Il Servizio Sanitario deve sconsigliare o consigliare il PSA come test di screening individuale per il tumore della prostata in uomini di 55-69 anni?

IRCCS-ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI GIURIE DI CITTADINI PER LA SALUTE: IL CASO MODELLO DELLO SCREENING PER IL TUMORE DELLA PROSTATA Il Servizio Sanitario deve sconsigliare o consigliare il PSA come test di screening individuale per il tumore della prostata in uomini di 55-69 anni? 14-15 Giugno 2013 1

Materiale confidenziale ad uso del progetto Giurie dei cittadini, non diffondere. Questo materiale è rivolto alle persone che partecipano alla giuria e costituisce una delle fonti di informazione previste dal progetto. Contenuti e struttura sono pensati per i partecipanti. Gli argomenti trattati saranno ripresi e approfonditi durante le due giornate di incontro con gli esperti e di deliberazione. Le parole contrassegnate dal punto di domanda sono spiegate nel glossario a pagina 27. I riquadri con il punto di domanda sono approfondimenti di parole e concetti presenti nel testo. 2

INDICE Il progetto per punti 4 La domanda per la giuria 5 IL TEST PSA per lo screening del tumore della prostata 6 Cosa è il test PSA Perché si fa Qual è il valore normale di PSA E un test accurato? Falsi positivi, falsi negativi, valore predittivo Il test PSA per lo SCREENING DEL TUMORE DELLA PROSTATA 7 Cosa è uno screening 7 Lo screening organizzato e la diagnosi precoce individuale 8 I benefici del test PSA come test di screening: riduzione della mortalità 9 I danni del test PSA come test di screening: falsi positivi, falsi negativi, sovra-diagnosi, sovra-trattamento 11 Cosa dicono le revisioni della letteratura 12 Riepilogo: i benefici e danni del test PSA come test di screening 13 In numeri: i benefici e danni del test PSA come test di screening 14 Costo-efficacia dello screening 15 Stime dei costi del PSA come test di screening 16 Perché non c è un programma di screening organizzato per il tumore della prostata 18 Posizione di alcune società scientifiche italiane e internazionali 20 Il tumore della prostata 22 Cosa è la prostata 22 Il tumore della prostata 22 Trovare il tumore della prostata: esami diagnostici 23 Trattare il tumore della prostata 24 La giuria di cittadini 25 Cosa è una giuria di cittadini? Perché i cittadini sono chiamati a deliberare su questo tema? Quale è il ruolo della giuria? Come verrà diffusa la deliberazione Per saperne di più 26 Quali sono i programmi di screening organizzati in Italia 26 Glossario 27 Fonti e link utili 29 Il progetto: i comitati 30 3

IL PROGETTO PER PUNTI COSA E? Un progetto di ricerca sviluppato per chiedere a un gruppo di cittadini di deliberare, in nome della collettività, su un intervento medico dibattuto. L intervento è l uso del test PSA (Antigene Prostatico Specifico) per lo screening individuale per il tumore della prostata. Per poter deliberare, il gruppo di cittadini riceve informazioni in diversi momenti. PERCHE SI FA? L obiettivo generale è favorire lo sviluppo di strumenti e metodi di coinvolgimento rivolti alla comunità, attraverso lo strumento Giurie di cittadini. L idea di base è che le decisioni sugli interventi medici che hanno natura collettiva e ricadute sulla comunità, oltre che sui singoli, debbano essere condivise con i cittadini, messi nella condizione di poter decidere grazie ad informazioni trasparenti e complete. COSA E UNA GIURIA DI CITTADINI? Un gruppo di cittadini che, dopo aver ricevuto informazioni chiare, trasparenti ed esaurienti su un argomento, delibera in considerazione dell interesse collettivo su un tema di interesse pubblico. CHI LO PROMUOVE? Il progetto PartecipaSalute - coordinato dall IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, con il Centro Cochrane Italiano e l agenzia di editoria scientifica Zadig - e l Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali (Agenas). Grazie alla collaborazione dell AUSL Modena, Laboratorio Cittadino Competente, Sistema Comunicazione e Marketing Sociale, la giuria è organizzata a Modena. QUALI SONO LE TAPPE? 1. la domanda principale e le sottodomande a cui la giuria dovrà rispondere vengono definite dai comitati del progetto, composti da ricercatori, esperti di comunicazione, operatori del sistema sanitario, medici, rappresentanti di società scientifiche, rappresentanti di pazienti e cittadini 2. i giurati sono stati scelti tra le persone che hanno collaborato con il Laboratorio Cittadino Competente di Modena 3. il materiale informativo per la giuria è stato discusso tra i comitati del progetto e inviato ai partecipanti alla giuria due settimane prima dell incontro di deliberazione 4. saranno dedicati due giorni al confronto con gli esperti e alla deliberazione. I partecipanti alla giuria incontreranno un gruppo di specialisti che presenteranno posizioni pro e contro l uso del test PSA per lo screening individuale. Dopo questo confronto, i partecipanti si riuniranno per discutere e deliberare, con un facilitatore 5. a partire dalle risposte deliberate, i partecipanti alla giuria scriveranno il documento con le motivazioni della deliberazione 6. la deliberazione avrà la massima diffusione attraverso i siti degli enti coinvolti, un convegno rivolto a operatori e decisori sanitari, la pubblicazione su riviste scientifiche, divulgative e su mezzi di comunicazione. Il progetto non è parte di un percorso istituzionale di decisione, per questo l impatto della deliberazione dipenderà dalla risonanza che enti, società scientifiche, associazioni di pazienti e cittadini riusciranno a dare. Gli enti coinvolti saranno invitati a diffondere la deliberazione e a prenderla in considerazione nei loro ambiti decisionali QUANTO DURA? Il progetto dura un anno, è iniziato a dicembre 2012. CHI LO FINANZIA? Il progetto ha vinto un bando dell Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali. 4

LA DOMANDA PER LA GIURIA Il Servizio Sanitario deve sconsigliare o consigliare il PSA come test di screening individuale per il tumore della prostata in uomini di 55-69anni? Con quali iniziative il Servizio Sanitario deve sconsigliare o consigliare: raccomandazioni, linee guida, campagne di sensibilizzazione, brochure informative, disincentivi o incentivi, altro? (una o più delle opzioni indicate, o altre non indicate, con motivazioni che possono comprendere raccomandazioni su modalità, limitazioni per età...) A chi devono essere rivolte le iniziative del Servizio Sanitario: medici di famiglia, specialisti, associazioni di pazienti o cittadini, pubblico generale? (una o più delle opzioni indicate, o altre non indicate, con motivazioni che possono comprendere raccomandazioni su modalità, limitazioni per età ) Quale informazione il Servizio Sanitario deve dare sul PSA come test di screening e a chi la deve rivolgere? (elenco dei nodi critici su cui si ritiene necessaria una informazione da parte del Servizio Sanitario ed elenco dei destinatari di tale informazione) Quali garanzie di qualità e indipendenza da interessi commerciali o di categoria devono avere le iniziative e l'informazione del Servizio Sanitario? (risposta alla domanda secondaria: aperta) 5

IL TEST PSA per lo screening del tumore della prostata Cosa è il test PSA E un esame del sangue che misura il livello di PSA cioè l antigene prostatico specifico. Il PSA è una proteina prodotta dalla ghiandola prostata insieme al liquido seminale. La sua funzione è di sciogliere il coagulo seminale permettendo agli spermatozoi di muoversi verso l ovulo femminile. Perché si fa Il test PSA viene di solito usato dal medico nella pratica quotidiana come esame di diagnosi precoce per trovare il tumore della prostata. Il dosaggio del PSA viene inoltre fatto in presenza di sintomi, non a fine di screening, come esame per definire lo stadio del tumore della prostata, nel controllo periodico del tumore della prostata dopo l intervento o un trattamento palliativo. Qual è il valore normale di PSA Non c è accordo tra gli esperti sul valore da considerare normale. Varia con l età ed è più alto nelle persone anziane, quando la prostata si ingrandisce anche senza che ci sia nessun tumore. In generale si considera anormale un PSA che supera il valore di 4 ng/ml (nanogrammi per millilitro), ma alcuni considerano anormali valori superiori a 2,5 o a 3 ng/ml. Se il test suggerisce la possibilità di un tumore della prostata, il medico può richiedere ulteriori esami di approfondimento, per esempio un ecografia e/o una biopsia prostatica. Di solito il livello di PSA nel sangue è basso, ma molte condizioni possono alzarlo: età della persona infezioni genito-urinarie esercizio fisico iperplasia prostatica benigna, cioè aumento delle dimensioni della prostata tumore della prostata E un test accurato? Falsi positivi, falsi negativi, valore predittivo Come tutti i test, anche questo ha dei limiti: l accuratezza nel trovare i tumori della prostata non è ottimale. Ci sono infatti persone con un alto livello di PSA che non hanno in realtà un tumore della prostata. Questi casi si chiamano falsi positivi: il test PSA li riconosce come possibili tumori (casi positivi), ma in realtà esami successivi di approfondimento (per es. ecografia o biopsia) mostrano che non lo sono. Può anche accadere che chi ha un tumore della prostata non abbia alti livelli di PSA. Si parla in questo casi di falsi negativi: il test PSA non li riconosce come tumori (i livelli sono bassi), quando in realtà lo sono e vengono trovati con esami successivi, nel tempo. Perché un esame sia usato per la diagnosi precoce deve avere un buon valore predittivo, cioè avere la capacità di trovare i casi di tumore ed escludere i casi in cui il tumore non c è. La diffusione del PSA in Italia L uso del PSA ha avuto una grande diffusione in Italia, come in altri Paesi. Una indagine riferita agli anni 2000-2002 ha mostrato un uso del PSA nel 31% della popolazione maschile di età maggiore ai 18 anni. Una indagine riferita agli anni 2005-2008 ha mostrato un uso del PSA in aumento nella popolazione maschile di età maggiore ai 50 anni: dal 43% nel 2005, al 46% nel 2008. Una quota consistente di soggetti sopra i 70 anni eseguono un PSA ogni due anni a fini preventivi. In tali fasce di età, data la limitata attesa di vita, tale esame è sostanzialmente privo di significato in termini di benefici, mentre espone i pazienti ai rischi della diagnosi e del trattamento. Fonte: Osservatorio nazionale screening (ONS) 6

Il test PSA per LO SCREENING DEL TUMORE DELLA PROSTATA Cosa è uno screening E un intervento che mira a cercare una malattia, in questo caso un tumore, prima che si sia manifestata con sintomi, in modo da ridurre il rischio di morire per questa malattia. Prima è sempre meglio? Non è sempre un bene trovare prima i tumori, perché non è detto che trovarli prima permetta di vivere più a lungo e meglio, rispetto a non trovarli Esistono tumori che si sviluppano lentamente e non darebbero segno di sé per tutto il corso della vita: la persona in questi casi morirebbe per altra causa, senza sapere di avere un tumore, senza sottoporsi a trattamenti e subire eventuali effetti avversi. Trovare prima un tumore in questo caso si definisce sovra-diagnosi, diagnosi considerate in eccesso perché inutili. Per alcuni tumori non esiste una terapia efficace, che diminuisca la mortalità, che aumenti gli anni di vita di qualità: in questi casi sapere presto di avere il tumore non porta a benefici, ma può causare ansia, disturbi psicologici, danni associati a esami diagnostici e terapie. Scenario: nessuno screening La persona si rivolge al medico con dei sintomi, il medico prescrive gli esami per verificare l eventuale presenza del tumore. Se il tumore viene trovato (diagnosi clinica), vengono fatti i trattamenti. Dalla diagnosi alla morte, la persona ha coscienza della malattia ed è soggetta agli effetti dei trattamenti. nessuno screening Coscienza di malattia, effetti del trattamento diagnosi clinica morte per qualsiasi causa Scenario: screening inutile In assenza di sintomi, la persona viene sottoposta a esami periodici (screening). In caso venga trovato il tumore, vengono fatti i trattamenti. Rispetto alla diagnosi clinica che avviene quando ci sono i sintomi si sa prima di avere la malattia e quindi si anticipano i trattamenti. L anticipazione è però inutile, perché non si vive di più. Accade per esempio con tumori a lenta progressione, che si sviluppano così lentamente da non causare la morte: si muore per altra causa. Scenario: screening utile In assenza di sintomi, la persona viene sottoposta a esami periodici (screening). In caso venga trovato il tumore, vengono fatti i trattamenti. Rispetto alla diagnosi clinica che avviene quando ci sono i sintomi si sa prima di avere la malattia e si anticipano i trattamenti. L anticipazione è utile perché permette di vivere più a lungo. inizio screening inizio screening Coscienza di malattia, effetti del trattamento diagnosi screening diagnosi screening morte per altra causa Coscienza di malattia, effetti del trattamento Fonte: Stefano Ciatto, Gruppo italiano screening mammografico. morte ritardata 7

Lo screening organizzato e la diagnosi precoce individuale A seconda di chi decide lo screening, degli obiettivi, delle persone a cui si rivolge, delle modalità con cui le persone vengono coinvolte a partecipare, lo screening può essere organizzato o opportunistico (diagnosi precoce individuale). Screening organizzato: è un intervento di sanità pubblica proposto con un invito personalizzato a una popolazione sana (cioè una popolazione che non ha sintomi della malattia) identificata di solito in base all età, con precise indicazioni sul test da utilizzare, sulla sua periodicità, sugli approfondimenti diagnostici e sulla terapia dei casi diagnosticati. E una scelta di salute pubblica che coinvolge la collettività. Prevede un azione diretta da parte del Servizio Sanitario Nazionale, quindi rappresenta il modello più spesso adottato nelle nazioni con un servizio sanitario pubblico. In questo caso è il sistema sanitario nazionale ad assumere l iniziativa con l obiettivo di offrire gratuitamente a tutti gli assistiti le pratiche che la ricerca clinica ha dimostrato essere capaci di migliorare in maniera significativa lo stato di salute della popolazione. In Italia esistono diversi programmi di screening organizzati (per es. tumore del seno, colon retto, cervice uterina - vedi Per saperne di più, a pagina 26). Non esistono screening organizzati con test PSA per il tumore della prostata, vedasi Perché non c è un programma di screening organizzato per il tumore della prostata? a pagina 18. Quali condizioni consentono di attuare un programma di screening organizzato? la malattia che si vuole identificare è un problema di salute pubblica che coinvolge molte persone; esistono lesioni pre-cancerose e/o stadi precoci della malattia che si possono diagnosticare; il trattamento effettuato durante lo stadio precoce della malattia comporta vantaggi (diminuzione di mortalità e/o di nuovi casi) rispetto al trattamento in uno stadio più tardivo; il test per lo screening deve essere validato e con livelli soglia (cut-off) ben definiti il test per lo screening è ripetibile, innocuo, facile da eseguire, di basso costo, con un buon valore predittivo; esistono strutture sanitarie qualificate in grado di effettuare la diagnosi e la terapia. Diagnosi precoce individuale, o screening opportunistico, in questo progetto definito come screening individuale : a ciascuna persona che si reca dal proprio medico per un qualsiasi intervento sanitario viene raccomandato di eseguire un test in base al proprio rischio individuale (per es. l età). Non è uno screening di popolazione, cioè non riguarda tutte le persone sane (senza sintomi della malattia) invitate in modo attivo a seguire un programma organizzato e definito, ma è un intervento che coinvolge comunque la collettività, perché viene applicato in modo routinario a un gruppo di persone che si rivolge al medico. Questo tipo di screening rappresenta il modello tipico dei Paesi senza un servizio sanitario pubblico (per esempio gli Stati Uniti) dove ogni attività preventiva, diagnostica o terapeutica è demandata al rapporto medico-paziente e alla posizione assicurativa del singolo cittadino. Cosa occorre considerare? La raccomandazione di fare uno screening (che sia organizzato o di diagnosi precoce individuale) è lecita solo quando ne sia dimostrata l efficacia, cioè sia dimostrato che riduce la mortalità per quel tumore, e quando il bilancio tra benefici e danni è favorevole. 8

I benefici del test PSA come test di screening: riduzione della mortalità In breve Dagli studi disponibili si può concludere che, se esiste un beneficio del test PSA in termini di riduzione di mortalità, è un beneficio piccolo. Lo screening di un tumore è efficace se riduce la mortalità. I risultati dei due migliori studi clinici randomizzati disponibili sull efficacia del test PSA per lo screening del tumore della prostata (uno americano, l altro europeo) sono discordanti. Secondo lo studio europeo il test PSA riduce la mortalità per tumore della prostata, anche se di poco, secondo lo studio americano no. I due studi di migliore qualità danno risultati discordanti Studio europeo Qualità buona americano buona Benefici Riduzione mortalità per tumore prostata Per approfondire I benefici nei due studi Secondo lo studio europeo fare il test PSA in uomini dai 55 ai 69 anni di età riduce la mortalità per tumore della prostata del 21%. Durante un periodo di follow up di 11 anni, 1.055 uomini devono essere sottoposti a screening e 37 persone in più devono essere trattate per risparmiare 1 morte per tumore della prostata. Secondo lo studio americano, fare il test PSA per lo screening del tumore della prostata non riduce la mortalità. A 13 anni (periodo di follow up) non c è differenza statisticamente significativa tra il gruppo sottoposto a screening e il gruppo di controllo. Anzi, è stato mostrato un aumento tendenziale (del 9%) di mortalità per tumore della prostata nel gruppo con offerta di screening. Perché i due studi danno risultati discordanti? Quali sono le differenze fra questi due studi che potrebbero spiegare la differenza di risultato? Lo studio americano rispetto all europeo ha: diverso protocollo: il disegno dello studio americano è diverso da quello europeo per intervello di tempo tra un test di screening e l altro, livelli soglia di PSA considerati nella norma [ queste differenze potrebbero avere un effetto sui risultati] meno persone coinvolte nello studio [minore numerosità più bassa potenza statistica. La potenza statistica è la capacità di uno studio di vedere una differenza tra gruppo trattato e gruppo di controllo quando la differenza esiste effettivamente] una popolazione a minor rischio di tumore della prostata in quanto molti avevano fatto un PSA prima di iniziare lo studio [ più bassa potenza statistica] 9

i soggetti positivi al PSA venivano affidati al medico di riferimento, che in meno della metà dei casi ha poi eseguito la biopsia prostatica. Al contrario, nello studio europeo più dell 80% dei soggetti positivi ha effettuato effettivamente la biopsia [ minore appropriatezza dello studio americano]. contaminazione molto forte del gruppo di controllo. Dai dati riportati dagli stessi autori americani risulta che quasi il 75% del gruppo di controllo aveva effettuato almeno un test del PSA nel periodo in studio contro il 95% del gruppo in studio. Il gruppo di controllo aveva effettuato in media nei 6 anni 2,7 test del PSA contro 5,0 nel gruppo in studio [ il contrasto fra i due gruppi è molto affievolito perché molte persone nel gruppo di controllo avevano fatto il test PSA. Quindi era più difficile vedere se c erano delle differenze tra i due gruppi]. Dubbi sui motivi dei risultati discordanti tra studio americano ed europeo Restano tuttavia dubbi rispetto all interpretazione sopra riportata. I motivi indicati avrebbero giustificato una riduzione di mortalità per tumore della prostata nel gruppo sottoposto a screening, anche se di entità non sufficiente a raggiungere la significatività statistica. Sono invece incoerenti rispetto all aumento effettivamente rilevato di mortalità per tumore della prostata (anche se l assenza di significatività statistica lascia aperta una discreta probabilità che tale paradossale risultato sia dovuto al caso). Cosa significa che uno studio è di buona qualità? Esiste un metodo per valutare la qualità degli studi, a seconda dell argomento in studio (farmaco, esame di diagnosi, screening ). Gli studi di buona qualità devono coinvolgere un numero sufficientemente ampio di persone, ridurre al minimo il rischio di errori e di fattori che possono influenzare i risultati, essere trasparenti sui metodi usati, riportare i risultati su quanto all inizio si è dichiarato di voler studiare. Queste caratteristiche vengono valutate in base all obiettivo dello studio e al tipo di malattia o condizione studiata. Le revisioni sistematiche, che valutano tutti gli studi disponibili su un argomento, ne valutano anche la qualità. Cosa è uno studio clinico randomizzato. E uno studio che permette di valutare l'efficacia di un trattamento (farmaco, esame di diagnosi, screening ) in una determinata popolazione. Ha le seguenti caratteristiche: il gruppo che riceve il trattamento in studio viene confrontato con un gruppo di controllo; i partecipanti allo studio vengono assegnati in modo casuale (randomizzato) a ricevere il trattamento in studio o il trattamento di controllo. L assegnazione casuale permette di ottenere gruppi omogenei da confrontare. Questo aumenta la probabilità che i due gruppi siano simili in partenza e che eventuali differenze nei risultati dipendano solo dal tipo di trattamento assegnato. 10

I danni del test PSA come test di screening: falsi positivi, falsi negativi, sovra-diagnosi, sovra- trattamento In breve Dagli studi disponibili risulta che: una percentuale di test PSA positivi risultano falsi positivi, cioè persone con alti livelli di PSA (riconosciuti come tumori dal test) risultano in realtà non avere un tumore a esami successivi di approfondimento (per es. ecografia o biopsia ). Si parla in questi casi di falsi positivi, con possibili conseguenze di ansia e a danni associati a esami di approfondimento (infezioni, sanguinamento, dolore); una percentuale di test PSA negativi risultano falsi negativi, cioè persone che hanno livelli di PSA entro la norma (test negativo) risultano invece, a esami successivi, avere un tumore della prostata; una percentuale di tumori rilevati con il PSA sono da considerarsi sovra-diagnosi, cioè diagnosi inutili perché non portano a un aumento reale degli anni di vita; i trattamenti per tumore dalla prostata possono portare a complicazioni, incluse disfunzioni urinarie, sessuali e intestinali, e questo sia sulle diagnosi utili sia su quelle inutili (per es. di tumori a lenta crescita). Per approfondire Sovra-diagnosi: diagnosi eccessive perché inutili. Esistono tumori che si sviluppano molto lentamente e non danno segno di sé per tutto il corso della vita: la persona in questi casi muore per una causa diversa dal tumore, senza aver mai saputo di avere un tumore. Molti tumori della prostata sono di questo tipo. Cercare e trovare tumori di questo tipo si definisce sovra-diagnosi, cioè significa produrre diagnosi eccessive perché inutili: senza la diagnosi la persona sarebbe comunque vissuta per lo stesso numero di anni, senza sapere di avere un tumore, senza doversi sottoporre a trattamenti che possono portare a danni. La sovra-diagnosi del test PSA è molto alta, va dal 25 all 80% a seconda degli studi (da: Osservatorio Nazionale Screening). Significa che su 100 casi diagnosticati, un buon numero (da 25 a 80 a seconda degli studi) è costituito da tumori che non avrebbero mai dato segno di sé. Va sottolineato che la sovra-diagnosi non è dimostrabile sul singolo individuo, ma solo con metodi statistici a livello di gruppi numerosi di persone. Sovra-trattamento: trattamenti inutili. La sovra-diagnosi porta con sé il sovra-trattamento: trattare casi di tumore che non avrebbero mai dato segno di sé per tutta la vita, senza aumentare gli anni di vita alla persona sottoposta al trattamento, sottopone la persona ai danni dei trattamenti, senza benefici. Essendo impossibile distinguere i tumori sovra-diagnosticati dagli altri, a tutti i tumori trovati allo screening viene proposto il trattamento, che è spesso accompagnato da effetti avversi (come disfunzione erettile, incontinenza urinaria, infezioni) e con un forte impatto sulla qualità della vita. Anticipazione della diagnosi: quando contare gli anni di vita può essere fuorviante Il test PSA permette di trovare un maggior numero di tumori della prostata in stadio precoce e porta a un aumento medio della sopravvivenza, cioè degli anni di vita dal momento della diagnosi alla morte. Questo aumento però è innanzitutto una conseguenza dell anticipazione diagnostica, cioè del fatto che si inizia prima a contare gli anni di malattia rispetto a una diagnosi in seguito a sintomi, ma non si sposta in là il momento della morte. In definitiva non c è un reale aumento degli anni di vita, ma si comincia prima a contare il periodo che va dalla diagnosi alla morte. Quindi non va considerato di per sé un segno di efficacia dello screening. 11

COSA DICONO LE REVISIONI della letteratura: i benefici e i danni del PSA come test di screening Gli studi disponibili sullo screening per il tumore della prostata con PSA sono stati valutati da due recenti revisioni sistematiche: una condotta dalla US Preventive Task Force, l altra dalla Cochrane Collaboration, gruppo indipendente internazionale di ricercatori che produce revisioni sistematiche. Cosa è una revisione sistematica. E una valutazione rigorosa di tutti gli studi disponibili su un argomento. Gli autori devono esplicitare gli obiettivi della revisione, la metodologia per rintracciare gli studi, i criteri per decidere quale tipo di studi considerare, gli esiti considerati, come viene valutata la qualità degli studi. In genere una revisione compie un'analisi descrittiva della qualità e della rilevanza degli studi. Quando si procede anche a una sintesi quantitativa dei risultati dei singoli studi si parla di "metanalisi. In genere, una revisione sistematica degli studi è più affidabile di un singolo studio. Le revisioni hanno conclusioni parzialmente diverse sulla riduzione di mortalità per tumore della prostata. La revisione Cochrane combina i dati di cinque studi clinici randomizzati con oltre 340.000 partecipanti e mostra che lo screening per il tumore della prostata non riduce la mortalità specifica per questo tumore, e porta a una forte sovra-diagnosi e conseguente sovra-trattamento Dalla revisione: gli studi disponibili sono molto diversi, per questo motivo analizzare insieme i dati di questi studi potrebbe essere considerato non appropriato se si considerano i singoli studi: 4 su 5 mostrano che non c è una riduzione della mortalità per tumore della prostata i due studi di migliore qualità metodologica (europeo e americano) danno risultati discordanti combinando insieme i dati di questi due studi risulta che lo screening per il tumore della prostata non riduce la mortalità per questo tumore i danni associati allo screening suggeriscono che qualsiasi eventuale beneficio a 11 anni non sarebbe vantaggioso rispetto ai danni, che si verificano nel breve termine e possono persistere nel tempo. La revisione sistematica US Preventive Task Force mostra che lo screening con PSA identifica più tumori della prostata, porta a una piccola o nulla riduzione della mortalità per tumore della prostata dopo 10 anni, porta danni associati ai risultati falsi positivi del test, a sovra-diagnosi e sovratrattamento Dalla revisione: i due più grandi studi inclusi (europeo e americano) danno risultati discordanti tra loro gli intervalli ottimali in cui condurre un eventuale screening con PSA e i valori soglia di PSA rimangono incerti studi sugli effetti dei trattamenti aiuterebbero a supportare decisioni informate rispetto allo screening con PSA 12

RIEPILOGO: i benefici e i danni del test PSA come test di screening Benefici Riduzione mortalità tumore prostata discordanza Danni falsi positivi sovradiagnosi sovratrattamento Esami di approfondimento: ecografia prostatica transrettale, biopsia infezione, sanguinamento, dolore, difficoltà urinarie Trattamenti infezione, disfunzione erettile, incontinenza urinaria Benefici del test PSA Dagli studi disponibili risulta che usare il test PSA come test di screening per il tumore della prostata riduce la mortalità di poco (studio europeo: riduzione nella fascia di età 55-69 anni) o per nulla (studio americano). Danni del test PSA Essendo il tumore della prostata spesso un tumore silente e a lenta progressione, trovare prima questo tumore spesso non porta a vantaggi, ma significa trovare più casi di tumore che non avrebbero mai dato segno di sé (sovra-diagnosi). L uso del PSA è molto dibattuto così come le implicazioni dei risultati falsi negativi e falsi positivi che il test porta con sé. Una volta trovato il tumore, i trattamenti successivi, come radioterapia o prostatectomia rimozione chirurgica della prostata possono portare danni quali impotenza e incontinenza urinaria. Il sovratrattamento di questi tumori che lasciati a sé sarebbero silenti è anch esso un danno. Ulteriori studi sono necessari per definire: i costi di un eventuale screening e gli effetti sulla qualità della vita (sono disponibili pochi studi); gli intervalli ottimali in cui condurre un eventuale screening e i valori soglia di PSA per evitare esami inutili e dannosi; test che permettano di distinguere i tumori a decorso lento, che non darebbero segno di sé durante la vita, da quelli aggressivi. 13

IN NUMERI: i benefici e i danni del PSA come test di screening 1.000 Test PSA 2.000 uomini di età 55-69 anni 230 PSA positivo 770 PSA negativo 230 biopsie 76 complicanze tra cui: dolore febbre sanguinamento infezioni incontinenza urinaria temporanea 2 ricoveri in ospedale 152 nessuna complicanza 120 * no tumore 110 sì tumore 11 nessun trattamento (osservazione) 99 trattamento: -prostatectomia -radioterapia -terapia ormonale 50 hanno complicanze, tra cui: 1: trombosi venosa profonda o embolia polmonare 2: disturbi cardiovascolari gravi 18: incontinenza urinaria 29: disfunzione erettile 1 morirà per complicanze legate al trattamento 48 nessuna complicanza 995-996 vivi massimo 1 vita salvata grazie allo screening 1.000 senza Test PSA Dopo 10 anni di osservazione 995 vivi Fonte: raccomandazioni della US Preventive Task Force (USPTF) - gruppo indipendente statunitense composto da esperti in prevenzione e medicina basata sulle prove, che valuta studi scientifici su argomenti come gli screening, producendo revisioni sistematiche e raccomandazioni per i sistemi sanitari. I dati sono frutto di stime e possono quindi avere qualche imprecisione (USPTF). Test PSA effettuato ogni 1-4 anni. *A seguito della biopsia, 120 persone che avevano test PSA positivo sono risultati falsi positivi, cioè senza tumore della prostata. 14

COSTO-EFFICACIA DELLO SCREENING Uno dei modi per valutare se si sta facendo un buon uso delle risorse (good value for money) è quello di esprimere i benefici clinici rapportati agli aspetti economici. Gli economisti chiamano questo tipo di analisi valutazione economica, che esprime il rapporto fra le differenze dei costi e le differenze dell efficacia di un nuovo intervento rispetto a quello standard. I due studi economici esistenti sullo screening con PSA 1 sono concordi nel definire questo intervento non costo efficace. In sintesi significa che sull intera popolazione i costi legati al processo che si avvia una volta fatto il test PSA di screening (dovuti a biopsie, trattamenti, eventuali danni) superano i benefici, quantificati economicamente. Infatti: Lo screening porta con sé i costi elevati dei cosiddetti falsi positivi, che devono fare esami successivi di approfondimento. A questo si aggiunge il sovra-trattamento, e quindi un certo numero di trattamenti inutili che a volte si accompagnano anche ad effetti avversi (come disfunzione erettile, incontinenza urinaria, infezioni). Questi hanno comunque un costo dal punto di vista sanitario a carico del Servizio Sanitario Nazionale o a carico del cittadino. Senza contare i costi legati al peggioramento della qualità della vita qualora si verifichino i danni descritti prima. Se consideriamo l efficacia (riduzione della mortalità), dagli studi disponibili che sono stati usati nelle valutazioni economiche pubblicate, se un beneficio legato allo screening con test PSA c è, è comunque piccolo e questo contribuisce ad avere un rapporto costo-efficacia molto elevato: costi alti, efficacia piccola. Quindi possiamo, con un grado di certezza elevato, affermare che dal punto di vista economico questo intervento non appare un buon investimento. Le risorse economiche non sono infinite ed è quindi corretto porsi il problema di utilizzare al meglio quelle a disposizione, partendo dalla valutazione del costo-opportunità di un intervento, ossia il valore della migliore alternativa che si può ottenere investendo le stesse risorse in altro modo. 1 Shteynshlyuger A, Andriole GL Cost-effectiveness of prostate specific antigen screening in the United States: extrapolating from the European study of screening for prostate cancer The Journal of Urology 185: 828-832 2011. Heijnsdijk EAM der Kinderen A, Wever EM, et al Overdetection, overtreatment and costs in prostate-specific antigen screening for prostate cancer British Journal of Cancer (2009) 101, 1833 1838. 15

Stime dei costi del PSA come test di screening I costi riportati nella figura affianco sono stime e vanno letti considerando che sono frutto di una selezione di alcune voci. Si è deciso di essere più conservativi possibile, cioè di considerare i costi più bassi, le complicanze più facilmente quantificabili. Non sono stati calcolati i costi indiretti, ad esempio giornate di lavoro perse. Ricoveri e complicanze Le stime dei costi di ricoveri e complicanze sono state calcolate in base alle tariffe DRG. Con DRG (acronimo di Diagnosis Related Groups, ovvero Raggruppamenti Omogenei di Diagnosi) si indica il sistema di retribuzione degli ospedali per l'attività di cura. Gli interventi vengono retribuiti non più «a piè di lista», cioè in base alle giornate di degenza, ma «a prestazione». In base ad una stima predefinita del costo. Riguardo alle complicanze a seguito del trattamento, sono stati stimati solo i costi di trombosi venosa profonda o embolia e disturbi cardiovascolari gravi (n. 3 complicanze, si veda lo schema). Incontinenza urinaria e disfunzione erettile sono stati considerati difficilmente quantificabili e quindi non sono stati calcolati. E quindi probabile che i costi reali siano maggiori rispetto a quanto riportato in questa valutazione. Trattamenti Le stime dei costi dei trattamenti sono state riprese dal NICE (National Institute for Health and Care Excellence, ente inglese che produce linee guida in Gran Bretagna) - e considerati validi anche nel contesto italiano. Valutazione economica Test PSA 15.000 Biopsia 11.500 Complicanze dopo biopsia 3.800 Ricovero dopo biopsia 20.000 Trattamento 1.485.000 Complicanze dopo trattamento 15.000 1.550.300 COSTI TOTALI per una vita salvata^ ^ Qui viene preso in considerazione il miglior scenario possibile, cioè che il test PSA come screening salvi una vita. Come si è visto prima, alcuni studi sostengono che il test PSA come screening non salva nessuna vita. Per calcolare i costi per ogni anno di vita salvato, consideriamo un uomo di 55 anni che si sottopone a test PSA e che grazie al test non muore per tumore della prostata. Gli anni di vita futura di questo uomo sono attribuibili (in teoria) al test PSA. Se ipotizziamo che un uomo vive in media 75 anni, allora 20 anni di vita (75-55) di questo uomo sarebbero salvati. Quindi: 1.550.300 euro (per una vita salvata): 20 anni (di vita) = 77.515 euro per anno di vita salvato Un intervento è considerato costo-efficace se costa massimo 50 mila per anno di vita salvato, questo intervento quindi non è costo efficace. 16

Stime dei costi del PSA come test di screening Fonte dei dati: US Preventive Task Force (USPTF) 15 x test PSA: 15.000 totali 1.000 Test PSA 50 a biopsia: 11. 500 totali 230 PSA positivo 230 biopsie 50 a complicanza: 3.800 totali 76 complicanze tra cui: dolore febbre sanguinamento infezioni incontinenza urinaria temporanea 2 ricoveri in ospedale 120 no tumore 11 nessun trattamento (osservazione) considerate solo 3 complicanze (trombosi, disturbi cardiovascolari) 5 mila ciascuna: 15 mila totali 2.000 uomini di età 55-69 anni 770 PSA negativo 10.000 a ricovero: 20.000 totali 152 nessuna complicanza 15mila per paziente: 1.485.000 totali 110 sì tumore 99 trattamento: -prostatectomia -radioterapia -terapia ormonale 50 hanno complicanze, tra cui: 1: trombosi venosa profonda o embolia polmonare 2: disturbi cardiovascolari gravi 18: incontinenza urinaria 29: disfunzione erettile 1 morirà per complicanze legate al trattamento 995-996 vivi massimo 1 vita salvata grazie allo screening 48 nessuna complicanza 1.000 senza Test PSA 995 vivi Dopo 10 anni di osservazione 17

Perché non c è un programma di screening organizzato per il tumore della prostata? Perché i benefici sono controversi e il bilancio benefici-danni è sfavorevole, considerando gli studi disponibili. In assenza di sintomi o indicazioni di tumore viene in genere proposto come esame di diagnosi precoce. Cosa dice l Osservatorio nazionale screening, quali indicazioni dà al Ministero della salute Cosa è l Osservatorio nazionale screening (ONS): è uno strumento tecnico a supporto delle Regioni per l attuazione di programmi di screening, e del Ministero della salute per la definizione di: modalità operative, monitoraggio e valutazione di programmi di screening. Lo screening di popolazione con PSA non è raccomandato per il rapporto che, allo stato delle conoscenze, esiste fra benefici ed effetti negativi. Questi ultimi sono molto importanti sul piano della sovra-diagnosi e del sovra-trattamento. Dovrebbero essere istituite misure per regolamentare l uso spontaneo del test PSA, che si rileva essere molto diffuso. Si raccomanda di non utilizzare, a scopo preventivo, il test del PSA sopra i 70 anni; si sottolinea il dovere di informare correttamente sui possibili benefici ma anche sui possibili danni le persone che spontaneamente richiedono un esame del PSA. Come conseguenza dei punti precedenti, si raccomanda di non operare campagne di massa per lo screening prostatico e di togliere il PSA da ogni routine diagnostica (come esami di idoneità lavorativa ed esami per i donatori del sangue). Inoltre vista la diffusione dell utilizzo spontaneo del PSA, specialmente in età molto anziane, si raccomanda che le autorità sanitarie regionali adottino provvedimenti per: limitare attivamente l uso a scopo preventivo del PSA nelle persone sopra i 70 anni, cioè in quelle fasce di età dove ci sono molti indizi di non efficacia, mentre permane la rilevanza del danno; predisporre strumenti per una comunicazione efficace per le fasce di età più giovani, per facilitare una scelta consapevole di ricorso al test. Fonte: Documento di indirizzo sullo screening per il cancro della prostata Ministero della Salute, Piano nazionale della prevenzione 2010-2012, disponibile a: http://www.osservatorionazionalescreening.it/ 18

Riprendendo i punti controversi sullo screening per il tumore della prostata: Il tumore della prostata è un problema di salute rilevante Il vantaggio di effettuare esami diagnostici e trattamenti è tuttora incerto, l uso del PSA è molto dibattuto L introduzione del PSA ha aumentato di molto il rischio di ricevere una diagnosi di tumore alla prostata nel corso della vita Una sostanziale proporzione di tumori rilevati con il PSA sono da considerarsi sovra-diagnosi perché non causerebbero problemi clinici nel corso della vita di un uomo Non si è in grado di distinguere tra tumori a lenta progressione, che non darebbero mai segno di sé durante la vita di una persona, e tumori clinicamente rilevanti Una percentuale di tumori trovati con PSA risultano falsi positivi, cioè non vengono confermati come tumori a successivi esami di diagnosi Due recenti revisioni sistematiche concludono che lo screening con test PSA non riduce la mortalità per tumore della prostata, o la riduce di poco I trattamenti per tumore prostatico possono portare a complicazioni, incluse disfunzioni urinarie, sessuali e intestinali Gli uomini che richiedono o a cui viene proposto dal medico lo screening del carcinoma prostatico devono essere informati circa i possibili danni/benefici dello screening e dei trattamenti relativi 19

Posizione di alcuni enti e società scientifiche italiane e internazionali sull uso del test PSA per lo screening del tumore della prostata ENTE US Preventive Task Force 2012 Haute Autorité de Santé Francia 2012 National Screening Committee UK 2010 SOCIETÀ SCIENTIFICA The American Urological Association 2013 The European Association of Urology 2012 The Canadian Urological Association 2011 Società Italiana di Urologia SIU 2011 Società Italiana di Urologia Oncologica SIURO 2009 Associazione Urologi Italiani AURO 2008 RACCOMANDAZIONI Il test PSA non deve essere usato per lo screening del tumore della prostata, per nessuna fascia di età. La decisione individuale di sottoporsi a test PSA come screening deve essere supportata da un esplicita comprensione dei benefici e dei danni, e dal rispetto dei valori della persona. Nessun programma di screening organizzato per il tumore della prostata può essere raccomandato nella popolazione generale, neanche in uomini ad alto rischio (familiarità, etnia..). Viene sottolineata l importanza di dare corrette informazioni sulle incertezze e sui possibili danni del test PSA per lo screening. Non raccomanda lo screening per tumore della prostata. A chi chiede il test PSA deve essere assicurata un informazione appropriata sui rischi del test. RACCOMANDAZIONI La società raccomanda contro lo screening di routine in uomini sotto i 40 anni. Non raccomanda lo screening di routine in uomini tra i 40 e i 54 anni di età, a rischio medio. Raccomanda una decisione condivisa per gli uomini dai 55 ai 69 anni che considerano di fare lo screening, basandosi sui loro valori e preferenze, con attenta valutazione di benefici e danni. Quasi tutte le maggiori società scientifiche urologiche concludono che al momento uno screening di massa su larga scala non è appropriato. La diagnosi precoce (screening opportunistico) dovrebbe essere offerta a uomini bene informati. Un test PSA iniziale all età di 40 anni è consigliato, per definire gli intervalli di screening successivi. Un intervallo di screening di 8 anni potrebbe essere sufficiente in uomini con livelli iniziali di PSA< 1 ng/ml. Il test PSA in uomini che hanno oltre 75 anni non è raccomandato perché la diagnosi precoce in questo caso non avrebbe effetto clinico (aspettativa di vita inferiore all effetto). I danni e i benefici dello screening devono essere spiegati a ogni paziente in modo che capisca tutti i fattori da considerare nella decisione. Lo screening va offerto a tutti gli uomini che hanno compiuto i 50 anni di età e che abbiano un aspettativa di vita di almeno 10 anni. Se la persona ha un rischio maggiore della media di avere tumore della prostata, per es. se ha casi di tumore della prostata in famiglia o di etnie africane, lo screening deve essere offerto dai 40 anni. Potrebbe esserci beneficio offrire un primo screening agli uomini dai 40 ai 49 anni di età, per stabilire il loro futuro livello di rischio di tumore della prostata. La validità degli esami di screening in generale è controversa, poiché non è evidente se i benefici che ne derivano sopravanzino i rischi degli esami diagnostici successivi e della terapia antitumorale. Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.* L uso individuale come test preventivo non è raccomandato. Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.* L uso individuale come test preventivo non è raccomandato. 20

Posizione di alcuni enti e società scientifiche italiane e internazionali sull uso del test PSA per lo screening del tumore della prostata SOCIETÀ SCIENTIFICA American Cancer Society 2010 Associazione Italiana di Oncologia Medica AIOM 2009 Associazione Italiana di Radioterapia Oncologica AIRO 2009 The American College of Physicians ACP 2013 The Royal Australian College of General Practitioners 2012 Società Italiana di Medicina Generale SIMG 2009 RACCOMANDAZIONI La società raccomanda che gli uomini senza sintomi che hanno almeno 10 anni di aspettativa di vita abbiano l opportunità di decidere in modo informato se fare lo screening per il tumore della prostata dopo aver ricevuto informazioni sulle incertezze, i rischi, i potenziali benefici. Uomini con rischio di tumore della prostate nella media: devono ricevere informazioni sullo screening a partire dai 50 anni. Uomini con rischio maggiore (con fratello o padre con diagnosi di tumore della prostata prima dei 65 anni; uomini afro-americani) : devono ricevere informazioni a iniziare dai 45 anni di età. Uomini a rischio ancora maggiore (più familiari con diagnosi di tumore della prostata prima dei 65 anni di età): devono ricevere questa informazione dai 40 anni di età. Uomini senza sintomi che hanno aspettativa di vita inferiore ai 10 anni non devono essere sottoposti a screening. Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.* Allo stato attuale delle conoscenze non è lecito sottoporre indiscriminatamente la popolazione maschile a test diagnostici quali il PSA in soggetti asintomatici. Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.* L uso individuale come test preventivo non è raccomandato. Il medico non deve sottoporre a screening uomini sotto i 50 anni di età, sopra i 69, o che abbiano un aspettativa di vita di meno di 10-15 anni. Il medico può sottoporre a screening solo uomini dai 50 ai 69 anni di età che abbiano espresso una chiara preferenza per lo screening. In questi casi, il medico deve informare sui limitati benefici e sui danni del test PSA per lo screening del tumore della prostata. Lo screening con PSA non è raccomandato. Il medico deve rispondere alla richiesta di sottoporsi a screening informando il paziente dei danni e benefici, parlando di test PSA per lo screening solo se il paziente lo chiede. Non si raccomanda lo screening organizzato di popolazione.* L uso individuale come test preventivo non è raccomandato. *Si veda Screening organizzato e Diagnosi precoce individuale o screening opportunistico o individuale, pag.8 Le posizioni delle società scientifiche italiane sono state prese da: Documento di indirizzo sullo screening per il cancro della prostata Ministero della Salute Dipartimento di Sanità Pubblica e dell Innovazione Direzione Generale della Prevenzione. Piano nazionale della prevenzione 2010-2012. Altri enti e società scientifiche sono stati selezionati sulla base di: elenco riportato nella revisione sistematica Cochrane; elenco riportato nel documento Cancer de la prostate: identification des facteurs de risque et pertinence d un dépistage par dosage de l antigène spécifique prostatique (PSA) de populations d hommes à haut risque? Haute Autorité de Santé, France; ricerca su internet selezionando le raccomandazioni più recenti. 21

IL TUMORE DELLA PROSTATA Cosa è la prostata E una ghiandola presente solo negli uomini, posizionata di fronte al retto, tra vescica e uretra. Al suo interno è presente un canale l uretra prostatica in continuità da un lato con la vescica, dall altro con l uretra che attraversa il pene. La prostata produce una parte del liquido seminale rilasciato durante l'eiaculazione. In condizioni normali ha le dimensioni di una noce, con il passare degli anni o a causa di alcune malattie può ingrossarsi. Se l ingrossamento avviene prevalentemente verso il canale interno, quest ultimo viene ristretto e stirato causando difficoltà al passaggio dell urina in quel tratto e dando disturbi di tipo urinario. Dopo i 30 anni tutti gli uomini subiscono un progressivo ingrossamento della prostata causato dallo sviluppo della parte centrale. Il tumore della prostata Il tumore della prostata, come molti altri tumori, ha un forte impatto sulla qualità della vita delle persone. E il tumore più diffuso nella popolazione maschile in Italia e rappresenta circa il 20 per cento di tutti i tumori diagnosticati nell'uomo: in Italia le stime per il 2012 parlano di oltre 36.000 nuovi casi diagnosticati e circa 7.900 morti per tumore della prostata. Fonte: I numeri del cancro in Italia 2012, Associazione italiana registri tumori - AIRTUM, Associazione italiana di oncologia medica -AIOM. Il tumore della prostata è un tumore molto frequente: si stima che 1 uomo ogni 7 avrà una diagnosi di tumore della prostata nel corso della vita, più spesso oltre i 50 anni di età. numero di uomini che è necessario seguire nel corso della vita (da 0 a 84 anni) per trovarne uno che sviluppi un tumore, per tipo di tumore. Sede n. uomini Tutti i tumori esclusi epiteliomi della cute 2 Prostata 7 Cute non melanomi 8 Polmone 9 Colon retto 10 Vescica* 14 Stomaco 29 Fegato 34 Rene vie urinarie** 36 Vie aerodigestive superiori^ 38 Morire a causa di questo tumore: si stima che un uomo ogni 34 morirà di tumore della prostata. numero di uomini che è necessario seguire nel corso della vita (da 0 a 84 anni) per trovarne uno che abbia la probabilità di morire a causa di un tumore, per tipo di tumore. Sede n. uomini Tutti i tumori esclusi epiteliomi della cute 3 Polmone 10 Colon retto 26 Prostata 34 Fegato 39 Stomaco 41 Pancreas 50 Vescica* 55 Vie aerodigestive superiori 78 Leucemie 81 Primi 10 tipi di tumore per frequenza (tabella a sinistra) e mortalità (tabella a destra). POOL AIRTUM 2006-2008..*comprende sia tumori infiltranti che non infiltranti. ^labbro, lingua, bocca, ghiandole salivari, orofaringe, rinofaringe **comprende rene, pelvi e uretere. 22