Farmaci Biotecnologici e Biosimilari:

Farmaci Biotecnologici e Biosimilari: Innovazione e sostenibilità del sistema pubblico Luca Pani Direttore Generale

Outline Il processo regolatorio del biosimilare Le iniziative europee Gli aspetti economici Il mercato dei biosimilari in Italia Case Studies 2

Farmaci Biologici e Biosimilari MEDICINALE BIOLOGICO: medicinale il cui principio attivo è prodotto o derivato da un organismo vivente. MEDICINALE BIOSIMILARE: un medicinale simile ad un medicinale biologico già autorizzato (medicinale biologico di riferimento). La biosimilarità non si estende agli altri prodotti biologici a base dello stesso principio attivo, poiché è dimostrata solo rispetto allo specifico prodotto biologico di riferimento. Il principio attivo del biosimilare è analogo ma non identico a quello del medicinale biologico di riferimento: la complessità del metodo di produzione dei principi attivi dei medicinali biologici ne determina, infatti, differenze qualitative e quantitative (contenuto, potenza, microeterogenicità, immunogenicità). Brand, aspetto e confezionamento del medicinale biosimilare sono differenti rispetto al medicinale biologico di riferimento. Medicinali biosimilari e biologici di riferimento sono, generalmente, impiegati nelle stesse dosi per trattare le medesime patologie.

Processo autorizzativo dei Biosimilari (1) Al fine di ottenere l autorizzazione all immissione in commercio di un prodotto biosimilare, l azienda produttrice è tenuta a presentare un dossier completo ed esaustivo: con i risultati dei test-preclinici con i risultati del trial clinici A differenza dei farmaci generici non è sufficiente presentare solamente i risultati di bioequivalenza. Devono essere forniti i risultati dei test pre-clinici appropriati e dei trial clinici. La tipologia e la quantità di informazioni supplementari da fornire deve aderire a quanto riportato nell allegato tecnico della Direttiva Europea e nelle relative Linee Guida. (Directive 2004/27/EC, Art. 10(4)) Linea Guida CHMP/437/2004 Linea Guida CHMP/49348/2005 Linea Guida CHMP/42832/2005

Processo autorizzativo dei Biosimilari (2) L autorizzazione viene rilasciata dall EMA tramite procedura centralizzata di valutazione scientifica sull efficacia, la qualità e la sicurezza del medicinale; La normativa definisce gli studi di confronto che devono essere condotti: per dimostrare che il medicinale biosimilare è simile e pari per sicurezza ed efficacia al medicinale biologico di riferimento(dir. 2003/63/EC, Ann. I, P. II ) per garantire qualità e omogeneità del prodotto e del processo produttivo. Il Parlamento Europeo/EC e il Network of EU Medicines Agency presso l EMA hanno creato un sistema di valutazione per i biosimilari fondato su principi di good science in continuo aggiornamento ed evoluzione Il livello di regolazione è tanto elevato per i biosimilari quanto per i prodotti biotecnologici (es. ICHQ5E), tramite un approccio case-by-case basis Rilevanza dello Scientific Advice soprattutto a livello preclinico

Processo autorizzativo dei Biosimilari (3) L esercizio di comparabilità è una procedura di confronto graduale (stepwise) che inizia dagli studi di qualità, PK e PD e prosegue con i trial di efficacia clinica e di sicurezza. Il concetto chiave è similarity throughout che stabilisce che il prodotto test (quando usato come prodotto terapeutico) non deve presentare alcuna differenza clinica significativa rispetto al prodotto reference. Qualità Non clinica Efficacia Clinica Sicurezza Clinica (inclusa immunogenicità)

Guideline on Similar Biological Medicinal Product (Overarching Guideline) Action: Revision of guideline Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology- Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues Action: Revision of guideline Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Recombinant Human Insulin Action: Revision of guideline Guideline on Similar biological medicinal products containing low- molecular-weight-heparins Action: Revision of guideline Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Follitropin alpha Action: Preparation of guideline Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Beta-Interferon Action: Preparation of guideline Guideline on Immunogenicity assessment of Monoclonal antibodies for in vivo clinical use Action: Finalisation of guideline Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Monoclonal Antibodies Action: Finalisation of guideline Workplan BMWP/EMA 2011

Il Processo regolatorio EMA

Sicurezza dei prodotti Biosimilari I medicinali biosimilari vengono prodotti secondo gli stessi standard qualitativi richiesti per gli altri tipi di medicinali. I produttori di farmaci biologici e biosimilari sono tenuti ad istituire un sistema di monitoraggio della sicurezza del prodotto, incluse le risposte immunitarie derivanti dalla somministrazione di biologici. Le autorità regolatorie, come per qualsiasi medicinale, sono tenute a svolgere ispezioni periodiche del prodotto, degli stabilimenti di produzione e del sistema di monitoraggio, sia in fase pre-autorizzativa sia durante la commercializzazione. Tutti i prodotti biosimilari attualmente disponibili in Italia sono inseriti in un piano di Monitoraggio intensivo

Risk Management Plan (RMP) RMP è un documento confidenziale richiesto per tutti i prodotti farmaceutici Il RMP è raccomandato per l originatore e per tutti i biosimilari ad esso collegati e deve riportare gli effetti di classe L RMP del biosimilar deve coprire i rischi noti del reference e quelli potenziali e teorici del biosimilare stesso L EPAR contiene le tabelle riassuntive del RMP mentre in Annex IV sono riportate le più ristrette misure di minimizzazione del rischio che ciascuno SM deve assicurare Il produttore del biosimilare deve riportare tabelle dettagliate anche sul prodotto di riferimento al fine di garantire la compatibilità dei sistema di gestione del rischio del biosimilare rispetto al reference EPAR = European Public Assessment Report

I segnali di ADR dalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza

Risk Management per i Biologici e Biosimilari Nuova legislazione di EU Pharmacovigilance (Dir. 2010/84/EU) Centralizzazione delle attività PhV Istituzione presso l EMA del Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) comitato consultivo del CHMP, CMD e NCA per tutti gli aspetti di PhV Signal detection da parte dell EMA per tutti i prodotti e usi Monitoraggio della letteratura da parte dell EMA Portale EMA sulla Sicurezza Audizioni pubbliche Registrazione obbligatoria di tutti i prodotti in EVMP Profondi Cambiamenti EudraVigilance diviene il centro collettore di tutte le ADR europee Istituzione del Consumer s reporting Post-authorisation safety & efficacy studies Biologici e Biosimilari sono classificati come priority per le attività di PhV

14 Prodotti autorizzati Biosimilari in Europa 3 Sostanze approvate Somatropina Epoetina alfa e zeta Filgrastim 3 Richieste ritirate 1 Opinione negativa

Biosimilar products authorised by EMA 18 Nivestim (filgastrim) Hospira Authorised (Status Dicembre 2010)

Biosimilari disponibili in Italia REFERENCE ITALIAN ITALIAN ATC INN BRAND COMPANY PRODUCT APPROVAL COMMERC. H01AC01 Somatropine Omnitrope Sandoz Genetropin 29/10/2007 10/04/2008 REIMB. CLASS A B03XA01 Epoetine alpha Binocrit Sandoz Eprex 28/02/2008 24/10/2008 A/H (JnJ) Abseamed Medice Erypro 3/11/2008 6/04/2009 A/H Eprex Epoetina zeta Retacrit Hospira (JnJ) Erypro 22/12/2008 9/02/2009 Ratiograstim Ratiopham 16/03/2009 23/04/2009 A A/H L03AA02 Filgrastim Zarzio A Sandoz 24/11/2009 27/01/2010 Neupogen (Amgen) Tevagrastim Teva A 5/05/2010 24/05/2010 Nivegrastim Hospira 7/06/2011 8/06/2010 A A Class= out-patient reimbursable pharmaceuticals H Class= in-patient reimbursable pharmaceuticals (HOM)

Procedure di P&R dei Biosimilari in Italia In Italia la procedura di P&R dei farmaci per i prodotti rimborsabili è una procedura di negoziazione del prezzo condotta dall AIFA con il produttore (Delibera CIPE, 1 febbraio 2001). Le procedure di prezzo e rimborso dei biologici e dei biosimilari sono le medesime; Per i generici, la negoziazione del prezzo deve garantire una riduzione di prezzo di almeno il 20% rispetto al prezzo del farmaco originatore, questo è stato applicato per analogia anche per i biosimilari.

Analisi dei Prezzi Biosimilari disponibili in Italia ATC INN Brand Company Riduzione H01AC01 Somatropina Ommitrope Sandoz 20% Binocrit Sandoz B03XA01 Epoetina alfa Abseamed Medice (Fidia) 15% Epoetina zeta Retacrit Hospira Ratiograstim Ratiopharm L03AA02 Filgrastim Tevagastrim Zarzio Teva Sandoz 28% Nivestim Hospira I prezzi dei prodotti biosimilari sono stati negoziati con riduzioni comprese tra il 15 e il 28% del prezzo del biologico di riferimento.

Sostituibilità La normativa europea e quella nazionale hanno chiarito che i medicinali biologici e i biosimilari non possono essere considerati alla stregua dei prodotti generici, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica. I medicinali biologici di riferimento e i biosimilari sono medicinali simili ma non identici, pertanto: i prodotti biosimilari disponibili in Italia sono attualmente esclusi dalle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità tra prodotti equivalenti; la scelta di trattamento di un paziente con un farmaco biologico o con un biosimilare è una decisione clinica affidata al medico; i biosimilari costituiscono una scelta terapeutica aggiuntiva.

Biologici: Patent Expiration

Opportunità dei biosimilari L introduzione di medicinali biosimilari nei sistemi sanitari UE può garantire - come irrinunciabile risultato - che un numero maggiore di pazienti possa accedere ai farmaci di cui necessitano I medicinali biosimilari offrono un'occasione unica per contribuire a gestire i costi crescenti dei medicinali biologici in Europa. Lo sviluppo di una concorrenza del mercato derivante dall introduzione anche di un piccolo numero di biosimilari costo-efficaci: può permettere la riduzione dei costi sanitari e il risparmio di diversi miliardi di /anno utilizzare tali risorse per ampliare il numero di pazienti trattabili a parità di budget utilizzare tali risorse per finanziare altri trattamenti e stimolare l innovazione

Biologici: market share and therapeutic categories Biologici vs MKT totale - 2011 Vendite Ex-factory (mln. ) A10A B03XA H01CB INSULINE EPOETINE ORMONI DELLA CRESCITA L01XC ANTICORPI MONOCLONALI L01XE INIBITORI PROTEIN KINASE L03AA L03AB FATTORI STIMOLANTI LE COLONIE INTERFERONI L04AA IMMUNOSOPPRESSIVI L04AB PRODOTTI ANTI-TNF L04AC ALTRI IMMUNOSOPPRESSIVI M010A SPECIFICI AGENTI A/REUM. Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

Consumi (SU in milioni) Fatturato ex-factory ( in milioni) ITALIA Farmaci Biologici: trend consumi e fatturato 250 3.500 200 3.000 2.500 150 2.000 100 1.500 1.000 50 500-2006 2007 2008 2009 2010 2011 - Fatturato ex-factory Consumi in standard units Fonte: Elaborazione centro studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

Biologic Market: Italia 2011 Fonte: elaborazione Centro Studi Aifa su dato Ims (Territoriale + ospedaliero)

Fatturato ex-factory ( ) Miliardi Consumi (standard units) Milioni Consumi e fatturato ex-factory per farmaci biologici nei principali paesi europei - anno 2011 Anno 2011 - Farmaci biologici: consumi ed incidenza sul mercato totale 500 450 0,40% 400 350 300 250 200 150 100 0,29% 274,7 434,3 0,41% 0,42% 214,9 224,7 0,37% 317,1 50 - FRANCE GERMANY ITALY SPAIN UK Consumi biologici (SU) Incidenza con riferimento ai consumi (SU) Anno 2011 - Farmaci biologici: fatturato ex-factory ed incidenza sul mercato totale 7,0 6,0 19,9% 5,0 15,2% 4,0 3,0 2,0 1,0 4,5 6,1 15,3% 3,1 16,9% 2,7 13,8% 2,2 - FRANCE GERMANY ITALY SPAIN UK Fatturato ex-factory Incidenza con riferimento al fatturato ex-factory Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

Importanza dei farmaci biosimilari rispetto al mercato dei biologici in Italia anno 2011 Italia 2011 - Importanza del farmaci biosimilari rispetto al mercato dei biologici 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10,1% 10,4% 89,9% 89,6% Consumi 2011 (DDD) Fatturato ex-factory NON BIOSIMILARE BIOSIMILARE Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero).

DDD Fatturato ex-factory ( ) Milioni Milioni Trend e spesa per farmaci biosimilari - Italia 2009-2011 4,0 40 3,5 3,0 35 30 2,5 25 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 2009 2010 2011 20 15 10 5 - CONSUMI FATTURATO EX-FACTORY Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero).

Penetrazione del Biosimilare CASE HISTORY ITALIA: EPOETINA ALFA Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero).

EPOETINA ALFA / ZETA: dettaglio regionale Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

Penetrazione del Biosimilare CASE HISTORY ITALIA: SOMATROPINA Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

SOMATROPINA: dettaglio regionale Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

Penetrazione del Biosimilare CASE HISTORY ITALIA: FILGRASTIM Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

FILGRASTIM: dettaglio regionale Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

Conclusioni I farmaci biologici rappresentano il 15% del mercato totale con un trend in crescita in termini di spesa e di consumi Il mercato dei medicinali biosimilari sul territorio nazionale è ancora immaturo: 8 prodotti contrattati e commercializzati in Italia prezzi scarsamente competitivi La maggior parte dei farmaci biologici di prima generazione è prossima alla scadenza della copertura brevettuale I farmaci biosimilari rappresenteranno un opportunità irrinunciabile per lo sviluppo di un mercato dei biologici competitivo e concorrenziale, necessario alla sostenibilità del sistema sanitario e delle terapie innovative, mantenendo garanzie di sicurezza e qualità per il paziente.

DG Enterprise:Project Group su Accesso al Mercato e Utilizzo dei Biosimilari Lanciato a gennaio 2011. L obiettivo del progetto è quello di definire le condizioni necessarie in ambito farmaceutico per assicurare un adeguato utilizzo e accesso ai prodotti biosimilari Descrizione del mercato europeo Esperienza corrente in accesso e utilizzo di biosimilari Come assicurare e promuovere l utilizzo di biosimilari Possibili risultati: Scambio di esperienze e conoscenze Sviluppo di un set di raccomandazioni Materiale informativo per gli operatori sanitari Materiale informativo per i cittadini