Dilemmi nell utilizzo dei DOA

Dilemmi nell utilizzo dei DOA Televoto e discussione interattiva Dott. Stefano Bardari Ospedale Civile Gorizia Azienda per l Assistenza Sanitaria n.2 Bassa Friulana-Isontina Dott. Massimo Zecchin Ospedale di Cattinara Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Trieste 1

Dilemmi nell utilizzo dei DOA Cardiopatia Valvolare Insufficienza Renale Cronica Paziente Anziano Cardiopatia Ischemica Varie 2 1 per votare 4 per approfondimento 10 per discussione

Dilemmi nell utilizzo dei DOA 1-3 NON APPROPRIATO 4-6 DA VALUTARE 7-9 APPROPRIATO 3

Scenari Clinici 4

Scenario Clinico FANV È appropriato, ai fini della prescrizione di un DOA, considerare che la definizione di FANV includa le protesi valvolari biologiche? 5

Scenario Clinico FANV 6

Cosa si intende per Fibrillazione Atriale Non Valvolare? 7

Trial Criteri di esclusione RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF Protesi Meccaniche Valvulopatia severa candidata a CCH Protesi Biologiche e Meccaniche Stenosi Mitralica Protesi Meccaniche Stenosi Mitralica Protesi Meccaniche Stenosi Mitralica G. Boriani et al. J Cardiovasc Med 2015 8

Linee Guida Definizione ESC 2010 ESC 2012 update ACC/AHA/ESC 2011 ACC/AHA/HRS 2014 Protesi Meccaniche Stenosi Mitralica Protesi Biologiche e Meccaniche Stenosi Mitralica Protesi Meccaniche, Protesi Biologiche, Valvuloplastica Stenosi Mitralica Protesi Meccaniche, Protesi Biologiche, Valvuloplastica Stenosi Mitralica 9

Definizione di non-valvular atrial fibrillation e eligibilità per DOA Non-valvular AF refers to AF that occurs in the absence of mechanical prosthetic heart valves and in the absence of moderate to severe mitral stenosis Atrial fibrillation in patients with biological valves or after valve repair constitute a grey area, and were included in some trials on non-valvular AF. They may be suitable NOAC candidat There are no data on patients after percutaneous aortic valve interventions [percutaneous transluminal aortic valvuloplasty (PTAV) or transcatheter aortic valve implantation (TAVI)] Heidbuchel et al Europace 11

Scenario Clinico FANV What is valvular atrial fibrillation? A reappraisal MARM-AF Mechanical and Rheumatic Mitral valvular AF R. De Caterina, J. Camm Europace 2014 12

Scenario Clinico FANV Indicazione Eligibile Controindicato Protesi valvolare meccanica Stenosi mitralica moderata o severa Valvulopatia lieve o moderata di altra valvola nativa Stenosi aortica severa Protesi valvolare biologica (Eccetto per i primi tre mesi dopo l intervento) Riparazione della valvola mitralica (Eccetto per i primi tre-sei mesi dopo l intervento) TAVI (ma non esistono dati su associazione con singola o doppia antiaggregazione) 13

Scenario Clinico IRC È appropriato, nel caso di un paziente con FANV candidato a trattamento con DOA, con valori di Clearance della Creatinina compresi tra 15 e 29 ml/min, proporre il trattamento con un DOA? 14

I DOA e l eliminazione renale Caratteristiche Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Trial RE-LY ARISTOTLE ROCKET-AF Profarmaco Si No No Azione principale Anti Fattore IIa Anti Fattore Xa Anti Fattore Xa Biodisponibilità 6,5% 66% 80% T (max) (h) 1-2 3 2,5-4 Emivita (h) 12-14 10-15 6-10 Cl. Renale (%) 80% 30% 33% Dose (mg) 150/110 Bid 2,5/5 mg Bid 15/20 mg die 15

Definizione e importanza della IRC Danno renale o decremento della FR per > 3 mesi 10% Adulti Rischio aumentato di ictus e sanguinamento 30% di pazienti con FA presentano moderata o severa IRC L IR severa è esclusa dai grandi Trial Herzog CA e t al Kidney Int. 2011;80-572-586 Grand Maison A et al Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5:291-305 16

Efficacia e sicurezza dei DOA in relazione alla funzione renale egfr (ml/min) Apixaban 1 Dabigatran 110 mg 1 Dabigatran 150 mg 1 Rivaroxaban 1 HR (95% CI) HR (95% CI) HR (95% CI) HR (95% CI) >80 Stroke or SE >50 80 50 Overall 2-4 Major bleeding >80 >50 80 50 Overall 2-4 0 Favours 1 Favours 2 apixaban warfarin 0 1 Favours Favours 2 dabigatran warfarin 0 1 Favours Favours 2 dabigatran warfarin 0 1 2 Favours Favours rivaroxaban warfarin Capranzano P et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013;11:959-73; Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92; Connolly et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51; Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883-91

Riduzione Dosaggio NAO STADIO 1 Funzione renale conservata STADIO 2 IR Lieve STADIO 3 IR moderata STADIO 4 IR severa STADIO 5 IR terminale VFG DABIGATRAN APIXABAN RIVAROXABAN 90 ml/min 150 mg BID 5 mg BID 20 mg OD 60-89 ml/min 150 mg BID 5 mg BID 20 mg OD 30-59 ml/min 15-29 ml/min < 15 ml/min (o dialisi) 150/110 mg BID Non raccomandato 5 mg BID 15 mg OD 2,5 mg BID 15 mg OD NON RACCOMANDATO Non raccomandato Non raccomandato Non raccomandato 18

Perché egfr? Perché non la creatinina? Età Genere Etnia Creatinina (mg/dl) egfr (ml/min/1,73 m 2 ) CKD Stage 20 M B 1,3 91 1 20 M W 1,3 75 2 55 M W 1,3 61 2 20 F W 1,3 56 3 55 F B 1,3 55 3 85 F W 1,3 41 3 19

Equazione per la stima del FG Cockroft-Gault 1974 MDRD 2006 CKD-EPI 2009 - Creatinina - Età - Peso - Sesso - Creatinina - Età - Sesso - Etnia -Creatinina - Età - Sesso - Etnia Variabili PRO CONTRO - Non necessita raccolta delle urine nelle 24 h - Semplicità - Ampia letteratura -Raccomandata dalle LG 2002 - Ampia letteratura - Correlazione con FG reale - Non necessita del peso - Normalizzazione per superficie corporea - Raccomandata dalle LG 2013 -Migliore correlazione con FG rispetto al MDRD soprattutto per FG < 60 ml/min - Popolazione anziana più rappresentata -Necessita del peso corporeo - Correlazione con ClCr e non con FG (sovrastima del FG) - Sottostima in età avanzata - Sovrastima in caso di sovrappeso/obesità o edema - Necessita di un calcolatore - Sottostima in caso di FG > 60 ml/min - Non validata nell anziano - Scarsa correlazione se creatinina < 1 mg/dl - Necessita di un calcolatore - Non validata nell anziano - Scarsa correlazione se creatinina < 1 mg/dl 20

Scenario Clinico Pz Anziano È appropriato, nel caso di un paziente con FANV di età > 80 anni, alla luce delle evidenze di efficacia e sicurezza esistenti, iniziare il trattamento con DOA? 21

Scenario Clinico Pz Anziano L ictus te lo manda Dio Ma l emorragia te la faccio io! 23

Percentage of Study Population Patients 65 years constituted ~ 70% of the population in the apixaban SPAF trials - ARISTOTLE and AVERROES 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 30 Age distribution in ARISTOTLE 1 and AVERROES 2 31 39 35 34 31 <65 yrs 65-75 yrs >75 yrs ARISTOTLE AVERROES ARISTOTLE: 2436 patients (13%) were 80 years of age 1. Adapted from Halvorsen S et al. European Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehu046 epub February 2014. 2. Adapted from Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806-17

Number of patients 4500 4000 3500 Rivaroxaban vs Warfarin in the Elderly Age Distribution at Entry 3569 Age 75 years N = 6,164 (44%) 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 ITT population n = 14,171 3 9 27 58 215 473 983 1516 2137 2586 1944 573 75 3 Age

Very elderly subgroup analysis: efficacy outcomes Effect of dabigatran vs warfarin consistent between age groups D150 D110 VKA D150 vs VKA P value* D110 vs VKA P value* Stroke or non-cns systemic embolism <80 yrs 0.97 1.48 1.52 80 yrs 1.83 1.87 2.70 0.83 0.16 Ischaemic or unspecified stroke <80 yrs 0.82 1.29 1.07 80 yrs 1.43 1.60 1.92 0.92 0.18 Disabling or fatal stroke <80 yrs 0.52 0.84 0.86 80 yrs 1.38 1.50 1.77 0.40 0.63 0.5 1.0 1.5 0.5 1.0 1.5 Favours dabigatran Favours warfarin Favours dabigatran Favours warfarin Coppens M et al. Circulation 2012;126:A15537 27 Mar 2013

Age (Years) ROCKET AF - subanalysis elderly patients Stroke/SE (n=14.171) Major Bleeding (n=14.236) Hemorrhagic Stroke (n=14,171) <75 HR 0.95 (0.76-1.19) HR 0.96 (0.78-1.19) HR: 0.47 (0.25, 0.88) 75 HR 0.80 (0.63-1.02) p*=0.31 HR 1.11 (0.92-1.34) p*=0.34 HR: 0.70 (0.39, 1.26) P*=0.365 Rivaroxaban better Warfarin better Rivaroxaban better Warfarin better Rivaroxaban better Warfarin better * p-value for interaction Halperin JL et al. presented at AHA 2012

ARISTOTLE: Efficacy and safety benefits of apixaban vs. warfarin were consistent in patients 80 years 2654 patients (13%) were 80 years of age in ARISTOTLE Apixaban Warfarin HR (95% CI) Interaction P value Major Bleeding 0.7404 Age <80 260 (1.93) 366 (2.78) 0.70 (0.60, 0.82) Age 80 67 (3.55) 96 (5.41) 066 (0.48, 0.90) All Bleeding 0.8332 Age <80 1964 (17.0) 2558 (24.4) 0.71 (0.67, 0.76) Age 80 392 (26.4) 502 (37.4) 0.73 (0.64, 0.83) Intracranial Bleeding 0.6656 Age <80 43 (0.32) 98 (0.73) 0.43 (0.30, 0.62) Age 80 9 (0.47) 24 (1.32) 0.63 (0.17, 0.77) Stroke/Systemic Embolism 0.9080 Age <80 179 (1.23) 225 (1.55) 0.79 (0.65, 0.96) Age 80 33 (1.53) 40 (1.90) 0.81 (0.51, 1.29) All-cause Mortality 0.7259 Age <80 452 (3.03) 507 (3.42) 0.88 (0.78, 1.00) Age 80 151 (6.86) 162 (7.44) 0.93 (0.74, 1.16) 0.25 0.5 Apixaban Better 1.0 2.0 Warfarin Better Adapted from Halvorsen S et al. ACC Congress; March 9-11, 2013; San Francisco, CA.

ICH Major bleed Sicurezza dei DOA nei pazienti anziani Apixaban Rates % / yr HR (95% CI) Rivaroxaban Rates % / yr HR (95% CI) Dabigatran 110 mg Rates % / yr HR (95% CI) Dabigatran 150 mg Rates % / yr HR (95% CI) 3.33 vs 5.19 0.64 (0.52 0.79) 4.86 vs 4.40 1.11 (0.92 1.34) 4.43 vs 4.37 1.01 (0.83 1.23)* 5.10 vs 4.37 1.18 (0.98 1.42)* 0.43 vs 1.29 0.34 (0.20 0.57) 0.66 vs 0.83 0.80 (0.50 1.28) 0.37 vs 1.00 0.37 (0.21 0.64) 0.41 vs 1.00 0.42 (0.25 0.70) 0 1 2 0 1 2 0 1 2 0 1 2 Favours apixaban Favours warfarin Favours rivaroxaban Favours warfarin Favours dabigatran Favours warfarin Favours dabigatran Favours warfarin Note: The data shown here are from the individual studies of the NOACs vs. warfarin. There are no head to head data comparing the efficacy and safety of these NOACs for SPAF. Adapted from Capranzano P et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013;11:959-73

Scenario Clinico CPT Ischemica È appropriato, nel paziente anziano con CPT ischemica stabile e FANV iniziare o continuare soltanto terapia anticoagulante orale (DOA/AVK) senza alcuna terapia antiaggregante? 31

Hazard Ratio per il rischio di sanguinamento fatale e non fatale associato a diverse combinazioni farmacologiche Hansen ML et al., Arch Intern Med 2010; 170: 1433-1441

Trial DOA che permettevano l utilizzo concomitante di antiaggreganti RE-LY (Dabigatran) 38.4% dei pazienti riceveva antiaggreganti, soltanto ASA nel 32.0%, soltanto Clopidogrel nel 1.9% o entrambi nel 4.5% I vantaggi di Dab vs warfarin erano consistenti indipendentemente dell utilizzo di ASA ROCKET-AF (Rivaroxaban) 36% dei pazienti riceveva ASA in associazione, clopidogrel era controindicato ARISTOTLE (Apixaban) 31% dei pazienti riceveva ASA in associazione; clopidogrel era controindicato I vantaggi di Apix vs warfarin erano consistenti indipendentemente dell utilizzo di ASA 33

Raccomandazioni Raccomandazioni Classe Livello Nei pazienti con FA e SCA, il rischio tromboembolico dovrebbe essere valutato secondo il CHA2DS2-VASc score, il rischio di sanguinamento secondo l HAS-BLED score e la stratificazione del rischio per SCA secondo il GRACE score Quando è utilizzato un DOA in combinazione con un antiaggregante, bisognerebbe considerare il dosaggio più basso IIb C L approccio radiale dovrebbe essere preferito, quando possibile, per ridurre i rischi di sanguinamento IIa C Nuovi inibitori del recettore P2Y12 (Prasugrel e Ticagrelor) non dovrebbero essere parte della triplice terapia in pazienti con FA III C In pazienti con CPT ischemica stabile, la TAO in monoterapia (AVK o NAO) dovrebbe essere utilizzata senza l aggiunta di una terapia antiaggregante IIa B I C

Scelta della terapia Antitrombotica Nonvalvular atrial fibrillation STEP 1 Stroke risk CHA 2 DS 2 -VASc = 1 CHA 2 DS 2 -VASc 2 STEP 2 Bleeding risk Low to intermediate (e.g. HAS-BLED = 0 2) High (e.g. HAS-BLED 3) Low to intermediate (e.g. HAS-BLED = 0 2) High (e.g. HAS-BLED 3) STEP 3 Clinical setting Stable CAD ACS Stable CAD ACS Stable CAD ACS Stable CAD ACS STEP 4 Antithrombotic therapy 0 4 weeks 6 months 12 months Lifelong Time from PCI/ACS If PCI is performed Triple or dual therapy* O A C or DAPT A C Dual therapy** O A or C or DAPT A C Triple therapy O A C Dual therapy** O A or C If PCI is performed Dual therapy O C or DAPT A C Monotherapy***O Triple or dual therapy* O A C Dual therapy** O A or C If PCI is performed Triple or dual therapy* O A C Dual therapy** O A or C Triple therapy O A C Triple or dual therapy* O A C If PCI is performed Triple or dual therapy* O A C Dual therapy** O A or C Monotherapy***O Triple or dual therapy* O A C Dual therapy** O A or C O Oral anticoagulation A ASA 75 100 mg daily C Clopidogrel 75 mg daily * Duplice terapia con TAO e clopidogrel può essere considerata in pazienti selezionati **ASA come alternativa al clopidogrel può essere considerato in pazienti con duplice terapia ***Duplice terapia con TAO e un agente antiaggregante può essere considerato in pazienti ad elevato rischio di eventi coronarici

Scelta della terapia Antitrombotica Heidbuchel et al Europace 36

Scenario Clinico Aderenza È appropriato, al fine di valutare il livello di aderenza alla terapia con un DOA prima della CV a 3 settimane ritenere prioritaria la dichiarazione di aderenza alla terapia da parte del paziente? 38

Scenario Clinico Trombosi Auricola È appropriato, in caso di una FANV > 48 ore o non databile con indicazione a CV ed ecotransesofageo positivo per trombo intracavitario, utilizzare un DOA in alternativa a Eparina/AVK? 39

Scenario Clinico Ablazione È appropriato, nel caso di un paziente in terapia con DOA, effettuare l ablazione della FA senza interruzione del trattamento anticoagulante? 40

Scenario Clinico Device È appropriato, nel caso di un paziente in terapia con DOA, effettuare l impianto di un device senza interruzione della terapia anticoagulante? 41

Scenario Clinico Neoplasia È appropriato, nei pazienti con una neoplasia e FANV iniziare terapia anticoagulante con un DOA? 42

Grazie per l attenzione! 43