi e anche una review di Spitzer del 2003 di cui riportiamo l abstract. Vengono valutati 6 studi, di cui 3 europei, in cui non si evidenzia un rischio maggiore di trombosi venosa per il CPA rispetto ad altri tipi di CO. J Obstet Gynaecol Can Dec;25(12): Comment in: J Obstet Gynaecol Can Jul;26(7):625; author reply 626. J Obstet Gynaecol Can May;26(5): Cyproterone acetate with ethinylestradiol as a risk factor for venous thromboembolism: an epidemiological evaluation. Spitzer WO. McGill University, Montreal, Quebec, Canada. OBJECTIVE: To review the incidence of venous thromboembolism (VTE) in association with combined cyproterone acetate and ethinylestradiol (CPA/EE) use, compared to the incidence of VTE in association with conventional oral contraceptive (OC) use, in women aged 14 to 49 years. METHODS: A review consistent with the guidelines of "best evidence synthesis" was conducted on 6 peer-reviewed, controlled epidemiological studies reporting both outcome numerators and exposure denominators. Relative risks as the estimate of the association between CPA/EE and the clinical outcome of VTE were set aside in favour of absolute incidence rates, rate differences, or attributable risks. RESULTS: The range of absolute incidence rates of VTE among CPA/EE users varied from 1.2 to 9.9 per women-years (WYs). All other marketed conventional OCs were the reference. In 6 studies conducted in 3 European countries, CPA/EE exhibited an attributable risk in women not higher than 0.04% when compared to approved conventional OCs. Except for 1 study exhibiting a small statistically significant benefit, there was no difference between the incidence rates of VTE among CPA/EE users and those among conventional OC users. VTE as an adverse event for CPA/EE was either rare or very rare, according to the criteria set by the World Health Organization/ Council for International Organizations of Medical 9

10 Sciences. No deaths were reported in the studies reviewed. CONCLUSIONS: The evidence in the worldwide literature does not demonstrate an excess of health-threatening harm for CPA/EE. A best-evidence synthesis, using sound epidemiological methods, showed clearly that the risks of VTE among CPA/EE users do not exceed the risks of VTE among conventional OC users. 3. Limiti degli studi disponibili Gli studi italiani sono pochi (tre in tutto) e poco significativi. Questi tre studi interessano una ristretta area del Nord Italia. Il primo (Giratami, 2004) riguarda una popolazione altamente specifica di 28 donne ricoverate per trombosi venosa, di cui 15 con condizione protrombotica congenita od acquisita. Il secondo studio (Girolami, 2003) tiene in considerazione la prescrizione dei CO in provincia di Padova, ed osserva un possibile aumento di trombosi venosa parallelo all aumento dell uso di CO di terza generazione. Il terzo studio e condotto su soggetti residenti in provincia di Vicenza e pone in evidenza alcuni fattori di rischio per trombosi venosa superficiale; vi erano incluse 1005 donne che usavano la pillola; vi si evidenziava un rischio relativo di trombosi aumentao nelle utilizzatrici di CO, con un rischio ancora maggiore se le donne fumano. Decisamente piu significativi sono alcuni studi condotti in Europa ed all estero (Dinger, Pearce, Heuser), sia per casistica che per metodologia. A livello teorico si può ipotizzare che molte delle popolazioni valutate in questi studi siano simili per caratteristiche biologiche, comportamenti sociali e sessuali, contesto ambientale. Dal punto di vista pratico possiamo anche ipotizzare che queste differenze non influenzino accettabilità e problemi d uso dei CO. 4. Conclusioni sugli studi disponbili ed esaminati Alla luce di questi dati scarsi, ed in ogni caso non figuranti la realtà italiana, si ritiene necessario produrre documentazione che cerchi di fotografare, nei limiti del possibile, l utilizzo della CO nel nostro paese con dati italiani desunti in massima parte dalle vendite, come registrati da un istituto validato come IMS Health (allegato 1). IMS Health e una società leader mondiale specializzata nelle soluzioni e nelle informazioni di marketing per l industria farmaceutica e per la cura della salute. Fondata nel 1954 negli Stati Uniti, ha aperto nel 1960 la sua sede in Italia. E attualmente presente in più di 100 Paesi nel mondo con professionisti. Per l industria farmaceutica fornisce informazioni, analisi e servizi di consulenza utili per la comprensione e la previsione dell andamento dei mercati. A questo fine IMS Health rileva, integra ed elabora quotidianamente una mole ingente di dati relativi alle vendite dei farmaci, alle prescrizioni e alle diagnosi correlate. 5. Bibliografia 1. Arisi E., Consumo e compliance dei contraccettivi ormonali, Riv. It. Ost. Gin., 2, 63-68,

11 2. Arisi E., Fertilità e prevalenza d uso dei metodi contraccettivi in Italia, relazione, in : Atti, 1 Congresso della Societa Italiana della Contraccezione, Modena giugno 2005, MKT Editore, Roma, 2005.). 3. Censis, I comportamenti sessuali degli italiani: falsi miti e nuove normalità Considerazioni di sintesi, Censis, Roma, luglio De Sandre P., et Al, Matrimonio e figli: tra rinvio e rinuncia - Seconda indagine nazionale sulla fecondità, Il Mulino, Bologna, Dinger J. C. et Al, The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142, 475 women-yars of observation, Contraception, 75, , Girolami A, Spiezia L, Vianello F, Girolami B, Fabris F. Changes in prescription patterns of oral contraceptives in a northern Italian province: relation with venous thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9(2): Girolami A, Spiezia L, Girolami B, Zocca N, Luzzatto G. Effect of age on oral contraceptive-induced venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10(3): Heuser P, Tonga K, Hopkins R, Henderson M, Weatherall M, Metcalfe S et al. Specific oral contraceptive use and venous thromboembolism resulting in hospital admission. N Z Med J 2004; 117(1206):U Li Y, Zhou L, Coulter D, Gao E, Sun Z, Liu Y et al. Prospective cohort study of the association between use of low-dose oral contraceptives and stroke in Chinese women. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15(10): O Brien Sh, et Al, Trends in prescribing patterns of hormonal contraceptives for adolescents, Contraception, 77,4, , Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005; 60(1): Population Reference Bureau, Family Planning Worldwide Data Sheet, Population Reference Bureau (PRB), 2004 World Population Data Sheet, PRB, Washington, 2005 ( 14. Rowlands S, Devalia H, Lawrenson R. Use of the combined oral contraceptive pill by under 16s. J Fam Plann Reprod Health Care 2001; 27(1): Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: A nested cohort analysis and case-control study. Human Reproduction 2003; 18(3): Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. Venous thromboembolism associated with cyproterone acetate in combination with ethinyloestradiol (Dianette(registered trademark)): Observational studies using the UK General Practice Research Database. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2004; 13(7): Seeger JD, Loughlin J, Eng PM, Clifford CR, Cutone J, Walker AM. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstetrics and Gynecology 2007; 110(3): Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project,1: J Thromb Haemost Aug;1(8):

12 CAPITOLO 2 I DATI EPIDEMIOLOGICI E CIO CHE C E DIETRO I DATI Utilizzo attuale della contraccezione ormonale in Italia Introduzione Al primo gennaio 2007 secondo l ISTAT ( la popolazione residente in Italia è di abitanti, di cui maschi e femmine. Le femmine dai 15 ai 49 anni, potenziali utilizzatrici della contraccezione EP, sono , corrispondente al 23.5 % di tutta la popolazione, al 45.7 % di tutte le femmine, ed al 49.5 % del totale della popolazione (M+F) delle stesse classi di età. Se l età media al primo parto nel 2001 era di 28.7 anni, si stima che nel 2010 sarà 30.8 anni. Il numero medio di figli per donna era 1.29 nel 2003, 1.33 nel 2004, e nel 2006 è diventato 1.35, il livello più alto degli ultimi 16 anni, comunque sotto la media europea, che nello stesso 2006 era 1.52 figli per donna. Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici (EP) nella realtà italiana 1. Le combinazioni del commercio Gli estroprogestinici (EP) sono venduti in Italia sotto più di 40 diversi marchi commerciali, inclusi una pillola di solo progestinico (POP, progestin only pill) per la contraccezione di lungo periodo, due pillole di solo progestinico per la contraccezione d emergenza (EC), ed uno IUD a rilascio intrauterino di levonorgestrel (LNG) (Tabella 1) Tabella 1 - Contraccettivi ormonali in vendita in Italia (maggio 2008) Data immissione nel commercio Nome Commerciale Azienda Produttrice Progestinico Contenuto Combinazione Extra-progestinica mag-01 ARIANNA Bayer Gestodene EE 15 mcg - GSD 60 mcg mag-01 MINESSE Wyeth Gestodene EE 15 mcg - GSD 60 mcg feb-07 YASMINELLE Bayer Drospirenone EE 20 mcg - DRSP 30 mcg set-97 FEDRA Bayer Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg set-97 HARMONET Wyeth Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg nov-06 ESTINETTE Effik Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg mar-08 GESTODIOL Eg Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg ago-00 MIRANOVA Bayer Levonorgestrel EE 20 mcg - LNG 100 mcg mag-00 LOETTE Wyeth Levonorgestrel EE 20 mcg - LNG 100 mcg apr-89 MERCILON Organon Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg mag-89 SECURGIN Menarini Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg mar-08 NOVYNETTE Finderm Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg feb-93 MILVANE Bayer Gestodene EE 30, 40, 30 - GSD 50, 70,

13 feb-93 TRIMINULET Wyeth Gestodene EE 30, 40, 30 - GSD 50, 70, 100 apr-07 LUCILLE Organon Desogestrel EE 35, 30, 30 - DSG 50, 100, 150 dic-02 YASMIN Bayer Drospirenone EE 30 mcg - DRSP 3 mg ott-87 GINODEN Bayer Gestodene EE 30 mcg - GSD 75 mcg ott-87 MINULET Wyeth Gestodene EE 30 mcg - GSD 75 mcg mar-08 GESTODIOL Eg Gestodene EE 30 mcg - GSD 75 mcg mar-84 PRACTIL Organon Desogestrel EE 30 mcg - DSG 150 mcg apr-84 PLANUM Menarini Desogestrel EE 30 mcg - DSG 150 mcg set-78 EGOGYN Bayer Levonorgestrel EE 30 mcg - LNG 150 mcg apr-06 BELARA Formenti Clormadinone Ac. EE 30 mcg - CMA 2 mg mar-08 LYBELLA Alfawassermann Clormadinone Ac. EE 30 mcg - CMA 2 mg set-78 MICROGYNON Bayer Levonorgestrel EE 50 mcg - LNG 125 mcg gen-73 NOVOGYN Bayer Levonorgestrel EE 50 mcg - LNG 250 mcg gen-99 GRACIAL Organon Desogestrel EE 40, 30 mcg - DSG 25, 125 mcg set-99 DUEVA Menarini Desogestrel EE 40, 30 mcg - DSG 25, 125 mcg ott-79 DIANE Bayer Ciproterone ac. EE 35 mcg - CPA 2 mg mag-05 VISOFID Fidia Ciproterone ac. EE 35 mcg - CPA 2 mg feb-04 EVRA Janssen C. Norelgestromina EE 600 mcg - NGMN 6 mg set-03 NUVARING Organon Etonogestrel EE 2,7 mg - prog. 11,7 mg feb-01 CERAZETTE Organon Desogestrel DSG 75 mcg giu-01 LEVONELLE Bayer Levonorgestrel LNG 750 mcg ott-00 NORLEVO Angelini Levonorgestrel LNG 750 mcg ott-98 MIRENA Bayer Levonorgestrel LNG 52 mg lug-07 YASMIN Pharmazena Drospirenone EE 30 mcg - DRSP 3 mg gen-08 YASMIN Bb farma Drospirenone EE 30 mcg - DRSP 3 mg gen-08 FEDRA Bb farma Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg feb-08 MERCILON Pharmazena Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg gen-08 MERCILON Bb farma Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg mar-08 MIRANOVA Bb farma Levonorgestrel EE 20 mcg - LNG 100 mcg 2. Totale estroprogestinici (EP) utilizzati in Italia L uso stimato degli EP in Italia si colloca attorno al 16 % delle donne in età fertile (15-49 anni), con un utilizzo percentuale stabile negli ultimi anni (Figura 1). Ovviamente vi sono delle importanti differenze per età con il massimo dell utilizzo tra i 21 ed i 40 anni, ed un minore utilizzo al disotto dei 20 e al di sopra dei 40 anni (Figura 2). 13

14 Figura 1 Stim e andam ento % donne anni utentiep in Italia - Anni ,6 6,4 6,7 7,6 7,9 16,3 16,2 16,2 16,8 16,3 14,4 14,6 15,2 15,5 15,7 16,1 16,1 16,1 13,5 11,8 10,2 8,6 9, '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 (Stime IMS health) Figura 2 Utilizzo contraccettivi ormonali in Italia per fasce d età ,7% - 2,8% Numero Cicli ,3% + 1,5% - 0,7% - 4,9% + 3,0% - 1,6% Età anni Età anni Età anni Età oltre 40 anni TOTALE: Fonte: IMS Health ,6% ,6% 3. Differenze tra i vari EP Le differenze tra i vari EP sono legate esclusivamente alle dosi di estrogeno, ormai solo etinilestradiolo (EE), ed alle dosi ed al tipo di progestinico. Nella precedente Tabella 1 sono rappresentati gli EP presenti in Italia, differenziati secondo le dosi della componente estrogenica e secondo il tipo di progestinico. 3.1 Prima, seconda, terza generazione di progestinici oppure famiglie di progestinici? 14

15 I progestinici possono essere caratterizzati secondo alcune caratteristiche biochimiche, che ne condizionano anche alcune attività specifiche (glucocorticoide, estrogena, antiestrogena, antiandrogena, androgena, antimineralcorticoide), anche se non sempre queste caratteristiche sono importanti dal punto di vista clinico (Figura 3). In realtà i progestinici vengono anche distinti in generazioni (1, 2, 3 ), a seconda del momento della loro introduzione sul mercato, anche come logica di derivazione clinica (Figura 4). Figura 3 - Albero dei progestinici Attività estrogena Attività antiestrogena NETA Attività glucocorticoide MPA MGA LNG Agonista puro Progesterone CPA CMA DRSP DRSP Attività antiandrogena LNG DSG GSD Attività androgena Attività antimineralcorticoide L albero dei progestinici La maggior parte dei progestinici sintetici deriva dal testosterone. Questa classe di progestinici ha grande biodisponibilita, effetto antigonadotropo ed androgenico. Figura 4 Generazioni di progestinici 15

16 GENERAZIONI DI PROGESTINICI 19 Nor derivati del testosterone Estrani Gonani Progestinici di 1ª generazione Progestinici di 2ª generazione Progestinici di 3ª generazione noretisterone etinodiolo diacetato noretinodrel norgestrel levonorgestrel norgestimate desogestrel gestodene Figura 5 A Classificazione dei progestinici sintetici Progestinici Spironolattone C-21 progestinici C-19 nortestosterone Pregnani Estrani C-18 Gonani C-17 MPA Clormadinone ac Megestrolo ac. Ciproterone ac. Trimegestone Noretindrone Noretisterone ac. Levonorgestrel Etinodiolo diac. Norgestimate Linestrenolo Desogestrel Noretinodrel Gestodene Dienogest 19 nor Progesterone derivati Norgestrel Drospirenone I 19 nor progesterone derivati non sono attualmente di significativa importanza per la contraccezione (Fig 5 B, C). Di essi fa parte il nestorone, che e da tempo in sperimentazione sotto varia specie di contraccettivi (spray, impianti, anelli, ecc.), e non e presente sul mercato italiano. Fig. 5 B - Classificazione dei progestinici 16

17 Progesterone Progestin Natural progesterone Examples Retroprogesterone Progesterone derivative 17_alfa-Hydroxyprogesterone derivatives (pregnanes) 17_alfa-Hydroxynorprogesterone derivatives (norpregnanes 19-Norprogesterone derivatives (norpregnanes) 19-Nortestosterone derivatives (estranes) 19-Nortestosterone derivatives (gonanes) Spirolactone derivative Drospirenone (Fonte : Schindler, Maturitas, 46S1, S7-S16, 2003) Dydrogesterone Medrogestone Medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate Gestonorone caproate, nomegestrol acetate, Demegestone, promegestone, nesterone, trimegestone Norethisterone = norethindrone, norethisterone acetate, lynestrenol, ethinodiol acetate, norethinodrel Norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, etenogestrel, gestodene, norgestimate, dienogest Spirolactone derivative Drospirenone Fig. 5 C - Classifcazione dei progestinici 17

18 (Fonte: Sitruk Ware, Human Reproduction Update, 2006)) Piuttosto che riferirsi arbitrariamente a generazioni, termine che piu frequentemente si riferisce a 19 nor derivati del testosterone, è più scientifico considerare i progestinici secondo la loro somiglianza strutturale in famiglie, a seconda della loro derivazione (Figura 5 A, B, C). Tuttavia la caratterizzazione in prima, seconda e terza generazione è molto presente nella letteratura medica, anche se non c è un accordo uniforme su cosa costituisce una generazione (Maitra, Cochrane, 2004). Il dibattito su come classificarli e stato lungo nella letteratura di questi primi anni del 2000 (Burkmann, Gynaecology Forum, 2004; Schindler, Maturitas, 2003; Schnare, Journal of Midwifery & Women s Health, 2002; Sitruk-Ware, Drugs Aging, 2004; Sitruk-Ware, Maturitas, 2004;Sitruk-Ware, Human Reproduction Update, 2006). 3.2 Quali progestinici sono più usati in Italia All inizio del 2005 la molecola di progestinico più utilizzata era il gestodene, contenuto oggi in 12 prodotti commerciali, con il 56 % del mercato. Alla fine del 2007, con l entrata di nuove molecole e nuove associazioni, questa percentuale è scesa attorno al 45 %; resta pur tuttavia la molecola progestinica più utilizzata (Tabella 2). In ordine di utilizzo vi è poi il drospirenone, contenuto in due prodotti del commercio; all inizio del 2005 era posta al 17 % del mercato, ed alla fine del 2007 si pone al 25 %. In terza posizione per utilizzo si pone il desogestrel, contenuto oggi in 11 prodotti commerciali, fluttuante negli stessi anni attorno al 10%, con una lieve tendenza al calo. Il levonorgestrel si pone in quarta posizione di utilizzo, con valori attorno al 7% negli stessi anni. E contenuto in 6 prodotti del commercio, ed inoltre nelle due pillole per la EC e in uno strumento intrauterino. Gli altri progestinici si collocano al disotto del 5 % (norelgestromina, etonogestrel, ciproterone acetato, clormadinone acetato). Tabella 2- Molecole progestiniche più utilizzate in Italia tra il gennaio 2005 ed il dicembre

19 Progestinico % utilizzo gennaio 2005 % utilizzo dicembre 2007 Gestodene Drospirenone Desogestrel Levonorgestrel 7 7 Norelgestromina 3 5 Etonogestrel 1 4 Ciproterone acetato 4 3 Clormadinone acetato 0 3 (entrato in commercio in Italia in aprile 2006) (Fonte: IMS Health) Modesto è l utilizzo in Italia del sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, nonostante la sua diffusione nei paesi vicino a noi, e nonostante le sue potenzialità terapeutiche (Tabella 3) Tabella 3 Utilizzo di Mirena in Italia negli anni Anno Numero IUS (Fonte : IMS Health) 3.3 Utilizzo degli EP nelle diverse Regioni italiane Nel 2007 il 16.1 % delle donne italiane ha usato una contraccezione ormonale, con delle grosse differenze tra Regione e Regione. Il massimo utilizzo si è avuto in Sardegna (30.4 %), il più basso in Basilicata e Campania (7.8%) (Figura 6). Figura 6 19

20 Utilizzo contraccettivi ormonali per Regione Anno 2007 Acceptance Rate Fonte: IMS Health - ISTAT SARDEGNA VALLE D AOSTA LIGURIA EMILIA-ROMAGNA LOMBARDIA TRENTINO A.ADIGE TOSCANA PIEMONTE FRIULI V.GIULIA VENETO LAZIO UMBRIA MARCHE ABRUZZO SICILIA PUGLIA MOLISE CALABRIA CAMPANIA BASILICATA 9,5% 9,3% 9,1% 7,8% 7,8% 21,2% 20,6% 19,7% 19,5% 19,4% 19,2% 17,9% 16,9% 15,7% 15,5% 13,9% 12,8% 11,2% 23,4% 30,4% Totale Italia 16,1% 1 4. Differenze rispetto ad altri Paesi Uno studio effettuato nel 2003 su donne scelte a random in 5 paesi europei includeva anche 2301 donne italiane. Questo studio stimava che in Italia 2.6 milioni di donne utilizzassero la CO, con una prevalenza del 19 % nelle donne anni (Tab.4 ). In quello stesso studio una uguale prevalenza del 19 % veniva attribuita alla Spagna, mentre alla Gran Bretagna veniva attribuito il 27 %, alla Germania il 34 % ed infne alla Francia il 45 % (Skouby S.O., Contraceptive use and behaviour in the 21st century: a comprehensive study across fve European countries, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 9, 2, 57-68, 2004). Tab. 4 Donne che usano la CO in 5 paesi d Europa (anno 2003) Nazione Donne anni (milioni) CO % donne anni Donne anni che usano CO (milioni) Francia Germania Italia Spagna UK Totale 21.7 (Skouby S.O., The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 2004) I dati IMS Health forniscono per gli anni i numeri assoluti delle confezioni vendute in Francia, Germania, Italia, Spagna, Gran Bretagna, gli stessi stati dello studio precedente (Figura 7). Figura 7 20

21 Utilizzo contraccettivi ormonali nei principali paesi europei Numero Cicli FRANCE GERMANY ITALY SPAIN U.K Fonte: IMS Health Gli stessi dati di IMS HEALTH permettono di ricavare l uso percentuale degli EP in donne i n età fertile in vari paesi d Europa e in altre aree del mondo ( Tabella 5). Tabella 5 - % donne anni che utilizzano la CO in alcuni paesi d Europa ed in varie aree del mondo, negli anni Area/Nazione Mondo USA Giappone EUROPA in toto Comunità Europea Finlandia Francia Germania Italia Spagna Gran Bretagna Austria Belgio Repubblica Ceca Danimarca

22 Estonia Grecia Ungheria Irlanda Lettonia Lituania Lussemburgo Olanda Norvegia Polonia Portogallo Repubblica Slovacca Svezia Svizzera Russia Slovenia Turchia Bulgaria (Fonti: IMS Health, Midas, Worldbank population data) 5. Indicazioni Le indicazioni all uso dell EP sono principalmente su base contraccettiva, ma in parte anche per ragioni non contraccettive (Tabella 6). La gran parte delle ragioni non-contraccettive riguarda i disturbi del ciclo. Secondo alcune stime l utilizzo terapeutico si pone attorno al 20 % (Primiero, Endocrinologia 2002), principalmente per il controllo dei disturbi del ciclo, o per ragioni estetico-dermatologiche. Tra le indicazioni contraccettive va ricordato che, evitando le gravidanze, si evitano anche tutte le loro conseguenze, inclusi tutti problemi della gravidanza, ma anche quelli del dopo-oltre la gravidanza, compresi i fatti sociali, come quello di favorire l emancipazione femminile. Non tutte le indicazioni non-contraccettive sono supportate da evidenza scientifica. Molte volte i due ambiti, contraccettivo e non-contraccettivo, si sovrappongono. Il medico proscrittore fara naturalmente riferimento a fonti validate ogni volta che consiglia la CO in situazioni non quotidiane ( WHO, Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2004). TABELLA 6 - Indicazioni non contraccettive dei CO Indicazioni Bibliografa Dismenorrea Eshre Capri workshop, HumReprod Update,

23 Menorragia Larsson 1992, Milman, 1992 PCOS Cochrane Database Sys Rev, 2004 Endometriosi (sintomatica) Cochrane Database Syst Rev, Modalità di utilizzo Se vogliamo verificare le differenze tra le varie formulazioni (cerotto, anello, orale) ancora una volta IMS Health fornisce i dati assoluti di uso negli anni Da questi dati si osserva una lieve caduta nel numero assoluto di uso dei contraccettivi orali, ed un lieve aumento del cerotto, dell anello e dello IUS LNG ( Figura 8). Il 91.6 % delle donne ha usato la via orale; il 4.8 % ha usato il cerotto; il 3.6 % l anello vaginale; lo 0.04 uno IUD-LNG. Figura 8 Utilizzo contraccettivi per forma farmaceutica Unità (000) ,9% 92,4% 91,6% ORALI CEROTTO ANELLO I.U.D Fonte: IMS Health 2 7. Profilo beneficio/rischio Vi sono certamente dei benefci accertati, ed altri dei cui risultati la letteratura non e totalmente convinta (Tabella 7). Tabella 7 - Benefci dei CO 23

24 Correlati della mestruazione GEU PID Benefici accertati Iperandrogenismo ed Inestetismi cutanei Endometriosi Alcune Neoplasie Mastopatia fibrocistica Effetti benefici incerti Prevenzione e trattamento delle cisti ovariche PMS Fibromi uterini Effetto positivo sulla massa ossea I benefci piu consistenti si hanno sul versante del controllo del ciclo, ma, ben piu importanti, su alcuni tumori (Tabella 8). Tabella 8 - Benefci accertati dei CO Problema Riduzione Ca ovaio % Ca endometrio % Ca colon-retto % Alterazioni del ciclo 50 % (Fonti: Beral, 1999; Vessey, 2003; Burkman, 2004; Hannaford, 2007) 8- Contraccezione ormonale e tumori di interesse ginecologico : carcinoma dell ovaio, dell endometrio, della mammella, della cervice Numerosi studi internazionali hanno valutato accuratamente i risultati nell uso della contraccezione orale (CO) nel lungo periodo rispetto alla accelerazione od alla riduzione della incidenza di tumori di interesse ginecologico. Ad esempio nello studio del Royal College of General Practitioners, che ha preso in esame 25 anni di follow-up in una coorte di 46mila utilizzatrici e non-utilizzatrici, non sono state evidenziate differenze nella mortalità tra donne utilizzatrici attuali, passate utilizzatrici, mai utilizzatrici alla fne del periodo di osservazione ( i ). Lo studio ha evidenziato 24

25 anche una serie complessiva di benefci in termini di salute, sia a livello ginecologico che generale. Un lavoro più recente ( ii ) peraltro dimostra come l uso della CO si accompagni ad un minor rischio di morte per qualunque causa tra le utilizzatrici attuali o pregresse rispetto alle non-utilizzatrici (RR 0.89), ed individua nel fumo un grosso fattore di mortalità, anche per la sua relazione con i tumori (Tabella). Tabella Mortalità al dicembre 2000 in donne, che avevano anni tra il 1968 ed il 1974 ed avevano usato CO RR di morte se usato CO Carcinoma della portio 7.2 Carcinoma endometrio 0.2 Carcinoma ovaio 0.4 Carcinoma del seno 0.8 Tutte le cause se non fuma 0.89 Idem <= 14 sigarette 1.24 Idem > = 15 sigarette 2.14 (Da: Vessey, Lancet, 2003; modificato) Inoltre una review molto estesa dei rischi e benefci connessi all uso della contraccezione orale ha calcolato anche come per un uso della CO di 4 anni si avrebbe una riduzione netta di 4.2 casi di cancro in generale ogni 1000 donne di razza bianca. La riduzione generale sarebbe infuenzata dalla notevole riduzione specifca del cancro dell ovaio (-2.6 donne), del cancro dell endometrio (-4.3 donne), del cancro del colon-retto (-1.4 donne), su cui si inserirebbe un aumento della incidenza del cancro del seno (+2.2 donne), della portio (+1.4 donne) e, pur minimo, del fegato (+0.4 donne) ( iii ). 8,1 - Carcinoma dell ovaio Il carcinoma epiteliale dell ovaio è certamente il più subdolo dei tumori ginecologici. Un pò meno frequente del carcinoma dell endometrio, esso uccide però almeno due volte tanto, poiché la sua diagnosi è più spesso fatta negli stadi avanzati ( iv ). La sopravvivenza a 5 anni è attorno al 50 %. In Italia si osservano almeno 3000 nuovi casi l anno con 1500 morti ( v ). Tra i meccanismi favorenti il tumore dell ovaio vi sono l ovulazione incessante, l anovulazione cronica, l ovulazione indotta, la nulliparità, le mutazioni del gene BRCA1 e BCRA2 (che interessano dal 5 al 10 % delle donne). La CO sopprime l ovulazione e conseguentemente il rischio che le cellule ovariche con DNA danneggiato si moltiplichino, riducendo così il rischio di questo tipo di tumore, analogamente al decremento del cancro ovarico osservato dopo ogni gravidanza a termine. In generale tra le utilizzatrici il 25

26 rischio di cancro dell ovaio si riduce del % rispetto alle non utilizzatrici ( vi, vii, viii, ix, x ). In realtà l effetto protettivo è così elevato da non potersi spiegare semplicemente con l inibizione della ovulazione ( xi ). Anche l uso per breve periodo riduce del 40 % il rischio di carcinoma ovarico; tale rischio viene ridotto del 60 % per un uso di 5-11 anni e dell 80 % se l utilizzo è di almeno anni ( xii, xiii ). Anche se vi sono dati per ritenere che un uso di pochi mesi già possa ridurre il rischio, è con il progredire del tempo che questa protezione aumenta, e diventa nettissima per un uso superiore ai 5 anni ( xiv, xv ). L effetto protettivo della durata d uso del CO sembra moltiplicativo, con una riduzione del 7 % del rischio relativo per ogni anno di utilizzo ( xvi ). Il benefcio persiste per almeno 20 anni dopo la sospensione del CO ( xvii ); per taluni il benefcio persiste fno a 30 anni dopo la cessazione dell uso ; per altri ancora si fermerebbe poco oltre i dieci anni. Questo effetto protettivo è stato più chiaramente dimostrato con le pillole monofasiche con dosaggi di estrogeni a 50 mcg e per le donne con carcinoma dell ovaio di tipo epiteliale ( xviii ), ma sembra dimostrato anche per le pillole a dosi più basse ( xix ). Uno studio ha dimostrato che la protezione è più alta con elevate dosi di progestinico, anche se questo potrebbe accompagnarsi ad una maggiore incidenza di certi tumori del seno ( xx ). Vi sarebbe dunque un razionale per ritenere utilizzabile la CO anche solo come prevenzione primaria del carcinoma epiteliale dell ovaio, indipendentemente dagli altri suoi effetti positivi. Vi sono alcuni studi a sostegno del fatto che la protezione è effettiva anche quando siano individuati specifici fattori di rischio, inclusi quelli genetici ( xxi, xxii ). Uno studio caso-controllo in donne con mutazione BRCA1 ha mostrato una riduzione del 60 % nel rischio di cancro ovarico tra quelle che avevano assunto CO per almeno 6 anni rispetto alle non utilizzatrici ). Un altro studio ha dimostrato che un utilizzo di CO inferiore ai 4 anni porta ad una riduzione del rischio, che si incrementa con il passare del tempo, ma non è significativamente diverso tra chi ha o non ha una storia familiare positiva per il tumore. Invece un utilizzo da 4 ad 8 anni può ridurre del 50 % il rischio di carcinoma dell ovaio all età di 70 anni in donne con una storia familiare della malattia, portando l incidenza del carcinoma ovarico da 4/100 donne che non usavano la CO a solo 2/100 donne che l hanno usata ( xxiii ). Peraltro vi sono anche alcuni dati contraddittori sulla protezione esercitata dal CO nei casi di carcinoma ovarico ereditario, cioè in donne con mutazione ereditaria di BRCA1 e BRCA2 ( xxiv, xxv, xxvi, xxvii,xxviii). In uno di questi studi, ad esempio, se il rischio relativo di carcinoma dell ovaio si riduceva del 3.5 % per ogni anno di uso del CO nell intera coorte, per contro nelle donne con mutazione BRCA1 e BRCA2 questa protezione non era evidente. 8,2-Carcinoma dell endometrio 26

27 Il carcinoma dell endometrio è il più frequente dei tumori ginecologici, ed è, in linea di principio, anche il meno pericoloso, almeno per certe forme istologiche ( xxix ). In Italia si osservano non meno di 5400 casi l anno con 1600 decessi. Già dagli anni 80 era risultata evidente una riduzione del 50 % del rischio per questo tumore nelle donne che utilizzavano la CO ( xxx ). Studi successivi hanno dimostrato un effetto protettivo con una riduzione del rischio attorno al 50%-60% (xxxi). La protezione riguarda anche l iperplasia endometriale ( xxxii ), comincia già dopo il primo anno di uso ed aumenta con il progredire dell uso; dopo due anni il rischio di carcinoma dell endometrio è ridotto del 40 %, dopo 4 anni del 56 %, dopo 10 anni del 72 %. Si è visto che l effetto protettivo persiste per almeno 20 anni dopo la sospensione dell uso ( xxxiii, xxxiv, xxxv ). Ciò signifca che, se una donna prende la pillola tra i 30 ed i 40 anni, ella riduce il suo rischio di vedersi diagnosticato un carcinoma dell endometrio tra i 50 ed i 60 anni, età in cui il rischio di questo tumore è massimo. Informazioni ricavate dallo studio caso-controllo svedese suggeriscono che la protezione vale per ogni tipo di estroprogestinico utilizzato ( xxxvi ). 8,3- Tumore al seno Il tumore del seno ha alla sua base un possibile intreccio di cause, che ancora non sono ben interpretate. Stile di vita (fumo, alimentazione, movimento), genetica, ambiente, ormoni ed altro ancora sono tutti implicati. Il possibile ruolo del CO nello sviluppo del tumore al seno è stato discusso da decenni, e molti studi hanno cercato di dimostrare questo legame ( xxxvii ). Probabilmente gli estrogeni possono aumentare il rischio di tumori al seno con vari meccanismi, inclusa l espressione di alcuni geni che controllano la regolazione cellulare ( xxxviii, xxxix, xl ). Però è ancora da comprendere perché la gravidanza, durante la quale c è una esposizione ad alte dosi di ormoni placentari (estrogeni e progesterone), determini per contro un effetto protettivo ( xli ). Il rischio sembra aumentare se l assunzione è continuata per almeno 5 anni prima della prima gravidanza a termine ( xlii ), ed aumentando la dose di estrogeni ( xliii ). Uno studio di coorte effettuato in Olanda evidenziava un rischio relativo di 2.1 in donne di età superiore ai 55 anni, che avevano utilizzato un CO per almeno dieci anni; ma il fatto che la associazione sia limitata alle donne di età superiore ai 55 anni suggerisce che lo stato menopausale può giocare un suo ruolo; inoltre potrebbe esserci un valore soglia nella durata d uso, poiché il rischio sembra confnato negli alti livelli di utilizzo temporale ( xliv ). Potrebbe esserci una relazione tra uso di CO e rischio di sviluppare carcinoma lobulare piuttosto che altri tipi istologici ( xlv ). La maggior parte dei dati noti deriva da un grosso lavoro (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer), che ha analizzato l evidenza 27

28 epidemiologica di 54 studi in 25 nazioni, ed ha messo a confronto più di donne con tumore al seno con oltre controlli senza tumore, evidenziando un rischio relativo di 1.24 nelle utilizzatrici attuali, di 1.16 dopo 1-4 anni dalla cessazione dell uso e 1.07 dopo 5-9 anni (xlvi,xlvii). Il carcinoma mammario aumentava con l utilizzo della pillola per un periodo superiore ai 10 anni, ma il suo aumento era decisamente modesto e tendeva a scomparire dopo 10 anni dalla assunzione. L eccesso di casi osservati nei dieci anni dopo l uso del CO in donne che l avevano assunto tra i 16 ed i 19 anni era 0.5 casi addizionali ogni donne, di 1.5 casi addizionali nelle donne che l avevano assunto tra i 20 ed i 24 anni, e di 4.7 casi addizionali tra chi l aveva assunto tra i 25 ed i 29 anni; inoltre l eccesso di rischio riguardava solo cancri localizzati. I ricercatori del Collaborative Group commentavano che la relazione osservata tra rischio di cancro al seno ed esposizione agli ormoni era inusuale, e che non era possibile da questi dati dedurre se il risultato era dovuto ad una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle utilizzatrici pregresse, oppure ad effetti biologici dei CO, oppure ad una combinazione di fattori, oppure ancora alla presenza di fattori confondenti come il fumo. Anche altri studi con un numero consistente di casi hanno confermato questa evidenza ( xlviii ). Uno studio ha valutato telefonicamente la storia di 394 sorelle o fglie e di 3002 nipoti di donne con tumore al seno, oltre che quella di 2754 donne che avevano contratto matrimonio all interno delle stesse famiglie, individuando 16 casi di tumore al seno. Nelle donne che avevano una familiare di primo grado con carcinoma al seno e che avevano utilizzato CO prima del 1975, cioè con dosaggi di estrogeni superiori ai 50 mcgr, vi era un rischio relativo di 3.3 rispetto a chi non aveva mai usato il CO, mentre in quelle che avevano utilizzato CO dopo il 1975, cioè con dosaggi di estrogeni inferiori ai 50 mcgr, c era un rischio simile alle non-utilizzatrici ( xlix ). Altri studi vecchi e nuovi, anche con grosse casistiche, non mostrano aumento di rischio per cancro al seno. Di particolare valore uno studio casocontrollo che ha interessato 4575 donne con tumore al seno e 4682 controlli; il RR di cancro era 1.0 nelle donne che stavano utilizzando un CO, ed era 0.9 nelle donne che avevano usato il CO in passato l. Il rischio non c era nemmeno in presenza di una familiarità ( li, lii, liii, liv ). Diviene allora suggestiva l ipotesi che per questo particolare gruppo di donne con mutazioni patogene nei geni BRCA1 e BRCA2 l uso del CO sia un utile strumento contraccettivo, con l aggiunta della protezione verso il carcinoma dell ovaio e del colon, a cui certamente parte di queste donne sono predisposte per la correlazione genetica esistente tra questi tumori ( lv ). L uso concomitante del CO e del fumo può essere confondente. Uno studio ha evidenziato un aumento di rischio per il tumore al seno in donne con storia di fumo attivo e passivo ( lvi ). E stato anche riportato che il fumo potesse avere un effetto protettivo in donne portatrici di mutazione BRCA1 o BRCA2 ( lvii ). Altri non hanno riscontrato questo effetto protettivo. Per quanto riguarda il tipo di progestinico associato all estrogeno sembra che il rischio aumenti con l incremento della dose cumulativa di levonorgestrel, mentre per gli altri progestinici non vi sono dati suffcienti per giudicare. 28

29 Resta vincolante il dovere del medico sulla educazione all autocontrollo del seno da parte della donna e sulla sua costanza nel richiederle che lo faccia sistematicamente, anche se ovviamente l autocontrollo non è una procedura di screening, così come lo è la mammografa, che va assolutamente raccomandata in ogni donna dopo i 45 anni, o prima in caso di familiarita. 8,4-Carcinoma della portio Un altro nodo non sciolto è il rapporto tra il carcinoma della portio, la CO e la presenza di HPV, in cui il CO potrebbe essere semplicemente un attore casuale, piu che un membro attivo del processo. Studi abbastanza recenti hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro cervicale e dei suoi precursori nelle utilizzatrici di CO rispetto alle altre donne ( lviii, lix ). Già in passato erano apparse dimostrazioni che confermavano una relazione tra le lesioni preinvasive del collo e la durata d uso del CO ( lx, lxi ), mentre altri Autori non confermavano questo dato o davano una relazione inversa ( lxii, lxiii, lxiv ). Rispetto al cancro invasivo una indagine americana riscontrava un rischio di 1.37 dopo 4 anni di uso, di 1.60 dopo 8 anni e di 1.77 dopo 12 anni ( lxv ). Qualche evidenza mostrerebbe che il CO sarebbe in grado di accelerare la progressione da lesione preinvasiva a lesione invasiva ( lxvi, lxvii ), specialmente se la donna ha cominciato ad assumere il CO ad una età inferiore ai 17 anni ( lxviii ). L ultima meta-analisi pubblicata prende in considerazione 28 studi, di cui 4 studi di coorte e 24 studi caso-controllo, che comprendono donne con carcinoma invasivo od in situ della portio. Il rischio relativo di tutti gli studi pubblicati mostra un RR di progressione rispetto alle non-utilizzatrici attorno ad 1.1 per un uso inferiore a 5 anni, ad 1.6 per un uso tra 5 e 9 anni ed a 2.2 per un uso uguale o superiore ai 10 anni. Se vengono prese in considerazione solo le donne HPV positive, che includono 3000 casi in 12 studi, il rischio relativo e 0.9 per un uso inferiore a 5 anni, ed 1.3 e 2.5 per un uso di 5-9 anni e 10 o più anni rispettivamente, sottolineando come l interazione tra la presenza di HPV e l uso di CO per lungo periodo aumenterebbe il rischio di carcinoma. Gli stessi Autori pongono però attenzione sulla necessità di prendere con precauzione questi dati, poiché sono presenti molti bias nei singoli studi, in particolare non è chiaro il rapporto tra HPV ed ormoni. Anche altri Autori sottolineano il ruolo della durata d uso ( lxix, lxx ). Il rischio relativo si ridurrebbe comunque dopo la sospensione del CO. Tuttavia non è molto chiaro se vi sia una relazione causa-effetto, e quale sia la reale catena biologica e comportamentale che li collega, incluso l aspetto sessuale ( lxxi, lxxii ). Età del primo rapporto, numero di partners, uso di un contraccettivo di barriera (dual protection), fumo di sigaretta, alta parità, sono tutti fattori capaci di infuenzare il rischio di sviluppare un cancro della portio ( lxxiii,lxxiv,lxxv,lxxvi,lxxvii,lxxviii,lxxix ); inoltre il rischio di evidenziarlo è correlato con il ritmo di esecuzione del PAP-test. Il rischio relativo di morte per carcinoma cervicale calcolato in una casistica inglese e scozzese sarebbe 7.2 nelle utilizzatrici di CO, versus le non-utilizzatrici; il fumo non cambia questo rischio. 29

30 Indipendentemente da ogni altra considerazione, resta comunque chiaro che l infezione persistente con certi tipi di HPV è ritenuta la causa più importante di cancro cervicale ( lxxx ). Il CO potrebbe agire come fattore indipendente o come cofattore ad un qualunque livello, aumentando la suscettibilità della cervice alla infezione da HPV ( lxxxi ), modulando l espressione di certi oncogeni e facilitando apoptosi e carcinogenesi ( lxxxii ). Sono comunque necessari ancora altri studi per comprendere perché certe lesioni preinvasive regrediscono ed altre vadano in progressione, e quale ruolo secondario giochi il CO in questa progressione. Inoltre è ancora da definire in modo chiaro quale sia la implicazione dei risultati di questi studi in termini di salute pubblica, in particolare non è chiaro quanto l associazione osservata duri dopo la cessazione dell assunzione del CO ( lxxxiii ). 8,5-Conclusioni su CO e tumori Per il tumore dell ovaio e dell endometrio i dati positivi sono consolidati e dimostrati da lungo periodo. La CO ne riduce in modo deciso l incidenza, ed il benefcio viene mantenuto almeno per uno-due decenni dopo la sospensione. Nel tumore al seno i dati sono parzialmente contradditori, ed il rischio sembra confnato nelle donne che hanno usato il CO per lungo periodo dall età giovanile e prima della prima gravidanza a termine. Il rischio regredisce con la sospensione del CO, e si annulla dopo 10 anni. Il rischio di carcinoma della portio sembra incrementato nelle utilizzatrici di CO, in particolare in presenza di una infezione da HPV; ma non è chiaro il ruolo carcinogenico di infezioni simultanee o sequenziali di HPV diversi, né di quello delle reinfezioni con lo stesso tipo di HPV, come non è chiaro il ruolo di altri possibili cofattori, come il fumo, il numero dei partners, l età del primo rapporto, la parità elevata. Paradossalmente, dopo che per molti anni il rapporto tra CO e cancro si era concentrato sul tumore al seno, potrebbe evidenziarsi che quello del carcinoma della portio diventi oggi più importante. Va comunque ricordato che praticamente tutti questi studi hanno valutato l utilizzo di estroprogestinici assunti per via orale e contenenti 50 mcgr di etinil-estradiolo. Anche se è presumibile che questi risultati siano trasferibili alle dossi più basse di estroprogestinici ed a vie di assunzione alternative, essendo sostanzialmente sovrapponibili i meccanismi d azione, questo a tutt oggi non è dimostrato ed attende l uscita di nuovi studi. 9- La percezione dei rischi è diversa dalla realtà Alcuni dei rischi attribuiti alla pillola, pur con una base di realta, vengono percepiti dal medico, dalla donna, dalla pubblica opinione con un peso ridondante, poiche dietro la contraccezione c e il sesso, con tutta la sua pregnanza psicologica, e dietro la mancata o fallita contraccezione ci puo essere l aborto volontario, con tutte le sue implicazioni ( lxxxiv ). 30

31 Talora un fatto puramente medico diviene un fatto socialmente drammatico, per il cattivo uso della notizia fatto dai media, che amplifcano un dato clinico a scopo propagandistico per la testata, oppure piu semplicemente colgono una informazione negativa, se ne appropriano senza una adeguata verifca scientifca, e la propongono con l interesse dello scoop, poiche la notizia di un guaio o di un problema fa piu notizia di una cosa buona ( lxxxv ). Quando nel 1995 furono pubblicati i dati sul rapporto tra trombosi venosa e l uso di contraccettivi orali di terza generazione, in Gran Bretagna ed in altri paesi europei si ebbe una caduta nell uso della CO ed una impennata di aborti volontari negli anni seguenti ( lxxxvi, lxxxvii, lxxxviii, lxxxix ). Ma vi sono analisi molto dettagliate che dimostrano come, essendo questi rischi da pillola talmente rari, sarebbe realmente diffcile evidenziarli in termini statistici. In conclusione il rischio di tromboembolia associato ai contraccettivi orali di terza generazione sarebbe piu spiegabile da bias che da una relazione causale con l uso degli ormoni ( xc ). Studi recenti hanno dimostrato che le donne tendono a sovrastimare i rischi associati all uso della CO ( xci ) ignorando i benefci ( xcii ), anche quando vivano in ambienti culturalmente elevati, come quello di studenti universitari ( xciii ). L esempio piu banale potrebbe essere il decantato aumento di peso con l uso della pillola. E vero che esso puo esistere, ma i dati della letteratura ci dicono che questo fatto interessa realmente il 2-3 % delle donne ( hatcher ). La letteratura ci dice pero anche che esistono donne che diminuiscono di peso, sono l uno-due percento, ma di queste solitamente non si parla. Quante sono in realta le donne che vengono da noi a lamentarsi di essere dimagrite? Qualcuna viene semmai per esprimere la sua felicita per questo. Invece quelle che aumentano di peso parlano, con il medico, con l amica, con la mamma, con la vicina di casa, e fanno la storia della pillola; alla fne sembra che tutte aumentino di peso. Altri ambiti in cui vi possono essere problemi interpretativi o nell uso possono essere la trombosi venosa ed altri accidenti vascolari, il carcinoma mammario, il carcinoma della portio. Vediamo di ponderarne la valenza. 9,1-Trombosi venosa La trombosi venosa (TV) e un fenomeno relativamente poco frequente nella donna, normalmente dell ordine di 5-10 su donne l anno, in donne sane di anni che non assumano C.O.; diventa 20 casi su donne l anno per chi assume CO di seconda generazione (etinilestradiolo 50 mcgr con levonorgestrel), e casi su donne l anno per chi assume CO di terza generazione (etinilestradiolo 20 mcgr con desogestrel o gestodene) (Tab. 1) ( xciv ). Il livello di rischio e basso in rapporto ai benefici, ed e piu elevato nel primo anno di uso per qualunque tipo di CO, per poi calare ( xcv,ministero salute dear doctor letter). La spiegazione di questo risiede nel fatto che se vi sono problemi coagulatori, la maggior parte di essi sono congeniti o gia acquisiti al momento dell uso della CO, ed in minore quantita possono essere acquisiti in corso di uso. E percio comprensibile come negli studi su utilizzatrici di lungo periodo che non abbiano cambiato tipo di CO vi siano solo pochi casi di donne 31

32 ad alto rischio, e ci sia dunque un basso livello di trombosi venosa. Comunque gli studi sui rapporti tra CO di seconda e terza generazione e la TV sono certamente minati da molti bias anche concettuali (differenze tra basso rischio relativo e rischio assoluto, importanza della durata d uso, risultati inaspettati rispetto alla progressiva riduzione del contenuto etsrogenico, prescrizione preferenziale del CO di terza generazione a certe donne escluse da precedenti pillole, ed altro ancora) ( xcvi ). Un altro bias degli studi potrebbe anche essere legato al fatto che nella popolazione in generale il fenomeno della TV sia sottostimato. In uno studio prospettico effettuato su 2177 passeggeri di aerei a lunga percorrenza e controlli non-passeggeri, solo 3 su 39 soggetti con trombosi venosa svelata all ecografia mostravano sintomi di dolore al polpaccio ( xcvii ). Nella gravidanza, che viene evitata dalla pillola, la trombosi e certamente piu frequente, diventando circa il doppio o piu (almeno 60 casi ogni gravidanze) ( 22 ministero salute dear doctor letter ). Secondo altri studi il rischio di trombosi venosa aumenta di almeno 5 volte in gravidanza, variando da 50 a 300 casi per gravidanze, ed aumenta ulteriormente per ogni altro fattore di rischio aggiuntivo ( xcviii, xcix, c, ci ). Tab. 1 - Casi di trombosi venosa ogni donne, in diverse situazioni Donne sane anni 5-10 CO seconda generazione (EE 50 + LNG) 20 CO terza generazione (EE 20 + DSG/GST) Gravidanza 60 (50-300) CO prima generazione (EE > 50) 80 (EE: etinilestradiolo; LNG: levonorgestrel; DSG: desogestrel; GST: gestodene) (Fonte: Ministero Salute, Dear Doctor letter; modificato) Uno studio effettuato in una contea della Svezia ha valutato retrospettivamente per 10 anni ( ) tutti i casi di trombosi venosa verificatisi tra le donne residenti di eta anni ( cii ). Il rischio di trombosi venosa su donne e decisamente superiore tra le utilizzatrici di CO di terza generazione rispetto alle utilizzatrici di altri contraccettivi orali, ma il rischio di trombosi in gravidanza e analogo a quello delle utilizzatrici di CO di terza generazione. L incidenza di trombosi si riduce di molto se si escludono i casi con altri fattori di rischio acquisiti (Tab. 2). Tab. 2 Incidenza di trombosi venosa in uno studio retrospettivo svedese Incidenza totale X donne Incidenza dopo esclusione dei casi con fattori di rischio acquisiti Tutte le donne Non utilizzatrici CO 3 generazione Altri CO

33 Gravidanza / patologia del parto (Fonte: Samuelsson, 2004; modificato) Il fatto di identificare ed escludere dagli studi donne con certi fattori acuti di rischio puo alterare ampiamente i risultati. Ad esempio donne che usano CO di terza generazione ed hanno una frattura agli arti inferiori hanno un RR di 17 per trombosi venosa rispetto a quelle che, pur usando la stessa CO, non hanno fratture ( ciii ). Ma con le pillole ad alte dosi di ormoni (cioe con estrogeni > 50 mcgr), che sono ormai abbandonate da tempo, il rischio era di 80 su donne l anno ( civ ). In effetti non va misconosciuto il ruolo del dosaggio estrogenico. Dopo aggiustamento per tipo di progestinico e per durata d uso, uno studio condotto in ospedali danesi su 987 casi e 4054 controlli ha evidenziato una riduzione del rischio trombotico con la riduzione degli estrogeni (Tab.3). Se si prende come riferimento il dosaggio di mcgr di etinilestradiolo (EE), le pillole contenenti 20 mcgr di EE hanno un rischio relativo di 0.6 e quelle contenenti 50 mcgr di EE hanno un rischio relativo di 1.6 ( cv ). Tab. 3 - Ruolo dell EE Dosaggio EE in mcgr RR secondo dose di EE (Fonte: Lidegaard, 2002; modificato) L incremento delle SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) durante l uso di un CO potrebbe essere utilizzato come elemento di valutazione del rischio di trombosi venosa, poiche essa e misura della estrogenicita totale del composto estro-progestinico e non solo della dose di estrogeno. Le preparazioni monofasiche con levonorgestrel sarebbero quelle a minor rischio di trombosi venosa, poiche l incremento di SHBG sarebbe solo del 50 %; i CO con norgestimate darebbero un aumento di SHBG del 150 %, quelli con desogestrel o gestodene del %, quelli con drospirenone e dienogest del %, quelli con ciproterone del % ( cvi ). Un altro studio, condotto anch esso nel nord Europa, conclude pero per un rischio similare di trombosi tra i CO contenenti levonorgestrel e quelli contenenti ciproterone acetato ( cvii ). Anche lavori piu recenti confermano la sostanziale differenza tra levonorgestrel (27.1 casi di trombosi venosa su anni/donna) e desogestrel (53.5/ anni/donna), mentre il norgestimate (30.6/ anni/donna) darebbe risultati molto simili a quelli del levonorgestrel ( cviii ). Ci sarebbe una correlazione precisa tra i cambiamenti nella resistenza della proteina C attivata ed i cambiamenti nel livello plasmatici di SHBG ( cix ). Un interessante studio effettuato in Gran Bretagna ha preso in considerazione la riduzione nell uso dei contraccettivi di terza generazione dal 53% del 33

34 mercato nel periodo gennaio 1993-ottobre 1995 al 14 % nel periodo novembre 1995-dicembre 1998 senza parallelamente osservare una signifcativa riduzione della incidenza di trombosi venosa; gli Autori concludevano che, alla luce di queste osservazioni, il concetto di un rischio aumentato due volte nei CO di terza generazione rispetto ai CO piu vecchi pareva infondato ( cx ). Quando il rischio relativo di trombosi si era dimostrato 2 volte superiore nelle donne che usavano contraccettivi di terza generazione, contenenti desogestrel e gestodene, rispetto a quelli contenenti levonorgestrel ( cxi ), il dato si era subito prestato a critiche e commenti. Ma una rianalisi degli studi pubblicati, in particolare quello sul database del Britain s General Practice Research ( cxii ), cosi come altri nuovi dati usciti, hanno confermato questa evidenza di un rischio circa 2 volte superiore ( cxiii, cxiv ), che potrebbe essere correlato anche alla inclusione tra le utilizzatrici delle pillole piu moderne di donne in precedenza escluse dai dosaggi piu alti (donne con diabete in equilibrio ed ipertensione controllata, donne in sovrappeso, fumatrici, eccetera), comprese donne con alterazioni congenite dei fattori della coagulazione ( cxv ), ed anche al fatto che le donne piu sane e senza problemi hanno continuato ad assumere pillole di vecchia generazione, mentre quelle che avevano problemi ed erano meno sane cambiavano prodotto alla ricerca di uno che potesse risultare ottimale per loro. Questo eccesso di rischio relativo darebbe, nelle donne che usano CO di terza generazione rispetto alla seconda generazione, una aggiunta di casi di trombosi venosa ogni anni d uso, casi di embolia polmonare ogni milione di anni d uso e 1-4 casi di morte per embolia polmonare ogni milione di anni d uso, presumibilmente per una maggiore induzione di fattori pro-trombotici ( cxvi, cxvii, cxviii ); in ogni caso meno che con una gravidanza. Un recente studio effettuato in Svezia ( cxix ) riporta 1.72 casi di embolia polmonare con tromboembolia venosa verifcata ogni anni d uso e 0.25 casi di embolia polmonare fatale ogni anni d uso. Anche se il rischio assoluto di embolia polmonare fatale durante l uso di un CO e basso e decisamente inferiore a quello di una gravidanza, esso e ugualmente di rilievo clinico, soprattutto perche la CO si prescrive a donne relativamente giovani e perche la diagnosi va facilmente misconosciuta. Il rischio e piu evidente nelle utilizzatrici da breve periodo, mettendo in evidenza che le giovani utilizzatrici che assumono un CO per la prima volta sono a maggior rischio, devono essere adeguatamente valutate in anamnesi e devono essere correttamente controllate nel breve periodo all esordio della esperienza contraccettiva. Il rischio di trombosi venosa e piu evidente quando all uso della CO si associano anomalie ereditarie della coagulazione e stati tromboflici (defcienza nella antitrombina III, proteina C, proteina S, altre defcienze proteiche, mutazione del Fattore V di Leiden, ecc.), che gia costituiscono da soli una condizione di rischio basale aumentato tra il 4 l 8 %, e vanno dunque 34

35 anamnesticamente valutati ( cxx, cxxi, cxxii, cxxiii, cxxiv ). Sono a rischio particolare le donne con proteina C attivata o con alterazioni genetiche della catena del fattore V. In effetti circa il 20 % delle donne che sviluppano trombosi hanno dei difetti ereditari in certi fattori anticoagulanti ( cxxv ). In una popolazione nord-americana il RR di trombosi venosa in donne utilizzatrici di CO e con fattore di Leiden e 11.32, in donne con solo fattore di Leiden ma non utilizzatrici di CO il RR e 8.42, ed in donne utilizzatrici di CO ma senza fattore di Leiden il RR e Il rischio aumenta nelle donne obese ( cxxvi ). I risultati di un altro studio hanno mostrato che le portatrici della mutazione nel fattore V di Leiden avevano un RR 8 volte piu alto di trombosi venosa profonda in paragone con i soggetti di controllo; il RR aumentava 33 volte se le portatrici della mutazione usavano la CO ( cxxvii ). Simili incrementi si osservavano in un altra pubblicazione, ove veniva anche confermato che le donne obese sono a maggior rischio di trombosi venosa ( cxxviii ). Tuttavia la OMS non raccomanda lo screening di routine della mutazione del fattore V di Leiden prima dell uso della CO, poiche le donne con disturbo tromboflico hanno solo un piccolo rischio assoluto di trombosi ( cxxix ). Se, indipendentemente dalla storia personale o familiare, volessimo laboratoristicamente individuare il rischio per la mutazione di Leiden, dobbiamo ricordare che per prevenire una morte da trombosi venosa dovremmo negare la CO a donne portatrici del fattore V Leiden, e che, con una prevalenza del 4 %, per trovare donne con fattore V Leiden dovremmo screenare donne ( cxxx ). Il problema e stato studiato anche applicando due diversi modelli matematici ( cxxxi ). Il primo modello e basato sulla storia familiare e sulla tromboflia ereditaria. Se viene scrinato un milione di donne si trovano donne con tromboflia ereditaria; di queste 92 avranno una trombosi venosa e vi sarebbero 0.92 morti. Se viene scrinato un milione di donne con una storia familiare di trombosi venosa si identifcano 672 casi di trombosi venosa, con un rischio di mortalita di 6.7 per anno. Lo screening generalizzato non ha senso. Anche il secondo modello, basato su dati riguardanti la mutazione per Fattore di Leiden, non ha potuto dimostrare l effcacia di un programma di screening per la tromboflia. Se lo screening generalizzato non e effciente se visto dal punto di vista epidemiologico, in realta il clinico impatta con la singola persona ed i suoi possibili problemi; sono comunque necessarie ulteriori valutazioni mediche, psicologiche, sociali e medico-legali prima di raccomandare un screening generalizzato della tromboflia ereditaria priam dell utilizzo della CO ( cxxxii ). E comunque corretto eseguire uno screening tromboflico prima di prescrivere un CO solo in donne con anamnesi personale o familiare positive per patologia tromboembolica ( cxxxiii ). 35

36 Non va infne scordato che uno dei fattori relativi piu importanti capaci di indurre e moltiplicare il rischio di trombosi venosa, come di tutti gli eventi cardio-vascolari, e il progredire dell eta ( cxxxiv ) (Tab. 4). Tab.4 - Incidenza di patologia tromboembolica in donne Europee non gravide, non in terapia ormonale (numero di eventi per ogni anno) Età (in anni) Tromboembolia venosa RR Sintesi dei rischi e dei benefci Proviamo a questo punto a sintetizzare in alcune tabelle (Tab. 9, 10, 11, 12) i rischi ed i benefci dell uso della CO. Tabella 9 36

37 Sintesi: benefici Ma non possiamo scordare i benefici, che sono presenti su vari fronti Un recente lavoro sottolinea una forte correlazione negativa tra uso di CO e morte per qualunque causa; RR 0.89 di morte per attuali o pregresse utilizzatrici (= rischio di morte ridotto dell 11%) Ma si avrebbe anche: mortalita per ca endometrio ridotta dell 80 % mortalita per ca dell ovaio ridotta del 60 % mortalita per ca del seno ridotta del 20 % (Vessey, Lancet, 2003) La tabella seguente (Tab. 10) meglio precisa i dati di Vessey, Tabella 10 Mortalita al dicembre 2000 in donne, che avevano anni tra il 1968 ed il 1974 ed avevano usato CO Carcinoma della portio Carcinoma endometrio Carcinoma ovaio Carcinoma del seno Tutte le cause se non fuma Idem <= 14 sigarette Idem > = 15 sigarette RR di morte se usato CO (Da: Vessey, Lancet, 2003; modificato) Se Vessey (2003) indica un rischio diminuito di tumori al seno nelle utilizzatrici di CO, altri Autori (Burkman 2004), esaminando popolazioni diverse, riscontrano invece un rischio aumentato per 37

38 quanto riguarda il seno, ma continuano a evidenziare un risparmio complessivo in termini di mortalita (Tab.11). Tabella 11 Casi di tumore in piu /in meno ogni 1000 donne utilizzatrici di CO per 4 aa e per 8 aa Seno Tumore Collo uterino +/- ogni 1000 donne per 4 anni di uso /- ogni 1000 donne per 8 anni di uso Ovaio Endometrio Retto-colon Fegato Totale (Burkman, Am J Obstet Gynecol, 2004) Ne consegue che, se i rischi ci sono, essi vanno relativizzati rispetto ai vantaggi, e ponderati per ogni donna secondo anamnesi e stato clinico. Tabella 12 38

39 Sintesi: rischi Il rischio di trombosi venosa esiste, ma e modesto Il rischio di infarto e escluso dalla letteratura recente Il rischio di tumore al seno, se esiste, e modesto Il rischio di carcinoma della portio aumenta nelle utilizzatrici di CO, in particolare in presenza di una infezione da HPV Rispetto ai rischi va comunque detto che talora sono enfatizzati, che spesso sono decisamente inferiori ai rischi corsi in semplici gesti della vita quotidiana (andare in auto o in bicicletta; giocare al pallone; ecc.), e che in ogni caso sono sempre decisamente inferiori a quelli di una gravidanza, sia essa accettata od interrotta Conclusioni I dati disponibili testimoniano un utilizzo della CO in Italia attorno al % donne in eta fertile. Non vi sono studi estesi di tipo epidemiologico sull uso della CO nella popolazione italiana, ne vi sono studi estesi sulla trombosi venosa e l uso di CO in Italia; vi sono solo alcuni gruppi di popolazione italiana riportati in studi europei (Skouby, 2004) o internazionali. Gli unici tre lavori esclusivamente fatti su popolazioni italiane (Girolami 2003; Girolami 2004; Tosetto 2003) sono piuttosto ridotti come dimensione, ed interessano una area limitata del nord Italia. Da essi risulta comunque impossibile trarre considerazioni estendibili alla popolazione italiana in generale. Bibliografia 1. Burkman R., Schlesselman J.J., Zieman M., Safety concerns and health benefits associated with oral contraception, Am. J. Obstet. Gynecol., 190, S5-22, Druckmann R., Classification and pharmacology of progestogens, Gynaecology Forum, 9, 2, 5-10, Maitra N, Kulier R, Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Gülmezoglu AM. Progestogens in combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD Primiero F.M., Bastianelli C., La contraccezione in Italia, APOG_ Endocrinologia, 1-6, Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., et Al., Classification and pharmacology of progestins, Maturitas, 46S1, S7-S16,

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