Osso spugnoso di una epifisi: Midollo rosso dove nascono le cellule del sangue LE SEDI DELL EMOPOIESI 1
La produzione dei globuli rossi, globuli bianche e piastrine avviene nel midollo osseo grazie alla presenza di cellule staminali I nostri organi si formano e si accrescono durante lo sviluppo embrionale e l accrescimento, grazie al differenziamento e alla moltiplicazione delle cellule staminali. Anche nell adulto tuttavia in alcuni organi, grazie alla presenza di cellula staminali, continuano processi di moltiplicazione e differenziazione cellulare, per sostituire le cellule che vengono perdute. 2
Esempi tipici sono quelli della pelle, le cui cellule superficiali vengono continuamente ricambiate, o del sangue, le cui cellule hanno una vita molto breve, o degli spermatozoi che vengono continuamente prodotti Pelle umana: le cellule dello strato più profondo (G) si moltiplicano e si differenziano (S), per rimpiazzare le cellule superficiali (C), continuamente perdute 3
Le cellule capaci di moltiplicarsi e differenziarsi per sostituire cellule perdute o danneggiate sono CELLULE STAMINALI Le cellule staminali sono in grado di moltiplicarsi, producendo nuove cellule staminali, oppure di differenziarsi per produrre le cellule adulte Cellula staminale Mitosi asimmetrica Cellula in differenziamento Cellula differenziata Essendo in grado di moltiplicarsi le cellule staminali non si esauriscono (auto-rinnovamento LE CELLULE STAMINALI 4
Alcune cellule staminali sono UNIPOTENTI, producono cioè soltanto un tipo di cellula adulta, come ad esempio quelle della pelle. Altre cellule staminali sono MULTIPOTENTI, dando origine a diversi tipi di cellule adulte, come ad esempio quelle del sangue Globuli bianchi Cellula staminale del sangue (cellula pluripotente) Globuli rossi Piastrine 5
Sembra che tutti i nostri tessuti contengano cellule staminali, ma nella maggior parte dei casi la loro quantità è estremamente bassa e non conosciamo a fondo i meccanismi che ne determinano la attivazione. Le cellule staminali embrionali sono TOTIPOTENTI, sono cioè in grado di dare origine a tutti i tipi cellulari dell organismo. La massa cellulare interna, o embrioblasto, costituita da cellule staminali totipotenti, da origine a tutti i tessuti dell embrione Una blastocisti umana 6
I primi stadi dell sviluppo umano in circa una settimana portano alla formazione della blastocisti che si impianta nella mucosa uterina 7
Una blastocisti inizia ad impiantarsi nella mucosa 8
Composizione del sangue (5-6 litri in un individuo di circa 70 Kg) Plasma circa 55% Elementi figurati (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) circa 45 % (valore ematocrito= 45) ELEMENTI FIGURATI (CELLULE?): 45 % del volume del sangue Globuli Rossi (Emazie o Eritrociti) 4.5 5 milioni / mm 3 Globuli Bianchi (Leucociti) 5000-9000/mm 3 Granulociti (Polimorfonucleati) Monociti Linfociti Neutrofili Eosinofili Basofili Piastrine 200.000-500.000/mm3 9
Globulo rosso umano: disco biconcavo diametro circa 7 µm Nelle anemie si ha una diminuzione della quantità di emoglobina nel sangue (meno di 13 g/100 ml), spesso con diminuzione del numero di globuli rossi. L emoglobina: 4 catene proteiche (= globine, 2 di tipo α e 2 di tipo β), ciascuna lega un gruppo eme 10
Polmoni Sangue venoso, deossigenato, arricchito di CO 2 Sangue arterioso, ossigenato, povero di CO 2 Tessuti Il gruppo porfirinico eme contiene l atomo di ferro responsabile del legame con l ossigeno 11
L emoglobina lega l ossigeno reversibilmente 4O 2 + Hb (deossiemoglobina) = Hb(O 2 ) 4 (ossiemoglobina) Il ferro dell eme Fe 2+ lega l ossigeno, senza ossidarsi a Fe 3+ (L ossidazione del Ferro dell emoglobina (metaemoglobina) è un fenomeno patologico) La Deossiemoglobina ha colore rosso scuro, la Ossiemoglobina ha colore rosso vivo La abbondanza di deossiemoglobina è causa del colore bluastro dei tessuti che compare nella cianosi Deossiemoglobina Ossiemoglobina 12
Scarsa ossigenazione del sangue provoca cianosi per aumento della deossiemoglobina Il legame dell ossigeno all emoglobina è dipendente da: Pressione parziale di ossigeno Pressione parziale di CO 2 (alta pco 2 riduce la affinità) ph (basso ph riduce la affinità) Per questo a livello polmonare, con alta concentrazione di ossigeno, bassa CO 2 e ph neutro il sangue lega molto ossigeno. Nei tessuti periferici, con basso ossigeno, alta CO 2 e ph acido, il sangue cede ossigeno ai tessuti 13
Trasporto della Anidride Carbonica La CO 2 viene trasportata dal sangue: Disciolta le plasma Come Carbonato o bicarbonato Legata a gruppi aminici dell emoglobina (carbaminoemoglobina) La formazione di carbonati è operata dall enzima carbonico anidrasi (CA) dei globuli rossi: CA CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 - Nei polmoni parte della anidride carbonica viene eliminata dal sangue pco 2 arteriosa: 38-42 mmhg pco 2 venosa: 44-48 mmhg L iperventilazione riduce la pco 2 venosa 14
Nell intossicazione da monossido di carbonio (CO) si ha formazione di carbossiemoglobina, COHb, che è un complesso stabile formato da monossido di carbonio (CO) ed emoglobina all'interno dei globuli rossi. La COHb è incapace di trasportare ossigeno ed ha un colore rosso ciliegia, evidente negli individui intossicati Sezione di globulo rosso umano I globuli rossi, prodotti nel midollo osseo, hanno una vita di circa 120 giorni. Vengono distrutti soprattutto nella milza. Il Ferro dell emoglobina viene riutilizzato, mentre il gruppo porfirinico dell eme viene trasformato in bilirubina. La bilirubina, ulteriormente modificata, viene eliminata con la bile e quindi nelle feci cui conferisce il tipico colore marrone. Eccesso di bilirubina nel sangue, provocato da aumento di distruzione dei globuli rossi o da danni epatici che riducono la sua eliminazione, determina l ittero 15
Il destino dei globuli rossi P E N L GR N B M Gli elementi figurati del sangue umano GR = Globuli Rossi, N = Granulociti neutrofili, E = Granulocita eosinofilo, B = Granulocita Basofilo, L = Linfocita, M = Monocita, P = Piastrina 16
Globuli rossi (in rosso), linfocita (in verde) piastrine (in blu) I Granulociti e le piastrine hanno vita molto più breve dei globuli rossi. Questo rappresenta un problema ai fini delle trasfusioni Neutrofili 45-70% Come tutti i globuli bianchi svolgono la loro funzione non nel sangue, ma negli altri tessuti che raggiungono attraversando la parete dei capillari sanguigni. Migrano verso il sito di infezione per chemiotassi Principale funzione: fagocitosi soprattutto di batteri Inoltre rilasciano sostanze antibatteriche. Dopo la fagocitosi muoiono e rilasciano il DNA che forma una rete viscosa che intrappola i batteri. Queste cellule morte formano il pus. 17
Neutrofili 45-70% FAGOCITOSI 18
FAGOCITOSI I granulociti neutrofili sono cellule specializzate per la fagocitosi soprattutto di batteri. Queste cellule in genere svolgono la loro attività in genere dopo essere migrate nel connettivo. Il numero dei neutrofili aumenta durante infezioni batteriche. Terminata la loro azione fagocitaria i neutrofili degenerano e danno origine al pus. Oltre alla attività fagocitaria i neutrofili secernono sostanze ad azione antibatterica LISOSOMI: VESCICOLE PIENE DI ENZIMI DIGESTIVI TRA CUI: FOSFATASI NUCLEASI PROTEASI POLISACCARIDASI OLIGOSACCARIDASI LIPASI 19
Eosinofili (Acidofili): 2-4 % Granulociti eosinofili o acidofili Intervengono nei meccanismi difensivi in diversi modi: Fagocitosi dei complessi antigeneanticorpo Esocitosi di enzimi che aggrediscono parassiti Inibizione dell attività dell istamina, quindi funzioni antiallergiche. Il numero degli eosinofili aumenta in caso di fenomeni allergici o in caso di diverse parassitosi (es. vermi intestinali) 20
BASOFILI 0.5-1 % Secrezione di Istamina (Vasodilatatore) ed Eparina (Anticoagulante) I granulociti basofili, come i loro simili Mastociti del tessuto connettivo vengono attivati da traumi meccanici, tossine e soprattutto dagli anticorpi IgE. In seguito a stimolazione secernono il contenuto dei granuli, cioè istamina (vasodilatatore) ed eparina (anticoagulante). Funzioni proinfiammatorie e allergiche 21
La liberazione di istamina ed eparina determina maggiore afflusso di sangue nell area colpita (arrossamento, calore, gonfiore), facilitando l arrivo dei globuli bianchi che svolgono funzioni difensive. L eccessiva stimolazione dei basofili è alla base dei fenomeni di ipersensibilità, (allergie, anafilassi) Monociti 3-8 % 22
I monociti sono cellule con attività fagocitaria. Migrano dal sangue nei tessuti dove si differenziano in MACROFAGI. Oltre alla attività fagocitaria producono sostanze proinfiammatorie e sostanze citotossiche. Interagiscono con i linfociti per la attivazione della risposta immunitaria specifica 23
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Linfociti 20-40 % Sono le cellula chiave della risposta immunitaria Due famiglie di linfociti: - linfociti B. Producono anticorpi. - Linfociti T. Coordinano la risposta immunitaria (linfociti T Helper) e attaccano direttamente le cellule estranee (linfociti T citotossici). I globuli bianchi circolanti nel sangue rappresentano solo un quota dei globuli bianchi totali: La popolazione complessiva è rappresentata da: Compartimento midollare: cellule in via di maturazione e cellule mature pronte per essere riversate nel sangue in caso di necessità Compartimento ematico (quota circolante) Compartimento tissutale: cellule che hanno attraversato la parete dei capillari migrando nei tessuti e nelle cavità interne, dove svolgono le loro funzioni difensive 25
Le piastrine 200.000 500.000 /mm 3 piastrine Le piastrine sono frammenti di cellule del midollo osseo, i megacariociti. Sono prive di nucleo e contengono mitocondri, lisosomi, microtubuli, microfilamenti, vescicole e un sistema di canali comunicanti con la superficie. Quando sono attivate emettono pseudopodi e sono capaci di movimenti ameboidi. 26
Megacariocito. Il produttore delle piastrine Il megacariocito, aderendo alla parete di un capillare sinusoide del midollo osseo, introduce nel vaso sanguigno i suoi prolungamenti citoplasmatici che si frammentano liberando le piastrine 27
Piastrine Una piastrina attivata tra un globulo rosso e un globulo bianco Secernono vasocostrittori FUNZIONI DELLE PIASTRINE Aderiscono l una all altra per formare un tappo piastrinico che può tamponare piccole lesioni di vasi sanguigni Secernono fattori della coagulazione Producono un enzima capace di disciogliere i coaguli ormai inutili Secernono sostanze che richiamano i globuli bianchi Fagocitano e distruggono batteri Secernono fattori di crescita che stimolano la proliferazione di cellule del connettivo e muscolo liscio (cicatrizzazione della lesione) 28
EMOSTASI Fase Vascolare e Fase Piastrinica Nella zona lesa si verifica una vasocostrizione che riduce il calibro del vaso e riduce quindi l emorragia. La lesione inoltre libera nel sangue sostanze che facilitano l'adesione delle piastrine alla zona lesa. Si forma così il cosiddetto tappo emostatico primario o tappo piastrinico che ha il compito di avviare l arresto dell'emorragia. Via intrinseca Contatto del sangue con superfici non endoteliali LA COAGULAZIONE Via estrinseca Trauma Liberazione di fattori tissutali Attivazione di cascata di fattori plasmatici e piastrinici Ca 2+ Vit. K Attivazione di cascata di fattori plasmatici Fatt. VIII (Antiemofilico) FX Protrombina FXa Trombina In tutto 13 fattori che si attivano a cascata. Fibrinogeno Fibrina Coagulo (rete di fibrina) 29
Via intrinseca a contatto con superfici non endoteliali, a carica negativa, (collagene, elastina, matrice extracellulare, vetro, pelle etc.) diverse proteine plasmatiche si legano alle superfici e si assemblano per formare un complesso che avvia una cascata di reazioni a carico di proteine plasmatiche e piastriniche EMOSTASI Coagulazione Via estrinseca Le membrane dei fibroblasti e le cellule endoteliali danneggiate espongono molecole (es. tromboplastinma) che avviano una cascata di reazioni a carico di proteine plasmatiche 30
FIBRINOGENO FIBRINA Fibrinopeptidi LA TAPPA FINALE DELLA COAGULAZIONE Il fibrinogeno è solubile grazie alla presenza dei fibrinopeptidi. La trombina elimina i fibrinopeptidi producendo la fibrina, insolubile, che polimerizza formando una rete che intrappola le cellule del sangue Il coagulo è formato da una rete di filamenti di fibrina che intrappola globuli rossi e globuli bianchi 31
Anticoagulanti (esempi) Anti Vitamina K (Dicumarolo) in vivo Eparina in vivo e in vitro Sottrazione calcio (EDTA, Citrato) in vitro Anti aggreganti piastrinici (Aspirina) Come fanno le zanzare (e i vampiri) a succhiare a lungo il sangue prevenendo vasocostrizione, coagulazione e reazioni della vittima? Acqua (circa 90%) Plasma Proteine: Albumina, Globuline, Fibrinogeno) Nutrienti (es. Glucosio, aminoacidi, lipidi) Prodotti di scarto del metabolismo (es. Urea) Ormoni Sali inorganici Gas disciolti 32
Elettroforesi delle proteine plasmatiche Esempi di alcune funzioni di proteine plasmatiche Albumina Regolazione pressione osmotica, trasporto sostanze, tampone α1 Globuline Regolazione infiammazione, trasporto colesterolo (HDL) α2 Globuline Trasporto rame β Globuline γ Globuline Anticorpi IgA, fibrinogeno, trasporto ferro, trasporto colesterolo (LDL) Anticorpi IgG, IgM 33
Lipidi nel plasma in gran parte legati a proteine (lipoproteine) Colesterolo LDL e HDL Fosfolipidi Trigliceridi (Chilomicroni e VLDL) Colesterolo Buono (HDL) e Colesterolo Cattivo LDL) Le HDL (High Density Lipoproteins) trasportano il colesterolo alle cellule, sottraendolo al plasma. Hanno quindi azione anti aterogena. Le LDL (Low Density Lipoproteins) trasportano il colesterolo al sangue. Danno quindi rischio aterogeno ENDOTELIO: LO STRATO PIÙ INTERNO DELLA PARETE DEI VASI SANGUIGNI E DEL CUORE E formato da un singolo strato di cellule appiattite a contatto con il sangue ed è circondato dalla lamina basale, un sottile strato di materiale extracellulare. Insieme alla lamina basale agisce come una barriera semipermeabile che regola gli scambi di sostanze tra il sangue e i liquidi interstiziali Secerne sostanze che regolano il calibro vasale agendo sulle cellule muscolari lisce In condizioni normali impedisce la adesione delle cellule del sangue e delle piastrine alla parete Quando l endotelio è danneggiato le piastrine possono aderire Quando i tessuti circostanti sono infiammati l endotelio produce molecole di adesione cellulare per i leucociti, che potranno aderire alla parete e attraversarla per raggiungere i tessuti malati 34
Pericita (contrattile) (impermeabile) Ad esempio nei muscoli, polmoni, pelle. Sono permeabili all acqua e a piccole e medie molecole, come glucosio o amminoacidi. Poco permeabili alle proteine. Nei capillari del sistema nervoso le cellule endoteliali sono unite mediante giunzioni impermeabili. Sono quindi impermeabili alla maggior parte delle sostanze Presenti nell intestino, rene, ghiandole endocrine. Sono molto permeabili 35
I sinusoidi sono particolari capillari, presenti ad esempio nel fegato. Molto permeabili anche a grandi molecole come le proteine 36
CHP BOP Il rapporto tra pressione idrostatica e pressione osmotica regola il passaggio dei liquidi tra sangue e liquido interstiziale 37
Il rapporto tra pressione idrostatica e pressione osmotica regola il passaggio dei liquidi tra sangue e liquido interstiziale Ogni giorno circa 24 litri di liquido fuoriescono dai capillari per filtrazione e circa 20 litri vengono riassorbiti Dove vanno i 4 litri in eccesso? Parliamo sempre del sangue, ma la LINFA? Il circolo sanguigno 38
Sangue e linfa. Il sangue circola in un sistema chiuso (cuore arterie vene). Il circolo linfatico è aperto: la linfa si forma nei tessuti, dai liquidi che trasudano dai capillari arteriosi (liquido interstiziale), viene raccolta dai vasi linfatici e si versa nel sistema venoso La linfa è composta essenzialmente da acqua, proteine, grassi, sali e globuli bianchi, soprattutto linfociti 39
I capillari linfatici sono a fondo cieco, ma hanno ampie fenestrature che permettono il passaggio di liquidi, soluti e macromolecole I villi intestinali permettono l assorbimento dei prodotti della digestione grazie ai capillari sanguigni e linfatici che contengono. 1 mm I lipidi vengono assorbiti sotto forma di grossi complessi lipoproteici, i CHILOMICRONI, che possono essere assorbiti soltanto dai capillari linfatici grazie alle loro ampie fenestrature. Dopo un pasto la linfa è torbida a causa i lipidi in sospensione 40
L ostruzione dei vasi linfatici dovuta a un verme parassita (una filaria, Wuchereria bancrofti o specie simili), trasmesso con la puntura di una zanzara, determina un ristagno della linfa che provoca la ELEFANTIASI 41
Il dotto toracico raccoglie la linfa da quasi tutto il corpo e la riversa nella vena succlavia sinistra. Soltanto la linfa che proviene dal braccio destro, dalla parte destra del torace, del collo e della testa, tramite il dotto linfatico destro si reversa nella vena succlavia destra Gruppi sanguigni e trasfusioni accettore universale donatore universale 42
UN GENE CON TRE FORME ALLELICHE: A, B, 0 GRUPPI SANGUIGNI ANTIGENI (agglutinogeni) ANTICORPI GENOTIPI A A AntiB AA A0 B B AntiA BB B0 AB A - B - AB 0 - AntiA AntiB 00 33 altri sistemi di gruppi sanguigni, ad esempio Kell. MNS, con 46 diversi antigeni, Lewis, Duffy, Lutheran I GRUPPI SANGUIGNI A B 0 SULLA MEMBRANA DEI GLOBULI ROSSI VENGONO COSTRUITI DEGLI OLIGOSACCARIDI DA ENZMI CHE LAVORANO IN SERIE: L ENZIMA FUCOSIL-TRANSFERASI AGGIUNGE UN FUCOSIO AD UN PERCURSORE PRODOTTO AD OPERA DI ALTRI ENZIMI PRECURSORE + FUCOSIO PRODUCENDO L ANTIGENE 0 (ZERO) 43
SU QUESTO POSSONO AGIRE L ENZIMA GalNAc- TRANSFERASI (CODIFICATO DAL GENE A) CHE PRODUCE L ANTIGENE A OPPURE L ENZIMA Gal- TRANSFERASI (CODIFICATO DAL GENE B) CHE PRODUCE L ANTIGENE B. UN GENE CON TRE FORME ALLELICHE: A, B, 0 GRUPPI SANGUIGNI ANTIGENI ANTICORPI GENOTIPI A A AntiB AA A0 B B AntiA BB B0 AB A - B - AB 0 - AntiA AntiB 00 SE SONO ATTIVI SIA IL GENE A CHE IL GENE B ESISTONO AMBEDUE GLI ENZIMI E AVREMO IL GRUPPO AB SE MANCANO AMBEDUE RIMARRÀ IL PRECURSORE NON MODIFICATO : ANTIGENE 0 44
Il Fattore Rh Circa 85 % Rh + (DD circa 35% e Dd circa 50%) Circa 15 % Rh - (dd) Nel caso del fattore Rh gli anticorpi anti Rh non sono presenti negli individui Rh-, ma si formano soltanto in seguito al contatto con sangue Rh + Donne Rh - e incompatibilità materno-fetale: Donne Rh-, incinte di un feto Rh+, al momento del parto vengono sensibilizzate dai globuli rossi fetali penetrati nel loro circolo sanguigno e produrrano anticorpi anti Rh che, in una successiva gravidanza, potranno danneggiare i globuli rossi di un secondo feto Rh+ 45