GINECOLOGIA 16-04-2003 Dott.P.Vergani DIABETE E GRAVIDANZA Oggi paleremo soprattutto del diabete che riguarda la gravidanza facendo degli accenni anche alle donne già diabetiche che sono anche gravide. Breve storia del diabete: da Eberts Papyrus fino al 1960 quando Sanger scoprì l insulina. Quest ultima scoperta ha cambiato la storia di pazienti che per effetto del diabete andavano incontro alla morte. Questo è stato molto importante per la gravidanza infatti fino al XX secolo, prima della scoperta dell insulina, c era un tasso del 50% di morte materna per diabete, si trattava di donne giovani, senza gravi complicanze, magari avevano già i sintomi ma non così tanto conclamati e la gravidanza essendo un fattore iperinsulinemizzante era per loro un fattore scatenante o addirittura aggravante la malattia che arrivava inevitabilmente al coma diabetico e quindi alla morte. Anche il tasso di mortalità fetale era molto alto, infatti le donne diabetiche avevano solo un 40% di probabilità di avere un bambino. L origine del diabete è probabilmente genetica, però non solo infatti ci sono degli altri fattori che concorrono alla sua origine: Fattori ambientali Fattori immunologici Infezioni virali E poi ci sono dei fattori estrinseci che aumentano il rischio del diabete: Obesità Stress GRAVIDANZA Infezioni Trauma Quindi ci vuole un fattore che si aggiunga al fattore genetico perché la malattia si manifesti. Per quanto riguarda l ereditarietà le prime osservazioni erano sul fatto che coniderando due gemelli omozigoti tutti e due avevano il diabete e poi che se tutti e due i genitori sono diabetici ci sono più probabilità per il figlio di essere diabetico. Definizione di DM: sindrome metabolica caratterizzata da iperglicemia che può essere causata da due cose: deficit assoluto di insulina oppure da una riduzione degli effetti biologici dell insulina oppure da entrambe le cause. Classificazione: o Tipo 1: distruzione delle cellule b delle isole del Langerhans dovuta ad autoimmunità (95%) o ad un processo idiomatico (5%) o Tipo 2: difetto eterogeneo consistente in un certo grado di disfunzione delle cellule b in vario grado associata ad insulino resistenza tissutale, quindi i vari tessuti del paziente sono resistenti all azione dell insulina e pertanto ci sarà una richiesta maggiore di produzione di insulina per cercare di compensare questo effetto periferico. 1
La gravidanza è un evento fisiologico però per quanto riguarda la questione del diabete è un evento diabetogeno. I fattori più semplici che entrano in gioco sono: prima di tutto le richieste nutrizionali del feto (che richiede un aumento di lavoro da parte delle isole del Langerhans), poi le modificazioni metaboliche materne e infine la placenta come organo di scambio ormonale ( insulina, glucagone, ormone somatotropo, cortisolo, adrenalina, tiroxina, lattogeno placentare -HPL-, progesterone, estrogeno). Modificazioni metaboliche fisiologiche in gravidanza Il livello di glicemia di tutti noi, generalmente, sale dopo il pasto, si riduce a digiuno e va avanti così come un sinusoide. Queste colline determinate dall aumento e dalla diminuzione della glicemia nella donna gravida sono montagne e abissi, cioè nella donna gravida a digiuno la glicemia è molto più bassa perché c è un apporto continuo e attivo di glucosio dalla madre al feto attraverso la placenta, mentre dopo il pranzo i livelli glicemici sono terribilmente più alti. DIGIUNO: aumento produzione epatica di glucosio, sia per il digiuno sia per il tentativo della madre di mantenere sempre costante il passaggio di glucosio al feto che come abbiamo detto è un passaggio attivo per cui se manca il feto lo richiede aumento secrezione basale di insulina, questo perché c è una resistenza da parte delle cellule epatiche all insulina stessa, resistenza dovuta agli ormoni prodotti dalla placenta,soprattutto al HPL diminuzione lieve della glicemia basale per utilizzazione feto-placentare del glucosio aumento deposizione di grassi all inizio della gravidanza. Questo perché all inizio della gravidanza il passaggio mamma-feto è ridotto essendo l apporto glucidico al bambino minore, quindi questo aumento della produzione di glucosio da parte del fegato serve per aumentare il deposito dei grassi, deposito che servirà dopo, infatti noi sappiamo che quando il glucosio disponibile circolante manca viene riprodotto dalla gluconeogenesi aumento della lipolisi per aumento del HLP diminuzione utilizzazione muscolare del glucosio Avremo, quindi, un aumento degli acidi grassi liberi indotto dalla lipolisi e dalla gluconeogenesi, questo aumenterà la tendenza alla chetogenesi, cioè alla produzione di corpi chetonici e porterà alla chetosi e all acidosi. Infatti le donne gravide sono sempre un po chetoacidotiche e nel digiuno prolungato è frequente trovare chetoni nelle urine, questo anche in donne gravide normali. POST PRANDIUM aumenta la secrezione di insulina diminuzione della disponibilità di glucosio insulino-mediata al muscolo, perché, soprattutto dal III trimestre, c è una certa resistenza di tutti i tessuti all insulina, sempre a causa degli ormoni prodotti dalla placenta aumento dei livelli di glicemia materna molto superiore nelle donne gravide anche non diabetiche rispetto al normale aumento severo dei livelli di glicemia materna in donne diabetiche non adeguatamente trattate insulino-resistenza è dovuta al HPL, al cortisolo, alla prolattina e al deposito di acidi grassi se il glucosio non viene utilizzato per un ridotto uso dell insulina verrà trasformato in trigliceridi, questo vale per tutte le donne gravide, naturalmente nelle donne diabete questo aumento di trigliceridi sarà notevole DIABETE GESTAZIONALE GDM Si tratta di una intolleranza glucidica di diversi gradi e severità. E un diabete la cui prima diagnosi avviene durante la gravidanza e che rimane confinato alla gravidanza, infatti quasi sempre si risolve dopo l espletamento del parto. 2
Naturalmente per una donna giovane al suo primo bambino la gravidanza può essere un fattore che slatentizza una intolleranza glucidica dovuta, ad esempio, ad una resistenza insulinica se consideriamo il caso della paziente obesa, quindi in questo caso la gravidanza mette in luce un diabete non diagnosticato che esisteva già prima. Il diabete dovuto soltanto alla componente ormonale della gravidanza di solito risolta la gravidanza si risolve anche il diabete, però se la gravidanza è stata un momento di esasperazione di un meccanismo che in qualche modo in quella paziente era già in atto, il diabete non se ne andrà o comunque rimarrà un intolleranza glucidica. Anche se il GDM si innesta su una riduzione della produzione di insulina per quella paziente (DM di tipo I) oppure su un paziente che per varie cause non riesce ad utilizzare l insulina a livello periferico (DM di tipo II) tuttavia rimane un entità diversa, infatti nella classificazione alcuni avevano proposto di chiamarlo DM di tipo III, anche se poi nei testi è stato deciso di chiamarlo GDM. Riprendiamo il discorso di prima, abbiamo detto che le modificazioni ormonali associate alla gravidanza bloccano parzialmente gli effetti dell insulina, la resistenza insulinica è fatta apposta, infatti è un effetto benefico perché la resistenza dei tessuti materni all insulina permette al glucosio di essere trasportato in modo maggiore al feto, il glucosio rimane più disponibile in circolo e questo facilita il trasporto al feto. Questi ormoni (HPL, progesterone, estrogeni, PRL e cortisolo) danno resistenza soprattutto a livello di quei tessuti dove maggiormente l insulina viene utilizzata -epatico, muscolare e adiposo- ed è stato visto che proprio l HPL ha un azione lipolitica e insulino-tropica a digiuno che si esplica a livello post-recettoriale, cioè i recettori dell insulina sono saturati dall HPL e in più a livello postrecettoriale questo meccanismo è mediato anche dal progesterone e dal cortisolo. C è quindi un sinergismo tra HPL, progesterone e cortisolo nel ridurre la possibilità del recettore di essere attivato dall insulina. Questa resistenza nel III trimestre arriva ad essere anche del 50%, quindi il 50% dell insulina prodotta dalla madre è inutilizzata e nelle donne sane le cellule b del pancreas aumentano di almeno 3 volte la secrezione di insulina per compensare l aumento della resistenza. Se il pancreas della madre non è in grado di produrre una quantità sufficiente di insulina per superare la resistenza insulinica allora i livelli di glucosio aumentano e si sviluppa il GDM. Il GDM è una complicanza della gravidanza che avviene soprattutto in donne che hanno dei fattori di rischio, ad esempio le donne obese, generalmente si risolve dopo la gravidanza perché le modificazioni ormonali che hanno causato la resistenza insulinica non sono più presenti. Il fattore più importante relativo al GDM è dovuto al fatto che a causa di questa complicanza nella madre si ha una ripercussione importante anche sul feto. Che cosa provoca nel feto questo incremento esagerato di glicemia della madre? La prima cosa che accade è un aumento di glicemia fetale la quale porta alla MACROSOMIA, cioè a un aumento esagerato della crescita fetale (feto > 4000 gr a fine gravidanza) e a seguito di questa macrosomia il problema più importante per gli ostetrici è quello connesso alla DISTOCIA, problema legato al meccanismo del parto di un bambino particolarmente grosso, sia come incidenza di taglio cesareo, ma soprattutto come incidenza di distocie durante il parto spontaneo. La distocia tipica dei bambini macrosomi di madre diabetica è la distocia di spalla che comporta un rischio anossico per il feto durante il disimpegno e lesioni del plesso brachio-cefalico. Queste alterazioni metaboliche che portano alla macrosomia purtroppo comportano anche delle problematiche per il neonato che anche se è nato senza difficoltà ha un sacco di PROBLEMI METABOLICI. Il motivo di questo dipende dal fatto che una donna euglicemica mantiene, per il trasporto attivo e facilitato, un livello glicemico costante nel feto, mentre le iperglicemie materne comportano delle iperglicemie fetali con una iperattivazione delle isole del Langerhans fetali che produrranno molta più insulina rispetto a quella che un feto normale euglicemico si trova a fare. Quindi quando il feto nasce non ha più l appoggio materno e si trova ad avere purtroppo un ipoglicemia a volte anche molto grave perché difficile da controllare, il neonato viene trattato 3
per giorni e giorni con glucosate e a volte con cortisone. Conseguente all ipoglicemia il neonato va incontro ad una ipocalcemia, ad una iperbilirubinemia (ittero neonatale estremamente esagerato) e a una policitemia. Tutte queste complicanze -macrosomia e alterazioni metaboliche- insorgono durante gravidanze di donne con GDM non controllato, invece in quei casi in cui il diabete è già presente prima della gravidanza e si slatentizza a causa di questa, lo chiamiamo GDM perché non lo conoscevamo, possono insorgere dei danni anche in periodo embrionale, quindi queste alterazioni sono legate solo a donne già diabetiche o che non sapevano di esserlo. Le malformazioni più importanti legate al diabete sono: cardiopatie congenite, anencefalie e i difetti della regressione caudale, quindi della divisione mediana soprattutto del polo caudale (sirenomielia = sindrome caratterizzata dalla fusione degli arti). E stato osservato da recenti studi che la glicemia ha un effetto tossico diretto sui tessuti embrionali, cioè c è una relazione diretta tra livello glicemico e danno tissutale fetale. Quindi si è visto che le donne che restavano incinta con un diabete controllato avevano un rischio di malformazioni fetali minore di quelle che restavano incinta con un cattivo compenso oppure in cui la diagnosi di diabete viene fatta per la prima volta in gravidanza. Quindi c è un effetto diretto della glicemia sui tessuti fetali e questo è estremamente importante per le pazienti già diabetiche, infatti le pazienti diabetiche che cercano un bambino o comunque in età fertile devono mantenere un perfetto controllo della glicemia per ridurre al minimo il rischio che l iperglicemia ha sullo sviluppo degli organi fetali, si dice che le donne già diabetiche dovrebbero programmare le gravidanze o comunque cercare bambini in periodi di euglicemia. Il test che noi abbiamo che ci aiuta a capire i fattori di rischio per le malformazioni in una donna che cerca un bambino è il dosaggio dell emoglobina glicosilata, questa aumenta con l iperglicemia e per il tempo di durata dell iperglicemia, quindi ci dice anche il compenso della paziente nei 3-6 mesi precedenti al test. E stato visto che le donne che hanno l emoglobina glicosilata al di sotto il range della norma (7 nel nostro laboratorio) hanno un incidenza di malformazioni identica alla popolazione generale. Se invece l emoglobina glicosilata ha dei livelli patologici espone la donna diabetica ad un rischio superiore di 2,5 volte, rispetto alla popolazione normale, di malformazioni. Riassumendo: l effetto embriotossico non esiste per le donne che diventano diabetiche per effetto della gravidanza e degli ormoni, cioè per il DGM vero e proprio, esiste invece per le donne già diabetiche che hanno però un diabete non controllato, mentre per quanto riguarda le ripercussioni sul feto nel DGM sostanzialmente sono la macrosomia e le problematiche metaboliche conseguenti all iperinsulinismo. GDM: SCREENING DI LABORATORIO Dobbiamo fare lo screening a tutte le donne? Noi facciamo a tutte la donne la glicemia all inizio della gravidanza, ma questa non è sufficiente perché abbiamo visto che sono donne che possono avere glicemie normali a digiuno e picchi iperglicemici dopo pranzo, cioè quando c è il massimo effetto dell HPL che dà questa resistenza all insulina e quindi questi picchi iperglicemici. La questione dello screening è molto dibattuta, gli inglesi ritengono che sia sufficiente la glicemia e che se una donna alla glicemia basale è euglicemica non sia necessario fare un test di screenig per evidenziare eventualmente un DGM, la corrente italiana e americana la vede invece un po diversamente. Io nella mia storia ho visto donne, casi rari, con glicemia normali arrivare con feti macrosomi anche in scompenso cardiaco, quindi ritengo che sicuramente lo screening di base va fatto con la glicemia a tutte le donne, mentre quello per il DGM bisogna riservarlo solo a un gruppo di donne particolarmente a rischio. GDM e demografia: il GDM è sicuramente la complicanza più comune della gravidanza, è diagnosticato nel 4% delle gravidanze, sicuramente negli anni avere migliorato questa diagnosi ha aumentato l incidenza di questa complicanza metabolica. 4
Chi dovrebbe essere screenato: donne sopra i 25 anni, quindi oggi praticamente tutte, comunque nel nostro ospedale noi screeniamo le donne sopra i 35 anni donne obese donne con una familiarità positiva per il diabete, intendiamo i parenti di 1 grado donne con etnia/razza a rischio (nera e asiatica) donne con precedente bambino macrosomico (>4000gr) A cosa serve il nostro screening? Serva ad identificare e a trattare il GDM, nell intento di ridurre la morbilità materna e fetale e la mortalità fetale, cioè ridurre le complicanze per la madre e il bambino. Teniamo presente che ormai non abbiamo più un aumento di mortalità di bambini macrosomi significativo, questo valeva fino a 20 anni fa. Riduzione della macrosomia, del taglio cesareo e dei traumi da parto conseguenti a nati con peso >4000gr Riduzione di ipoglicemia, ipocalcemia, iperbilirubinemia e policitemia neonatale Identificazione delle donne a rischio di sviluppare successivamente diabete o resistenza all insulina, questo ci permette di fare una educazione alimentare per ridurre il rischio di avere successivamente la patologia. Il TEST DI SCREENING che usiamo anche noi è stato messo a punto dagli americani nel 1994: 24-28 settimana controllo della glicemia dopo 1 ora dalla somministrazione di 50 gr di glucosio per via orale -minicurva- ( questo viene fatto alle donne a rischio che avevano glicemia elevate nel primo controllo che viene fatto a tutte le donne all inizio della gravidanza) se risulta < 130-140 ( noi usiamo il valore minore) non c è bisogno di ulteriori indagini se risulta > 130-140 facciamo il test di conferma(gtt), curva glicemica a 3 ore dopo somministrazione di 100gr di glucosio Circa il 25% delle donne che hanno un test positivoa 1 ora, che noi chiamiamo minicurva, avranno il test vero e proprio, cioè la curva glicemica a 3 ore, positivo, e naturalmente la curva glicemica è considerata positiva, diagnostica per GDM, quando ci sono 2 o piu valori che eccedono la norma: 100 GR DI GLU RANGES DI VALORI ACCETTABILI I. DIGIUNO 95-105 II. 1 ORA 180-190 III. 2 ORA 155-165 IV. 3 ORA 140-145 una donna ha un GDM quando facendo una curva glicemica con valori a 1 ora, 2 ore, 3 ore, dopo la somministrazione di 100 gr di glucosio orale, ha almeno due valori superiori o uguali a 95 a digiuno, 180 alla 1 ora, 155 alla 2 ora e 140 alla 3 ora. A questo punto dobbiamo chiederci se ritestare una donna anche più avanti nella gravidanza, anche perché abbiamo visto che la quantità di HPL è superiore proprio negli ultimi 3 mesi e la resistenza all insulina aumenta del 50% proprio durante il III trimestre. Noi ritestiamo a 32-34 settimane le donne che erano negative al test ma con fattori di rischio presenti, ad esempio: obese, con più di 35 anni e le donne che presentano glicosuria. Che cosa dobbiamo fare quando una donna risulta positiva alla curva glicemica? La prima cosa da fare è la dieta, la restrizione calorica, noi generalmente la diamo di 1800 Kcal perché è quella che si è dimostrata adeguata per lo sviluppo fetale, riduce la macrosomia fetale e non dà chetonuria materna. Ed insieme alla dieta dobbiamo dare delle raccomandazioni nutrizionali, 5
infatti la restrizione delle calorie deve essere ripartita in modo corretto: 35-45% carboidrati, 20-25% proteine e 35-40% grassi. Obiettivi della terapia nutrizionale medica: 1. nutrizione ottimale per lo sviluppo del feto 2. nutrizione ottimale per la madre 3. IMPORTANTE: mantenere la madre in euglicemia senza modificare la dieta 4. buona nutrizione che coinvolga l intera famiglia 5. stile nutrizionale che prevenga la ricorrenza di un successivo GDM o la comparsa di DM di tipo II dovuto alla resistenza periferica dell insulina. Quindi riassumendo:mantenere l euglicemia, prevenire la chetoacidosi, diminuire l iperglicemia materna. Oltre alla dieta bisogna invitare la donna a fare esercizio fisico, in particolare la donna diabetica deve essere invitata a fare, dopo il pranzo, un po di esercizio fisico moderato, regolare: passeggiare, pedalare, nuotare. Benefici dell esercizio fisico: - esercitarsi per 15-20 minuti dopo il pasto può aiutare a mantenere i livelli di glicemia entro i valori delle donne con GDM - programmi individualizzati possono iniziare con 20 min/die, gradualmente aumentati fino a 45-60 min/die Altro punto importante è insegnare alla donna a controllarsi da sola la glicemia -self monitoraggio della glicemia-, di solito queste donne vengono monitorate con glicemia basali e post-prandiali fatte 2 ore dopo il pasto.generalmente fanno questo monitoraggio una volta alla settimana, naturalmente se le glicemie non sono controllate, più volte alla settimana, però le donne che hanno un buon controllo possono venire anche 2 volte al mese. Valori di glicemia in gravidanza: DIGIUNO: 65-95 non va bene però avere delle ipoglicemie (DOPO 1 ORA: 140-150) DOPO 2 ORE: 120-130 Una donna è euglicemica se ha glicemia basali, a digiuno, inferiori a 95 e post-prandiali inferiori a 120. Il range normale tra pre-pasto e post-pasto a 2 ore è 60-120 mg/dl. Naturalmente se una donna con la dieta, l esercizio fisico e tutto il resto non riesce a mantenere glicemia al di sotto del 95 a digiuno e inferiori a 120 post-prandiali dovrà essere sottoposta alla terapia insulinica e questa, per l andamento particolare della glicemia della donna gravida ( più ipoglicemica a digiuno e più iperglicemica post-pasto), viene fatta generalmente con piccoli boli di insuline pronte che controllano meglio questo tipo di diabete con resistenza all insulina soprattutto dopo il pasto. COMPLICANZE durante la gravidanza che si assommano al diabete. Purtroppo nelle donne diabetiche, ma non solo in queste anche in quelle con DGM, vi è un aumento dell ipertensione in gravidanza, quindi c è un associazione tra iperglicemia, DGM e ipertensione. Ed è per questo che il controllo glicemico è fondamentale, soprattutto nelle donne con diabete pregestazionale, anche per evitare questa complicanza che chiamiamo preeclampsia. Altre complicanze per le donne già diabetiche: - Gastroparesi diabetica che può esacerbare l iperemesi gravidica del primo trimestre - Vasculopatia che può dare retinopatia che di solito si aggrava notevolmente durante la gravidanza. Fattori di rischio principali sono lo scarso controllo dei valori glicemici e l ipertensione, generalmente è reversibile post-partum - Il rischio di peggioramento della nefropatia è limitato alle donne che all inizio della gravidanza presentano già una ridotta funzionalità renale 6
Complicanze legate allo sviluppo fetale, sempre per donne già diabetiche: - Anomalie congenite: anencefalia, spina bifida, idrocefalo, cardiopatie congenite, atresia rettale, anomalie congenite renali, situs inversus - Macrosomia fetale - Polidramnios: eccesso di liquido amniotico (>1000ml) associato alla macrosomia, infatti la quantità di liquido amniotico è strettamente dipendente dalla crescita del feto, in più il bambino di madre diabetica non è diabetico ma mima una sorta di diabete e quindi anche lui diventerà poliurico, questo contribuirà al polidramnios anche perché dopo la 16ma settimana il liquido amniotico è prodotto dal feto. Naturalmente l eccesso di liquido amniotico associato alla macrosomia comporterà una sovradistensione dell utero che porterà ad un aumento di rischio di parto prematuro - Per le donne già diabetiche prima della gravidanza e che hanno una vasculopatia c è un rischio diverso; non avranno bambini grossi ma piccoli, perché se c è una vasculopatia ci sarà una conseguente ipoperfusione placentare Tutti questi rischi esistono solo se la madre non è ben controllata. Morbilità neonatale: - nei feti, sempre di madri già diabetiche, c è un aumento di rischio di sindrome da distress respiratorio (insufficenza respiratoria causata da insufficiente produzione di surfactante polmonare) legata ad una riduzione di surfactante nei bambini macrosomi di madre diabetica, anche qui non si sa bene se questo è legato ai livelli di glicemia oppure in questi feti c è un imbibizione tissutale che determina poi questa sindrome. - Ipoglicemia, comune nelle prime 48 ore dopo il parto. L ipoglicemia può dare convulsioni neonatali - Ipocalcemia - Policitemia DOMANDE Il bambino di madre diabetica si trova a vivere in un ambiente iperglicemico. Il bambino ha bisogno di glucosio e questo glucosio arriva in due modi: per trasporto attivo dalla madre e passivo per concentrazione. Per trasporto attivo ce l ha praticamente sempre, perché se la mamma non ne ha trova il modo di farlo utilizzando le riserve di glucosio e di grasso in modo da mantenere costante la quota di glucosio fetale. Se la mamma è iperglicemica anche il feto è iperglicemico perché c è anche il trasporto passivo per concentrazione, ed il feto essendo iperglicemico avrà anche tutte le conseguenze legate all iperglicemia: cresce di più (macrosomia) produce più insulina e quindi le cellule delle isole del Langerhans diventano ipertrofiche, iperplastiche. Quando il feto nasce si trova ad avere una situazione pancreatica di base con isole ipertrofiche, iperplastiche che producono molta insulina e a non avere più l equivalente glicemico che era dato dalla madre e va in ipoglicemia, si tratta di ipoglicemie gravi che possono portare alle convulsioni. Maddalena Incerti 7
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