IBD o MICI colite ulcerosa, m.di Crohn

IBD o MICI colite ulcerosa, m.di Crohn I biologici cosa sono, efficacia, utilizzo monitoraggio ed eventi avversi A.Prada

LA TERAPIA NELLE IBD I farmaci utilizzati (sasp, 5asa, steroidi, azatioprina/6-mp, ciclosporina) non sono sempre in grado di indurre una rapida risposta e/o di mantenere la remissione. Il loro utilizzo è gravato da un discreto numero di effetti collaterali che ne possono determinare la sospensione e sconsigliare l assunzione prolungata. Una parte dei pazienti non riesce comunque ad evitare il ricorso alla chirurgia.

EZIOLOGIA DELLE MICI

IBD o MICI colite ulcerosa, m.di Crohn terapie recenti e future Nuovi steroidi: BDP, budesonide Probiotici o prebiotici Mesalazina MMX Biologici Nuovi approcci Terapie alternative Dieta

LA TERAPIA BIOLOGICA E il trattamento delle patologie attraverso materiali biologici o molecole in grado di modificare la risposta naturale dell organismo, quali derivati ematici e vaccini, nonché anticorpi, peptidi, proteine ricombinanti, citochine, cellule e geni.

Schema patogenetico delle IBD

INFLIXIMAB cosa fa e cosa è

INFLIXIMAB cosa fa e cosa è Blocca il TNF alfa (tumor necrosis factor) che è uno dei principali responsabili delle reazioni infiammatorie che determinano le MICI

INFLIXIMAB cosa fa e cosa è Blocca il TNF alfa (tumor necrosis factor) che è uno dei principali responsabili delle reazioni infiammatorie che determinano le MICI Anticorpo monoclonale chimerico prodotto con tecniche di ingegneria genetica Monoclonale: costituito da molecole tutte uguali (prodotto da cellule tutte discendenti della stessa) Chimerico: costituito da materiale genetico sia umano (75%) sia di topo (25%)

INFLIXIMAB meccanismo d azione si lega sia al TNF alfa circolante sia al TNF alfa legato alle membrane cellulari e ne neutralizza gli effetti proinfiammatori. Induce l apoptosi delle cellule T attivate Inbisce la flogosi vascolare locale attraverso la down-regulation del sistema CD40-CD40L.

INFLIXIMAB nelle MICI reumatologia dermatologia

Targan et al., N Engl J Med 1997 IL PRIMO STUDIO nella m.di Crohn placebo IFX 10 mg/kg IFX 5mg/Kg IFX 20 mg/kg 100 p<0.001 80 % IV sett. 60 40 20 0 22/27 18/28 14/28 4/24 risposta clinica p<0.001 13/27 1/24 7/28 7/28 remissione clinica

Present et al., N Engl J Med 1999 IL PRIMO STUDIO sulle fistole da CD placebo IFX 5 mg/kg IFX 10 mg/kg 80 p<0.002 70 p<0.02 p<0.001 % IV sett. 60 50 40 30 20 10 0 21/31 18/32 8/31 risposta parziale p<0.04 17/31 12/32 4/31 risposta completa

RCT nella m.di Crohn ACCENT 1 : malattia luminale ACCENT 2 : malattia fistolizzante CDAI Risultati Fistole Miglioramento 60% 50% Remissione 40% 40% Dose steroidi riduzione o sospensione IBDQ: miglioramento e normalizzazione Ospedalizzazioni e interventi chirurgici: : riduzione

STUDI PILOTA nella Colite Ulcerosa % risposta in CU refrattaria 100 80 60 40 8/8 10/13 5 mg/kg 20 0 Chey et al, Am J Gastroenterol 2001 Kohn et al, Dig Liver Dis 2002

ACT 1 e ACT 2 RCT nella Colite Ulcerosa Risultati acuto mantenimento Risposta clinica ( score) 65% 45% Remissione 35% 35% Guarigione mucosale 60% Sospensione steroidi 25%

IFX COME TERAPIA DI SALVATAGGIO NELLA CU % colectomizzati 70 60 50 40 30 p=0.017 14/21 5 mg/kg 20 10 7/24 0 IFX placebo Jarnerot et al., Gastroenterol 2005

Infliximab INDICAZIONE Trattamento della malattia di Crohn e della Colite Ulcerosa attive, di grado moderato/severo, steroido dipendente, intollerante o resistente agli immunosoppressori, o al trattamento con antibiotici e drenaggio per la m.di C. fistolizzante

Infliximab UTILIZZO OSPEDALIERO Somministrato per via e.v. dose 5-10 mg/kg. Equipaggiamento di emergenza: adrenalina, antistaminici, corticosteroidi, Ambu Schema di induzione: 0, 2 e 6 settimane. Nei pazienti che rispondono è consigliata una terapia di mantenimento (infusione ogni 8 settimane). ( Indicato il cotrattamento con immunosoppressori )

Infliximab SICUREZZA e EA 15-20%: REAZIONI DA INFUSIONE (cefalea, nausea, brividi, febbre, vampate di calore, prurito, tosse): 90% scompaiono rallentando l infusione e somministrando antiistaminici o cortisonici 10% necessario sospendere l infusione vere reazioni allergiche: rarissime

Infliximab SICUREZZA e EA 2-3%: REAZIONI RITARDATA DA INFUSIONE MALATTIA DA SIERO La malattia da siero è la reazione del sistema immunitario all ingresso di grandi quantità di proteine estranee. Tipicamente il siero di cavallo usato come antidoto per alcuni veleni. Sintomi della malattia da siero sono febbre, rash ed artralgie. Raramente si ha danno renale.

Infliximab: SICUREZZA e EA Scompenso cardiaco: valutazione cardiologica per anamnesi di cardiopatia severa (NYHA III-IV) Infezioni: 10% infezioni delle alte vie respiratorie (faringiti, sinusiti, bronchiti): frequenti ma lievi Infezioni più gravi (polmoniti, pielonefriti, setticemia, ascessi) rare Riattivazione di tubercolosi: screening e trattamento preventivo e controllo Herpes, CMV, Pneumocystosis, Listeriosis

Infliximab: SICUREZZA e EA Lupus: rarissimo Eventi rari: malattie demielinizzanti, epatotossicità, depressione midollare. Gravidanza: non sembra influenzata (dati scarsi)

Infliximab: SICUREZZA e EA TBC Infliximab associata 70 casi fino al maggio 2001 su 120.000 esposti 18 CD, 47 RA, 5 other diseases 56% extrapulmonary 91% from low incidence areas 4 TB related deaths 350 casi fino al febbraio 2003 su oltre 400 000 trattati Keane et al, NEJM 2001 Rutgeerts et al, Gastroenterology 2004;126:1593

Infliximab: SICUREZZA e EA Infliximab-associated TB in Europe: reporting rate per 1.000 patients exposed-in-period (EIP) PSUR 8, Oct 2003

% of Patients 60 40 20 Infliximab: SICUREZZA e EA TBC Infliximab associata Most Post-infliximab Tuberculosis Occurs Early 0 PSUR 5: pg. 246, 250. Baker et al, ACR 2001 PSUR 6: pg. 79 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Infusion Number

Infliximab: SICUREZZA e EA TBC Infliximab associata Screening obbligatorio: anamnesi, Rx torace e PPD La maggior parte dei pazienti immunodepresso da terapia Mow et al, Gastroenterology 2004;2:309-13 82 patients being treated with or considered for infliximab therapy none positive to PPD tuberculin skin test 71% anergic to control skin tests (candida, mumps and tetanus antigens)

Infliximab: SICUREZZA e EA Infliximab e scompenso cardiaco Il TNF-a implicato nella patogenesi dello scompenso cardiaco Infliximab in RCT ha peggiorato lo scompenso Infliximab formalmente contraindicato nei pazienti in classe NYHA III-IV Necessaria cautela nel trattamento dei pazienti cardiopatici in classe NYHA I-II con bassa frazione di eiezione

Infliximab: SICUREZZA e EA Infliximab e scompenso cardiaco Risk of de novo heart failure in 13.171 A.R. patients enrolled in the National Data Bank long-term study Infliximab Etanercept No anti-tnf Unadjusted* 0.5% 0.3% 0.4% Adjiusted* 0.2% 0.3% 0.2% Wolfe, Am J Med 2004:116:305

Infliximab: SICUREZZA e EA Infliximab e malattie diemielinizzanti E stata osservato un deterioramento dei sintomi e delle lesioni alla RM in pazienti con Sclerosi Multipla trattati con anti TNF alfa van Oosten, Neurology 1996; EMSSG, Neurology 1999 Sono stati segnalati casi di demielinizzazione CNS Central demyelination 21 3 GBS/CID 9 3 Neuropathy 37 10 Transverse myelitis 1 0 Mohan et al, Arthritis Rheumatism, 2001 Centocor Document, March 4th, 2003

Infliximab: SICUREZZA e EA Infliximab e fegato Negli RCTs più frequente aumento delle transaminasi rispetto al placebo, no insufficineza epatica FDA briefing document www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3930b1_01_b-tnf.briefing.pdf 5 casi di insufficienza epatica correlata a infliximab Coté T:Food and Drug Administration Arthritis Advisory Committee March 4, 2003 2 casi colestasi reversibile Saleem, Arthritis Rheum 2001; Menghini, Mayo Clin Proc 2001

? 3 case reports, one fatal Otsuni Ann Rheum Dis 2003; Esteve, Gut 2004 possibly prevented by lamivudine cotherapy Oniankitan J Rheumatol 2004, Esteve Gut 2004 Obbligatorio screening per HBsAg

INFLIXIMAB controindicazioni -infezione tubercolare in atto -scompenso cardiaco congestizio -raccolte ascessuali -malattie demielinizzanti

Infliximab SICUREZZA e EA MORTALITA Current use of infliximab Current use of 6MP/AZA/MTX Current use of corticosteroids Current use of narcotic analgesics Odds Ratio 1.015 0.731 2.096 1.787 95% CI 0.531-1.942 0.398-1.340 1.147-3.832* 0.946-3.379

INFLIXIMAB conclusioni 1 E il primo, e finora unico, farmaco biologico indicato nel trattamento della malattia di Crohn e della rettocolite ulcerosa. Ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti Oltre 1.000.000 di pazienti trattati L utilizzo nella pratica clinica ha confermato i risultati osservati negli studi. Ha rivoluzionato la gestione dei pazienti con MICI e ne ha migliorato la qualità della vita.

INFLIXIMAB conclusioni 2 Conscere, prevenire e monitorare gli eventi avversi Attenzione a sintomi: febbre, tosse, astenia, sintomi neurologici, dispnea, artralgie Controllo periodico ematologico

Infliximab: SICUREZZA e EA Infliximab e gravidanza 141 identified pregnancies Direct infliximab exposure occurred in 126 women Infliximab exposure occurred indirectly in 15 male partners Pregnancy outcome data available for 74% (104/141) pregnancies No fetal malformations have occurred The rates of miscarriage and neonatal complications are similar to non infliximab group 39

Tumori e biologici Rischio di linfoma Rischio di cancro

Infliximab SICUREZZA e EA Infliximab e tumori Risk of malignancies in 5807 patients enrolled in the TREAT registry (2850 received infliximab) Infliximab Non-infliximab Odds patients patients Ratio 95% CI All Cancer* 0.53 0.49 1.05 0.53-2.08 Lymphoma* 0.10 0.06 1.69 0.30-8.99 *Incidence per 100 patient-years Lichtenstein et al, DDW 2004

Dai dati cumulativi dei trials e degli studi retrospettivi, risultano diagnosticati 30 nuovi cancri in 2319 pazienti trattati con infliximab par al 1,29%, percentuale paragonabile a qualla osservata nei pazienti trattati con placebo ed in generale nella popolazione di pazienti con m.di Crohn. Biancone et al Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007 Feb;4(2):78-91

long term Infliximab treatment infusion reactions & loss of efficacy infusion reactions 11 9 loss of efficacy 56 26% (20/76) of patients stopped long-term treatment with Infliximab for infusion reactions or loss of efficacy

Present questions Revising current therapies What news about mesalazine Steroids or not: sensitizers New anti-tnf-alpha therapies future answers Biologicals: new generations Unconventional strategies - step-up vs top-down approach Stem cells transplantation Leukocyte apheresis Helminths Finally, an etiological therapy?

PRECiSE 2: Clinical response at Week 26 by prior anti-tnf use (ITT) 100 Certolizumab pegol 400 mg q4w + additional induction dose at Week 2 Certolizumab pegol (3 injections) + placebo Patients (%) 80 60 40 68,7 * 39,6 44,2 ** 25,5 20 0 No prior anti-tnf Prior anti-tnf (infliximab) (n=163) (n=159) (n=52) (n=51) *p<0.001. **p=0.018. Clinical response: 100-point reduction in CDAI Schreiber S., et al. Gut 2005; 54 (Suppl VII)A82

Safety Infliximab 54 wks Adalimumab 56 wks Certolizumab 26 wks dose mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 40 mg eow 40 mg w 400 mg Q4W Infectious adverse events 33%* 27%* 46,2% 44,4% 26,5%** SIAE 4% 3% 2,7% 2,7% 0 * TBC 1(0,5%) ----- 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1(0.5%) malignant disorder 3(1,6%) 1(0,5%) 0 0 0 infusion/injection site reactions 23% 19% 4,2% 5,8% 6,5% * requiring medication ** data from PRECISE I

Present questions Revising current therapies What news about mesalazine Steroids or not: sensitizers New anti-tnf-alpha therapies future answers Biologicals: new generations Unconventional strategies - step-up vs top-down approach Stem cells transplantation Leukocyte apheresis Helminths Finally, an etiological therapy?

GLI ALTRI BIOLOGICI PROMETTENTI Blocco della risposta infiammatoria Fontolizumab (Ab monoclonale vs. IFNg) Blocco delle molecole di adesione Natalizumab (Ab monoclonale vs. a4b7) Alicaforsen (oligonucleotide antisenso vs. ICAM-1) Promozione della risposta anti-infiammatoria Tefovil (IL-10 ricombinante umana) Stimolatori della risposta immune Sargramostim (GM-CSF, Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor, ricombinante)

Current therapeutic pyramid: STEP-UP INDUCTION OF REMISSION Infliximab? Other biologics? MAINTAINANCE OF REMISSION Infliximab? Other biologics? CyA 6MP/AZA corticosteroids 5-ASA/SASP severe moderate mild 6MP/AZA 5-ASA/SASP Hanauer SB, AGA 2001

Reversing the treatment pyramid? TOP-DOWN Early Biologic therapy Steroids AZA/6-MP/MTX Surgery Late 5-ASA +/- Antibiotics Hanauer SB, AGA 2001

Step-Up vs Top-Down approach Newly Diagnosed Crohn (N = 129) Step-up (N = 64) Top-down (N = 65) steroids IFX (0/2/6) + AZA 100 80 Endoscopic results at year 2 88 p < 0.001 P<0.001 71 steroids + AZA/MTX + IFX relapse IFX + AZA + epis IFX steroids % of patients 60 40 20 47 P<0.001 30 steroids 0 6/20 17/24 Mucosal healing No ulcers SU TD D Haens G, et al. Gastroenterology 2006

Step up vs Top down approach Rationale Advantages Disadvantages STEP UP Ability to attain remission in some patients using less toxic therapies Minimizes adverse drug effects Risks of inadequate therapy Treatment not targeted to underlying causes of complication TOP DOWN Therapy with potent agent at diagnosis, altering prognosis Aggressive approch with potential disease modification Loss of response to biologics Safety concern of exposing all patients to potent agents Costs

Step up vs Top down approach Sono necessari RCTs per definire la reale efficacia dei due approcci terapeutici. Remo Panaccione, MD, FRCPC Medscape Department of Medicine, University of Calgary, Canada. Posted 08/17/2007 Al momento il nostro atteggiamento è ancora per l approccio step-up