Ecografia con mezzo di contrasto negli algoritmi diagnostici delle lesioni focali epatiche Stefano Gaiani, Natascia Celli, Gabriele Donati, Fabio Piscaglia, Luigi Bolondi Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, Alma Mater Studiorum, Università di Bologna Stefano Gaiani*, professore associato di Medicina Interna Natascia Celli, dottoranda di ricerca in ultrasonologia Gabriele Donati, dottorando di ricerca in ultrasonologia Fabio Piscaglia, ricercatore di Medicina Interna Luigi Bolondi, professore ordinario di Medicina Interna, Direttore U.O. di Medicina Interna *Unità Operativa Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, via Albertoni 15, 40138 Bologna, Italia tel. +39 51 6362542 fax +39 51 6362725 sgaiani@med.unibo.it
INTRODUZIONE Le prime osservazioni sul possibile impiego di mezzi di contrasto in ambito ecografico risalgono al 1968, quando Gramiak e coll. segnalò una iperecogenicità del ventricolo sinistro dopo l iniezione di soluzione salina, ma è soltanto dai primi anni novanta che i mezzi di contrasto sono stati utilizzati in diagnostica ecografica. Il loro impiego è stato dapprima rivolto ad aumentare i segnali Doppler provenienti da strutture vascolari e dalla rete neovascolare tumorale (Baumgartner, Burns, Fujimoto, Schwartz ); successivamente lo sviluppo delle tecnologie di imaging armonico ha reso possibile la visualizzazione delle microbolle direttamente nel microcircolo ematico, aprendo nuove prospettive nello studio delle lesioni tumorali e della perfusione dei parenchimi. Utilizzando l imaging armonico con mezzi di contrasto di prima generazione, la visualizzazione del circolo capillare e tumorale si ottiene mediante la trasmissione intermittente di fasci ultrasonori, che determinano la rottura delle microbolle e la creazione dell immagine diagnostica, alternati a fasi di riempimento degli spazi vascolari da parte di nuove microbolle. Questa tecnica presenta alcuni limiti, quali la complessità operativa e la breve durata dell effetto contrastografico. L impiego di algoritmi ultrasonori specifici a basso indice meccanico in combinazione con mezzi di contrasto di seconda generazione, caratterizzati da una maggiore elasticità e resistenza, offre il vantaggio di ridurre la distruzione delle microbolle, consentendo di effettuare un indagine contrastografica dinamica in tempo reale durante tutta la fase perfusionale (Bokor, Schneider, Solbiati 2001), per la quale è stato coniato il termine di angioecografia perfusionale (Gaiani 2002). L impiego di questa tecnologia ecografica a basso indice meccanico è iniziato in Italia a partire dal 2001 con il Contrast Tuned Imaging (CnTI ; Esaote, Genova) e ha determinato in pochi anni una diffusione molto ampia dell ecografia con mezzo di contrasto. Nella prfatica clinica la metodica viene oggi utilizzata in molti centri
come immediato e diretto completamento dell ecografia convenzionale, soprattutto nello studio delle lesioni focali epatiche. Come spesso avviene per le nuove metodiche che si caratterizzano per essere accessibili, di facile utilizzo e di costo relativamente limitato, l impiego quotidiano nella pratica clinica si accompagna a una rapida evoluzione delle conoscenze precorrendo la fase di sperimentazione clinica, cosicchè la metodica si diffonde e viene utilizzata in assenza di studi che ne certifichino l efficacia diagnostica e il vantaggio rispetto ad altre metodiche di imaging. Conseguentemente, i criteri che guidano l impiego dell ecografia con mezzo di contrasto nello studio delle lesioni focali epatiche si basano principalmente sull esperienza clinica maturata in questi anni, e soltanto in parte derivano dagli studi già pubblicati o in corso di pubblicazione sulle riviste scientifiche internazionali. In questo articolo vengono analizzati gli aspetti relativi all impiego dell ecografia con mezzo di contrasto limitatamente allo studio delle lesioni focali epatiche, poiché è in questo settore che è maturata in questi anni l esperienza di maggiore rilievo. Le esperienze che si stanno realizzando in altri settori quali i traumi addominali, le malattie infiammatorie intestinali, la patologia splenica e renale e lo studio dei grossi vasi addominali e dei vasi periferici sono di estremo interesse. Tuttavia, la loro natura del tutto preliminare non consente al momento di identificarne il reale significato clinico e il ruolo dell ecografia con mezzo di contrasto in questi settori dovrà essere analizzato criticamente nel prossimo futuro. LESIONI FOCALI EPATICHE: CARATTERIZZAZIONE Il fegato è fornito di un doppio supporto vascolare attraverso l arteria epatica (25-30%) e la vena porta (70-75%). L iniezione di un mezzo di contrasto nel circolo periferico permette di identificare tre distinte fasi della perfusione vascolare
epatica: la fase arteriosa a 15-30 secondi, la fase portale a 30-60 secondi, e la fase sinusoidale a da 45-60 secondi in poi, con scomparsa delle microbolle a 240-360 secondi. La rete di neovascolarizzazione dei tumori epatici, in particolare maligni, si riflette in modificazioni significative del flusso ematico nel tumore, che possono essere analizzate ai fini diagnostici con l eco-color-doppler, e in modificazione della perfusione che può essere analizzata con le tecniche contrastografiche, come la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (RM) e l ecografia armonica. In particolare, i tempi e il pattern di distribuzione del mezzo di contrasto nella lesione focale rispetto al parenchima epatico circostante permettono di definire una serie di criteri che vengono utilizzati ai fini diagnostici (Isozaki, Kim, Wilson). Quando viene identificata una lesione focale epatica, il primo quesito riguarda la differenziazione della sua natura benigna o maligna, poiché questa condiziona la prognosi del paziente e il successivo iter diagnostico e terapeutico. In molti casi l ecografia è la prima metodica con la quale viene identificata una lesione focale epatica e, spesso, l ecografia convenzionale è insufficiente per indirizzare correttamente la diagnosi. E indubbio che sia l interpretazione delle informazioni diagnostiche fornite dall ecografia convenzionale sia le scelte dell iter successivo sono influenzate dal contesto clinico del paziente. Facendo anche riferimento alle linee guida recentemente approntate da una apposita commissione EFSUMB (EFSUMB guidelines for the use of contrast agents in liver ultrasound - 2004) è possibile identificare una serie di modelli paradigmatici a cui riferire le diverse situazioni che si possono incontrare nella pratica clinica: 1. Riscontro di lesione focale epatica in paziente con anamnesi negativa per malattia oncologica e per epatopatia cronica; questa situazione deve essere identificata dall anamnesi e confermata dagli esami di laboratorio e da altre indagini strumentali. Si possono verificare essenzialmente due condizioni:
- la lesione focale epatica presenta caratteristiche suggestive per la natura benigna all ecografia convenzionale (cisti semplice o angioma tipico); in questo caso l iter diagnostico può ritenersi concluso e non richiedere ulteriori accertamenti. - la lesione focale presenta caratteristiche dubbie o sospette per la natura maligna; in questo caso diviene indispensabile proseguire l iter diagnostico con l ecografia con mezzo di contrasto: se questa ci fornisce un quadro suggestivo per la natura benigna (pattern globulare con riempimento centripeto dell angioma, aspetto ipervascolare in fase arteriosa accompagnato da vascolarizzazione arteriosa a raggiera al color Doppler indicative di iperplasia nodulare focale), la diagnosi può considerarsi definitiva e l iter diagnostico concluso. Se invece dall ecografia con mezzo di contrasto emergono elementi che non consentono di porre una diagnosi di benignità o elementi suggestivi per la natura maligna, sarà necessario proseguire l iter diagnostico utilizzando altre tecniche di imaging come la TC spirale con mezzo di contrasto e/o la RM, possibilmente con doppio contrasto. Qualora queste indagini confermino l orientamento verso la diagnosi di malignità può essere necessario completare l iter con il riscontro bioptico, soprattutto nel caso in cui sia stata identificata la sede e la natura del tumore primitivo. 2. Riscontro di lesione focale epatica in paziente con anamnesi positiva per malattia oncologica. In questo contesto clinico, anche se la lesione focale epatica presenta caratteristiche suggestive per la natura benigna all ecografia convenzionale, è spesso indicato ottenere una conferma con l ecografia con mezzo di contrasto, che si rende obbligatoria quando la lesione focale presenti caratteristiche dubbie o sospette per la natura maligna. In questo contesto clinico anche un quadro suggestivo per la natura benigna all ecografia con mezzo di contrasto deve essere prudentemente confermato da altre metodiche di imaging
(TC spirale o RM), mentre un quadro indicativo di malignità può essere conclusivo e il ricorso ad altre tecniche di imaging (TC o RM) può essere eventualmente necessario per completare la stadiazione della malattia. 3. Riscontro di lesione focale epatica in paziente con anamnesi positiva per epatopatia cronica. Questa situazione richiede una particolare attenzione, in quanto il processo di carcinogenesi del fegato con epatite cronica e cirrosi comprende una serie di lesioni visibili alle tecniche di imaging, che variano dal macronodulo rigenerativo al nodulo displastico e all epatocarcinoma (HCC) ben differenziato (Theise, Wanless). Un fattore chiave che influenza l aspetto del nodulo nel fegato cirrotico alle tecniche di imaging è costituito dal supporto vascolare del nodulo e, con il procedere della carcinogenesi, si riducono i tratti portali e si sviluppano arterie non appaiate a rami portali, differenziando la crescita epatocellulare di tipo neoplastico (Roncalli): l ipervascolarizzazione arteriosa è quindi considerata un marcatore dell HCC che viene riscontrato alle tecniche di imaging che utilizzano mezzi di contrasto (Matsui, Baron, Krinsky) e all eco-doppler (Fracanzani, Gaiani 2001). La probabilità di malignità di un nodulo riscontrato in un fegato cirrotico è elevata, fino al 50% in noduli di 1 cm di diametro, e aumenta progressivamente da 1 a 3 cm di diametro (Nakashima). Le lesioni focali con aspetto tipico per angioma, che pur possono essere riscontrate nel fegato cirrotico, di fatto risultano essere HCC nel 50% dei casi dei noduli già presenti al primo esame ecografico e nella quasi totalità di noduli identificati durante il follow-up (Caturelli). Alla luce di queste considerazioni, un nodulo riscontrato durante il programma di sorveglianza nel paziente cirrotico deve essere considerato maligno fino a prova contraria. Le linee guida recentemente definite nella Consensus Conference di Barcellona (Bruix) indicano che la diagnosi di epatocarcinoma deve essere basata sul riscontro di un aspetto ipervascolare concordante in due tecniche di imaging o da
criteri combinati (aspetto ipervascolare a una tecnica di imaging in associazione a livelli di alfafetoproteina 400 ng/ ml), mentre in assenza di questi criteri è necessario ricorrere all biopsia. L ecografia con mezzo di contrasto si inserisce efficacemente in questo iter diagnostico, innanzitutto come tecnica di conferma della ipervascolarizzazione arteriosa da affiancare alla TC spirale (Gaiani 2004), riducendo il numero dei casi in cui è necessario ricorrere ad altre tecniche di imaging e alla biopsia. Un problema che rimane aperto riguarda la caratterizzazione dei piccoli noduli in fegato cirrotico che non presentano caratteristiche ipervascolari alla TC spirale, per i quali la diagnosi può essere ottenuta soltanto mediante il prelievo bioptico, talvolta problematico in rapporto alle dimensioni del nodulo stesso. E possibile che l ecografia con mezzo di contrasto possa fornire una risposta in questi pazienti, identificando un aspetto ipervascolare in piccoli HCC negativi alla TC spirale (Gaiani 2004). L ecografia con mezzo di contrasto è quindi indicata ogniqualvolta venga identificato un nodulo in corso di cirrosi o di epatite cronica. L iter successivo prevede la conferma della ipervascolarizzazione mediante la TC spirale, e se questa è negativa, mediante la RM, la cui sensibilità è stata riportata superiore alla TC stessa (Burrel). La TC spirale e la RM offrono inoltre il vantaggio di fornire una valutazione panoramica del parenchima epatico utile per la stadiazione, anche se la sensibilità complessiva di queste metodiche non è particolarmente elevata (81.6% per la TC e 88.9% per la RM) se confrontata con i fegati espiantati (Yao). LESIONI FOCALI EPATICHE: DETECTION DELLE METASTASI Il fegato è il principale organo bersaglio di metastasi a partenza da numerose neoplasie primitive, soprattutto del tratto gastrointestinale. Una precisa
identificazione e una corretta stadiazione delle metastasi epatiche è di importanza determinante nel definire la prognosi è il piano terapeutico ottimale in diversi contesti clinici quali l inquadramento prima dell asportazione del tumore primitivo, nella sorveglianza del paziente sottoposto a intervento di resezione radicale del tumore primitivo, nel follow-up di pazienti con metastasi epatiche già note per definire la risposta terapeutica e nella stadiazione in vista di un intervento di resezione epatica delle metastasi stesse. L ecografia è la tecnica più diffusa per la ricerca di metastasi epatiche e si caratterizza per una elevata specificità, tuttavia limitata da una sensibilità inferiore ad altre tecniche di imaging (Nies, Zerhouni). L ecografia armonica con mezzo di contrasto è in grado di rivelare le metastasi anche di piccole dimensioni, che vengono visualizzate come aree nettamente ipoecogene rispetto al parenchima circostante in fase tardiva, quando il mezzo di contrasto permane nel microcircolo (e nel sistema reticolo-endoteliale) del parenchima epatico ma non nel tessuto tumorale. Studi recenti riportano una sensibilità estremamente elevata dell ecografia con mezzo di contrasto nella individuazione di metastasi anche di piccole dimensioni, sovrapponibile o addirittura superiore a quella della TC (Albrecht 2003, Bernatik, Dalla Palma), con il vantaggio di un minor costo e in assenza di radiazioni ionizzanti. Pur se esiste oggi un orientamento unanime nell indicare la maggiore sensibilità dell ecografia con mezzo di contrasto rispetto all ecografia convenzionale, non esiste un consenso sull impiego indiscriminato di questa metodica in tutti i pazienti a rischio di metastasi epatiche. Le linee guida recentemente predisposte da una apposita commissione europea (EFSUMB guidelines for the use of contrast agents in liver ultrasound - 2004) raccomandano l impiego dell ecografia con mezzo di contrasto nelle seguenti condizioni:
- in aggiunta alla TC spirale e/o alla RM per l esclusione o la dimostrazione di una singola metastasi o di ulteriori metastasi epatiche in ogni paziente neoplastico che può essere considerato potenzialmente eligibile per una terapia chirurgica, loco-regionale o farmaceutica, nel quale la scelta terapeutica dipende da una precisa stima del coinvogimento neoplastico epatico; raccomandazione che deve essere considerata sia alla prima diagnosi che durante il follow-up del paziente. - Ricerca di piccole metastasi in pazienti con sospetto clinico di metastasi epatiche (ad esempio per elevazione dei markers tumorali) e in cui l ecografia convenzionale, la TC spirale e/o la RM forniscono risultati dubbi o negativi. Tali indicazioni valgono per metastasi di ogni tipo ma assumono particolare rilievo nel caso di metastasi da tumore del colon-retto, per il quale le opzioni terapeutiche rappresentate dalla chirurgia resettiva e, in casi selezionati, dalla termoablazione ecoguidata, possono influenzare favorevolmente la sopravvivenza. Un ulteriore punto da definire riguarda il timing del programma di sorveglianza. Uno studio recente (Howell) riporta che in pazienti operati per carcinoma del colon-retto, un programma di sorveglianza basato su ecografia convenzionale ogni tre mesi e su TC spirale annuale è in grado di identificare l 88% dei pazienti con metastasi epatiche asintomatiche, che possono essere sottoposte a resezione chirurgica o chemioterapia. E verosimile ipotizzare un ulteriore incremento dell efficacia di un tale programma di sorveglianza qualora l ecografia trimestrale venga completata dall indagine con mezzo di contrasto. MONITORAGGIO DEI TRATTAMENTI LOCO-REGIONALI DEI TUMORI EPATICI
I trattamenti percutanei ecoguidati - in particolare alcolizzazione e termoablazione con radiofrequenze - sono oggi considerato fra le terapie radicali dei tumori epatici e vengono ampiamente utilizzati nella pratica clinica, con risultati simili a quelli della chirurgia resettiva in termini di sopravvivenza. Le tecniche di imaging svolgono un ruolo di primo piano nelle diverse fasi delle procedure interventistiche, a partire dalla stadiazione della malattia e dalla selezione dei pazienti al controllo dell efficacia del trattamento e nel follow-up a distanza (Solbiati 2003). In accordo con le linee guida EFSUMB, l ecografia con mezzo di contrasto può essere utilizzata in queste diverse fasi: - Come tecnica complementare alla TC e/o alla RM nella stadiazione prima del trattamento. - Come guida al posizionamento dell ago nelle lesioni visualizzabili e delineabili con difficoltà all ecografia convenzionale. - Valutazione immediata al termine del trattamento di radiofrequenza, per guidare eventualmente ulteriori posizionamenti dell ago. - Valutazione dell efficacia del trattamento a distanza di tempo e delle recidive locali nei casi in cui la TC e/o la RM non siano dispponibili o non forniscano risulati definitivi.
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