IL DOLORE BASI MOLECOLARI DELLA NOCICEZIONE Nocicezione: ricezione da parte del sistema nervoso centrale di segnali evocati dalla attivazione di recettori sensitivi periferici (nocicettori) Non tutti gli stimoli nocivi che attivano i nocicettori vengono necessariamente avvertiti come dolorosi Dolore: esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di danno (definizione della IASP International Association for the Study of Pain adottata dall O.M.S.) Il dolore non può essere descritto come un fenomeno meramente sensoriale, bensì deve essere valutato come la composizione di una parte percettiva (la nocicezione), che costituisce la modalità sensoriale che permette la ricezione ed il trasporto al sistema nervoso centrale di stimoli potenzialmente lesivi per l organismo, e di una parte esperienziale (quindi del tutto soggettiva), che comporta un processo di elaborazione e di astrazione dei segnali afferenti sensitivi
Le vie nervose e biochimiche attivate dalla sensazione dolorifica creano una serie di risposte molto complesse e articolate che coinvolgono il sistema endocrino e il sistema immunitario si spiegano così fenomeni come il trauma postoperatorio, quell'insieme di fenomeni, cioè, che incorrono dopo stimolazione nocicettiva prolungata e che comprendono essenzialmente maggiore suscettibilità alle infezioni, orientamento catabolico del metabolismo e squilibri omeostatici
l disturbo da stress post-traumatico (PTSD) non è una patologia riconosciuta nell'ambito veterinario, ma molti studiosi e veterinari del comportamento affermano che esiste ed è anche molto frequente Un luminare veterinario americano, il Dr. Nicholas Dodman, ha riportato alcuni suoi casi, dimostrando l esistenza della PTSD negli animali
La nocicezione inizia nelle terminazioni periferiche delle fibre afferenti primarie C e Aδ (nocicettori) hanno il corpo cellulare nei gangli delle radici dorsali e i rami centrali in contatto sinaptico coi neuroni del corno dorsale del midollo spinale I nocicettori termici e meccanici (meccanocettori e termocettori) hanno fibre Aδ di piccolo diametro, dotate di una sottile guaina mielinica, che conducono alla velocità di 5-30 m/s I nocicettori polimodali vengono attivati da stimoli meccanici di intensità elevata, da stimoli chimici e da stimoli termici come il calore intenso o il freddo ed hanno fibre C, di piccolo diametro, amieliniche, che conducono alla velocità di 0,5-2 m/s FIBRE MIELINICHE Alta velocità cute e mucose Bassa soglia Aδ 2-5 micron 5-30 m/sec Sono responsabili della trasmissione del PRIMO DOLORE (dolore rapido) come stimoli MECCANICI e TERMICI INNOCUI FIBRE AMIELINICHE Bassa velocità distribuzione superficiale e profonda Alta soglia C 0.5-1 micron 0.5-2 m/sec Sono responsabili della trasmissione del SECONDO DOLORE (dolore lento e sensibilità termica)
Nelle terminazioni periferiche gli stimoli nocicettivi di diverse modalità (meccanica, termica, chimica) vengono trasformati in segnali elettrici o potenziali generatori (trasduzione) che attivano la scarica di potenziali d azione condotti lungo gli assoni (conduzione) e sono propagati tramite la liberazione di neurotrasmettitori al sistema nervoso centrale (SNC) (trasmissione)
La regolazione spinale di un segnale algogeno è complessa: un segnale riflesso torna immediatamente agli organi prossimi alla fonte del segnale algogeno (ghiandole, muscoli vasali, viscerali e locomotori). Nello stesso tempo il segnale attraverso il midollo (neurone afferente) giunge nel cervello dove viene integrato, controllato ed elaborato. La risposta torna lungo un neurone efferente al relativo interneurone e (in base alla 'decisione' del cervello) amplifica o smorza la risposta nel neurone attivato. Il primo riflesso è dunque una risposta pronta e incondizionata. Poi la risposta viene corretta secondo il..non solo SNA "parere" del cervello e può essere amplificata fino al panico o smorzata fino alla letargia
dolore fisiologico: dolore evocato da stimoli di elevata intensità, potenzialmente in grado di provocare danni tissutali ha lo scopo di proteggere i tessuti mediante l attivazione di meccanismi di protezione non si accompagna a fenomeni di ipersensibilità (finché il dolore rimane fisiologico esiste una relazione diretta più o meno proporzionale tra l intensità dello stimolo applicato e la risposta evocata) dolore patologico: sensazione di dolore evocata da stimoli successivi al danno del tessuto periferico (più intensa di quella provocata dagli stessi stimoli su tessuti integri). Non solo le lesioni tissutali, ma anche quelle che interessano il sistema nervoso centrale e periferico, possono dar luogo a dolore patologico Mentre il dolore fisiologico viene trasmesso esclusivamente da fibre di piccolo calibro, alla genesi del dolore patologico, contribuiscono anche le fibre nervose di grande calibro: per esempio, in corso di infiammazione, queste ultime possono iniziare a produrre sostanza P, cosa che in condizioni normali avviene solo nelle fibre di piccolo calibro. I processi di trasduzione, conduzione e trasmissione vanno incontro a modificazioni dinamiche, attività-dipendenti, che risultano in aumenti sia nella sensibilità e nell attività dei nocicettori e dei neuroni centrali
La sensibilizzazione periferica si verifica quando le terminazioni dei nocicettori sono esposte all azione di sostanze liberate o prodotte in seguito ai danni tissutali e processi flogistici (purine, bradichinina, NGF Nerve Growth Factor o fattore di crescita neuronale, serotonina, istamina, ecc.). Si manifesta come abbassamento della soglia di attivazione delle terminazioni periferiche con conseguente attivazione di un numero maggiore di nocicettori (reclutamento) e un aumento della risposta a stimoli soprasoglia. Le alterazioni si traducono in un aumentata frequenza di scarica nelle fibre afferenti primarie che dà luogo ad un aumento nella liberazione dei neurotrasmettitori. Questi attivano i meccanismi sinaptici che inducono e mantengono l iperattività e l ipereccitabilità dei neuroni postsinaptici (sensibilizzazione centrale)
I meccanismi della sensibilizzazione centrale sono comuni al dolore infiammatorio e al dolore neuropatico L attività afferente però mostra: differente substrato anatomico: fibre afferenti primarie intatte nel primo caso, danneggiate e in parte degenerate nel secondo caso differente substrato fisiologico: sensibilizzazione dei nocicettori e reclutamento nel primo caso, scariche anormali (injury discharges) nella sede del danno al nervo periferico nel secondo caso La sensibilizzazione si traduce in alterati stati di percezione del dolore come: iperalgesia primaria (aumentata percezione di stimoli dolorifici nella zona di lesione) iperalgesia secondaria (percezione di dolore in zone circostanti la lesione) allodinia (percezione di dolore per stimoli normalmente innocui) I meccanismi cellulari e molecolari che sottendono la sensibilizzazione coinvolgono cambiamenti nell attività delle funzioni di proteine come canali ionici, recettori, enzimi etc che funzionano come secondi messaggeri, e fattori di trascrizione come c- fos e c-jun che sono considerati terzi messaggeri
PRINCIPI CLASSIFICATIVI Dal punto di vista semeiologico, il dolore nocicettivo può essere classificato in: a. dolore somatico: gli stimoli nocicettivi originano al livello della cute e delle mucose; qualitativamente si tratta di un dolore netto o sordo, che il paziente riesce a localizzare bene b. dolore somatico profondo: gli stimoli nocicettivi provengono dai legamenti, dai muscoli, dai tendini, dal periostio o dalle capsule articolari c. dolore viscerale: deriva dall attivazione dei nocicettori e dei nervi afferenti viscerali e viene descritto dal paziente come una sensazione spiacevole, indefinita, profonda, crampiforme, che spesso precipita nei dermatomeri superficiali dipendenti dai neuroni che innervano i visceri coinvolti; tra gli stimoli in causa ricordiamo lo spasmo viscerale e la distensione delle anse intestinali d. dolore neuropatico: derivante dal danno diretto dei recettori periferici, nervi o strutture del sistema SNC: viene descritto come urente o disestesico e spesso compare in un area di deficit sensitivo Russell Portenoy ha descritto anche un dolore psicogeno, non spiegabile sulla base delle lesioni organiche ma che riceve un concreto e significativo contributo da fattori soggettivi psicologici (la percezione cosciente del dolore ha luogo unicamente nella corteccia cerebrale: al 'dolore puro' della corteccia somestetica primaria vengono aggiunte le sfumature emotive da parte della corteccia cerebrale prefrontale)
Dal punto di vista temporale, il dolore può essere classificato in: a. acuto: si presenta in maniera repentina, ha una probabile durata limitata (inferiore ai tre mesi), è spesso associato a segni clinici che dimostrano un coinvolgimento del sistema nervoso autonomo (tachicardia, ipertensione, diaforesi); in genere ha una correlazione causale e temporale identificabile con un danno tissutale o con una malattia b. cronico: si presenta con sintomatologia persistente per tre mesi ed oltre; porta ad alterazioni significative delle capacità funzionali del paziente, compromettendone la qualità di vita
VIE DISCENDENTI DEL CONTROLLO DEL DOLORE Oltre alla via ascendente, il sistema preposto alla nocicezione comprende anche vie discendenti di controllo del dolore Due gruppi di fibre della modulazione inibitoria del dolore: sistema oppioide sistema noradrenergico Recettori per gli oppioidi endogeni (encefaline e endorfine) e per le amine (noradrenalina, serotonina) sono variamente distribuiti nel SNC sia a livello spinale che sopraspinale (soprattutto nella sostanza grigia periacqueduttale, nella formazione reticolare e nel nucleo del raphe magno) I meccanismi inibitori centrali sono attivati per modulare il dolore a livello spinale attraverso le vie discendenti Sulla membrana presinaptica dei neuroni di primo ordine i neurotrasmettori oppioidi e noradrenergici condividono lo stesso meccanismo d'azione: l'interazione agonistarecettore iperpolarizza le fibre afferenti impedendo la propagazione dello stimolo doloroso e il rilascio dei mediatori eccitatori glutammato, sostanza P e neurokinine. In aggiunta sembra che gli oppioidi endogeni intervengano nella modulazione del dolore anche con meccanismi di inibizione postsinaptica
ANALGESICI OPPIOIDI Oppiacei: farmaci derivati da alcalodi dell oppio (morfina, codeina) Oppioidi: tutte le sostanze (naturali, sintetiche, semisintetiche) che producono effetti morfinosimili, che vengono bloccati da antagonisti specifici (es. naloxone). Comprendono vari neuropeptidi e anologhi sintetici la cui struttura può essere molto differente da quella della morfina.
Oppioidi e analgesia
I peptidi oppioidi endogeni sono localizzati all interno dei neuroni del corno dorsale del midollo spinale e qui determinano analgesia mediante l interazione con specifici recettori 1. m 2. 3. d 4. s
MECCANISMO D AZIONE Tutti gli oppioidi agiscono mediante interazione con uno specifico recettore identificato nelle famiglie µ, k, δ, s Di questi, la famiglia di recettori µ appare la più importante per ciò che riguarda gli effetti analgesici e di depressione respiratoria. Questa famiglia consiste in due sottotipi: µ 1 e µ 2. Molto probabilmente il recettore µ 1 media gli effetti dell analgesia, mentre il recettore µ 2 è coinvolto nell azione di depressione respiratoria, bradicardia e dipendenza fisica.
MECCANISMO D AZIONE Dai recettori k dipende l effetto di sedazione e la dinorfina è il ligando endogeno. Sono attribuibili anche effetti di analgesia (sovraspinale e spinale), disforia, diuresi, miosi Ai recettori sigma sono attribuiti gli effetti maniacali e gli effetti di tipo psicotico. I ligandi endogeni sono le encefaline (questi non sono antagonizzati dal naloxone) Tutti i recettori oppioidi sono legati a proteine G i con conseguente: Inibizione dell adenilato ciclasi Facilitazione dell apertura dei canali per il K+ Inibizione dell apertura dei canali voltaggio dipendenti per il Ca2+
Classificazione analgesici oppioidi Agonisti Dolore moderato Codeina Ossicodone Deidrocodeina Destropropossifene Tramadolo Dolore molto intenso Breve emivita Lunga emivita Morfina Metadone Meperidina Levorfanolo Fentanile Agonisti-antagonisti Pentazocina Agonisti parziali Buprenorfina Butorfanolo Meptazinolo
USI TERAPEUTICI DEGLI OPPIOIDI Analgesia Diarrea Tosse Edema polmonare acuto
Oppioidi: effetti sul SN Effetti mediati da interazione con i recettori µ: analgesia, sedazione, euforia e depressione respiratoria
Analgesia Attribuibile alle complesse interazioni che coinvolgono recettori presenti a livello centrale, nel midollo spinale e nei tessuti periferici L azione si manifesta selettivamente sulle vie nervose coinvolte nel dolore (le altre vie sensoriali/motorie rimangono intatte) Midollo spinale:-siti di azione A. Livello presinaptico sulle afferenze dei nocicettori con diminuzione rilascio sostanza P B. Iperpolarizzazione degli interneuroni della substantia gelatinosa con diminuzione della trasmissione dell impulso nocicettivo Recettori oppiodi interessati: tipo µ1
Sedazione Conseguenza più comune alla somministrazione di oppioidi ma specie dipendente Se somministrati in monoterapia, gli oppioidi possono produrre sonno (facile risveglio) Se associati a sedativi-ipnotici sonno prolungato e profondo Sedazione maggiore con derivati fenantrenici (morfina, ossi e idrocodone, ossi e idromorfone) Sedazione minore con gli agenti sintetici (fentanile, meperidina)
Depressione respiratoria Tutti gli oppiodi inducono significativa depressione dei centri respiratori del midollo allungato: tutte le fasi e i parametri respiratori risultano alterati, anche se nel cane questa fase segue una fase di stimolazione dei centri del respiro. La ridotta risposta alla CO 2 è: dose-dipendente tollerata in pazienti che non presentano difficoltà respiratorie non tollerata in pazienti con asma, malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD), cuore polmonare e aumentata pressione intracranica
Depressione della tosse Azione posseduta da tutti gli oppioidi Efficace soprattutto la codeina L azione di sedazione si può associare ad accumulo delle secrezioni nel lume bronchiale (no x tosse produttiva) Variabilità di specie: Gatto, pecora e cavallo: midriasi Cane, ratto e uomo: miosi Pupilla
Rigidità muscoli del tronco Dovuta ad azione sopraspinale Diminuisce compliance toracica; fa peggiorare la ventilazione Più frequente con i preparati più lipofilici (fentanil, sulfentanil, alfentanil) se somministrati e.v. Reversibile con la somministrazione di antagonisti Il mantenimento dell analgesia associato alla rigidità muscolare spesso richiede l impiego dei bloccanti neuromuscolari.
Effetti gastrointestinali Stomaco: Tono aumentato Secrezione gastrica (HCl) diminuita Motilità diminuita Piccolo intestino e grande intestino: Tono aumentato con spasmi Onde propulsive peristaltiche diminuite Ciò determina: Sfinteri : 1. Ritardo nel passaggio delle feci (costipazione) 2. Promuove il riassorbimento di acqua (costipazione) Tono aumentato e percezione sensoriale diminuita
Emesi - Stimolazione chemiocettori midollo allungato (CTZ) - Presente anche una componente periferica, quella vestibolare Variabilità di specie: più sensibile è il cane, mentre il gatto è il meno sensibile. Suini, polli bovini e cavalli non rispondono Termoregolazione Azione Emetica e Termoregolazione Variabilità di specie: Gatto, capra, bovino e cavallo: ipertermia Cane e coniglio: ipotermia
Apparato urinario Funzione renale: depressa Liberazione di ADH Diminuzione flusso renale Aumento del tono mm vescicale, ureterale e degli sfinteri Effetti neuroendocrini Gli oppioidi promuovono il rilascio di ADH Prolattina ACTH Gli oppioidi inibiscono il rilascio di LH
Assorbimento Gli analgesici oppioidi sono generalmente ben assorbiti per via s.c. o i.m. Assorbimento gastrointestinale: veloce - Alcuni notevole effetto di primo passaggio: ad es. morfina
Distribuzione Legame proteico variabile (morfina 35%; metadone 89%) Concentrazione tissutale più elevata nei tessuti ad alta perfusione I muscoli scheletrici rappresentano il più importante compartimento di riserva Gli oppiodi più lipofili (fentanil), si concentrano nel tessuto adiposo
Distribuzione Gli agenti anfoteri (morfina) presentano grande difficoltà nell attraversare la barriera E-E migliore penetrabilità: eroina, codeina Animali neonati sono più sensibili agli oppioidi per presenza di barriera E-E non sviluppata, la sensibilità diminuisce con lo sviluppo dell animale (gli oppiodi usati in analgesia ostetrica, attraversano la placenta, possono indurre depressione respiratoria del nuovo nato)
Metabolismo Fegato: metaboliti più polari Gli oppioidi con un gruppo idrossilico sono con maggiore frequenza coniugati con acido glucuronico (morfina, levorfanolo) Gli oppioidi con un legame esterico sono idrolizzati da esterasi tissutali (eroina, remifentanil) La N-demetilazione: è una via metabolica minore - accumulo del metabolita demetilato Ossidazione (epatica) è la via principale del metabolismo degli oppioidi fenilpiperidinici: fentanil; alfentanil; sufentanil
..qualche informazione sulle sostanze d abuso