Numbers of ovarian cancer in Italy 4800 new cases in 2015 in Italy 3251 deaths in 2012 80 % III e IV stage
AIOM 2017
TIPO II TIPO I Alta instabilità genetica, difetti HR, >chemiosensibilità Target per MEK inibitori Potenziali modelli per CT non convenzionale
Looking for BRCA 1 and BRCA 2 1990s Localisation of the breast cancer susceptibility gene (BRCA1) on 17q12 21 2 1994 1994 Identification of BRCA1 by US scientists3 BUT BRCA1 mutations accounted for: 4 Most, but not all, families with many cases of both early onset breast and ovarian cancer that set Just under half of all families affected by multiple breast cancer cases But no families affected by both male and female breast cancer Smith SA, et al. Genes Chromosomes Cancer. 1994;10:71 6. Miki Y, et al. Science 1994;266:666 671. Futreal PA. Science. 1994;266:120 122. Wooster R, et al. Science 1994;265:2088 90. Wooster R, et al. Nature 1995;378:789 792. BRCA2 localised to chromosome 13q12 13 5 Search for BRCA2 1995 Identification of BRCA2 by UK scientists 6
Risk of Breast Cancer in BRCA 1/2 carriers
Risk of Ovarian Cancer in BRCA 1/2 carriers
Albero Albero genealogico genealogico della della famiglia famiglia di di di A.M. A.M. BRCA1 c.181t>g p.cys61gly IARC Class 5 BC a 42anni Mut+ Mut- SLA A.M. BC a 26anni Mut+ OC a 53anni Mut+ Mut+ Mut- Mut-
Reasons to perform BRCA1/2 test in ovarian cancer patients
Impact of BRCA1/2 germline mutations on OC survival Pooled analysis of 26 studies Bolton et al. JAMA 2012;307 (4):382-390 Bolton, JAMA 2012
What is the function of BRCA 1 and BRCA 2? HOMOLOGOUS RECOMBINATION
HOW CAN WE IDENTIFY HRD+ IN HGSOC PATIENTS?
Involvement of major error-free DNA repair pathways in repair of DNA lesions induced by anticancer drugs Drug class Examples Error-free repair pathway Monofunctional alkylators Bifunctional alkylators Vollebergh M A et al. Cell Mol Life Sci (2012) 69:223 (Modified) Topoisomerase II inhibitors Nitrogen mustards Temozolomide HR, BER DNA lesions Base damage Adducts Platinum drugs HR, NER, FA DSBs, Crosslink Adducts Anthacyclines HR SSBs, DSBs Trabectedina HR, NER SSBs, DSBs PARP-inhibitor Olaparib HR SSBs, DSBs
BRCA status and response to chemotherapy 42% platinum resistant; 58% partially platinum sensitive OVA-301 phase III study in recurrent ovarian cancer PLD +/- trabectedin Kaye SB, et al. J Clin Oncol 2012 Monk, et al. Ann Oncol 2015
Proteine PARP e PARP inibitori Le Poli ADP-Ribosio Polimerasi (PARP) sono una famiglia di proteine coinvolte nei processi di riparazione delle rotture del DNA a singolo filamento (principalmente nei processi di Base Excision Repair BER). PARP-1 rappresenta l elemento più importante (coinvolto nel 90% delle attività di riparazione PARP-mediate) e risulta essere overespresso in numerosi tipi di tumore. Nel 2005 sono stati pubblicati i primi studi sull efficacia degli inibitori di PARP come citotossici in linee cellulari difettive in BRCA
Mechanisms of chemosensitivity in BRCA carriers
Proportion of patients progressionfree PFS in relation to BRCA mutation Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 3 6 9 12 15 Time from randomization (months) 74 59 33 14 4 0 62 35 13 2 0 0 BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) Median PFS, months 11.2 4.3 HR=0.18 95% CI (0.11, 0.31); P<0.00001 82% risk reduction of progression or death with olaparib Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15(8):852-861
Australian Population-Based Study of BRCA Mutation in Patients with Ovarian Cancer 14% overall Patients with nonmucinous ovarian cancer (N= 1001) (sequencing and MLPA) BRCA mutations 17% of serous cancer 23% of high-grade serous Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012
BRCA mutation can be germline or somatic
Il counselling genetico in oncologia Le pazienti recepiscono il test BRCA come profondamente diverso da tutte le altre procedure diagnostiche, prevalentemente perché implica ricaduta sulla famiglia e secondariamente perché personalizza la possibilità di cura L attitudine a sottoporsi al test è fortemente influenzata dal contesto culturale Vi è necessità di competenza culturale nel counselling oncogenetico, per sviluppare una comunicazione priva di pregiudizi, inclusiva, di un linguaggio appropriato al singolo caso
IMPATTO PSICOLOGICO DELL ESITO DEL TEST BRCA1 E BRCA2 : 54 52 53 Ansia di tratto (MMPI-2) 50 48 46 44 8 7 6 5 4 3 2 1 0 48 Livello di Psicastenia 47 Ansia e Depressione (HAD-s scale) 5,7 6,8 Coesione 4 6,0 7,6 Adattabilità 5,0 Negativo Patogenetico Non informativo 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Negativo Caruso et al. ESMO Congress - Stoccolma 2011. 7,9 Patogenetico 8 Ansia Non informativo 6,6 4,7 5,5 3,5 Depressione Negativo Patogenetico Livello di insoddisfazione familiare (FACES) Non informativo
Motivazioni ad eseguire il test
L offerta del Test genetico alla diagnosi (Treatment focused genetic test - TFGT) L impatto del test in donne con nuova diagnosi di ca ovarico è ancora sconosciuto L esperienza australiana sul TFGT (22 pts) Il 64% approva il TFGT perché aumenta le opzioni terapeutiche Il 23% accetta pragmaticamente il TFGT Il 45% ritarderebbe il TGCT se non immediatamente utile alla terapia Fino al 32 % intravede svantaggi per la ricaduta familiare, assicurativa e sul partner, ma complessivamente questi sono minori dei vantaggi potenziali Alcune pazienti descrivono come «automazione» lo stato d animo nel periodo post-diagnosi, con accettazione «robotica» di tutto quello che il medico prospetta Il 58% delle BRCAneg non ha espresso disappunto per la non elegibilità al farmaco PARP inibitore (sollievo dalla ricaduta sulla famiglia) Complessivamente le pazienti approvano il TFGT alla diagnosi
INFORMATIVA Durante il colloquio si deve tenere conto degli aspetti psicosociali che emergono dall incontro con la paziente 1) per equilibrare le aspettative che possono emergere dall esito del test 2)per anticipare reazioni che potrebbero generare stress emotivo anche dopo il test
Il processo multistep del counselling genetico Visita pre-test genetico Informazione sul significato dell intervento e firma di CI a voler eseguire il percorso, valutazione e comunicazione del rischio, e indicazione al test. Rilascio informativa scritta Test genetico Firma del CI al prelievo /conservazione/ Visita post test genetico Firma del CI a voler conoscere il risultato e a coinvolgere altre figure di riferimento per il/la paziente, spiegazione del risultato, ricaduta personale e familiare dell esito, spiegazione delle possibili azioni di prevenzione, offerta delle misure di prevenzione
QUELLO CHE LE PAZIENTI DEVONO SAPERE DEL TEST IL TEST SI EFFETTUA CON UN PRELIEVO DI SANGUE Avvisare di eventuali leucopenie in corso perché si raccolgono i leucociti Non è necessario essere digiuni Relazione diretta con trasmissione ereditaria IL TEST SI EFFETTUA SU CAMPIONE TUMORALE Potrebbe essere necessario procurarsi il campione tumorale presso un altra struttura Non è in relazione diretta con trasmissione ereditaria Fornisce nell immediato solo informazioni utili al trattamento La famiglia potrebbe essere coinvolta in un secondo momento
Somatic BRCA test L attendibilità del test è fortemente dipendente dalla qualità del campione sia per rappresentatività della quota tumorale, sia per stato di conservazione del materiale. Necessario controllo di qualità tra centri.
Lo scenario da definire: la diagnosi di mutazione nell esame istologico L esito del test somatico entra nel percorso della comunicazione della diagnosi di tumore Non ci sono informazioni sull impatto in questo setting, ma Le linee guida AIOM prevedono il test somatico nel percorso di counselling, che pertanto non dovrebbe differire da quello per il test germinale, però Richiede una specifica menzione nell informativa Richiede che il couselling pre test venga effettuato prima dell esito istologico
Il Test Somatico: punti chiave Nel CI la paziente dovrebbe indicare espressamente la volontà di inserire il dato nella cartella clinica (?) Il medico inviante ha la responsabilità di gestire l esito di BRCAm con l invio della paziente ad un ambulatorio di counselling genetico Chi gestisce l informazione di mutazione?
QUELLO CHE IL MEDICO DEVE CONOSCERE DEL TEST Attualmente il test genetico dovrebbe essere eseguito con sequenziamento diretto mediante Next-Generation Sequencing (NGS). ricerca di ampi riarrangiamenti mediante metodica di Multiplex Ligation dependent Probe Amplification (MLPA) o mediante pipeline analitica NGS delle copy number variations (CNV) Tutte le mutazioni riscontrate devono essere confermate mediante sequenziamento diretto con metodica Sanger La classificazione della mutazione riscontrata deve essere ricercata in library / database di riferimento internazionale L intero processo deve essere specificamente indicato nel referto, che definisce il significato clinico (quando possibile) delle varianti riscontrate riportando la classificazione secondo lo schema delle 5 classi (IARC, LOVD) Turnaround time 7-15 days
VARIANTS CLASSIFICATION OF BRCA 1/2 MUTATIONS IARC / ACMGG /AMP CLASS INTERPRETATION CLINICAL PROBABILITY PATH. RESEARCH 1 BENIGN ----- <0.001 ----- 2 PROBABLY BENIGN No test on relatives Genetic Med, 2015 May:17(5) 405-424 0.001 0.049 recommend 3 VARIANT OF UNCERTAIN SIGNIFICANCE (VUS) 4 PROBABLY PATHOGENETIC No test on relatives Test on relatives 5 PATHOGENETIC Test on relatives 0.05 0.949 recommended 0.95 0.99 recommended >0.99 ------ Periodic revision of variants in needed for each laboratory / counseling unit
Il test genetico:risultato Il risultato del test genetico può essere di 2 tipi: 1. Informativo o positivo: Identificazione di una mutazione a chiaro significato patogenetico. L'analisi di questa specifica alterazione può essere proposta agli altri membri della famiglia (test diagnostico e test predittivo) 2. Non informativo: Identificazione di varianti di sequenza alle quali attualmente non è possibile attribuire un significato clinico certo. Mancata identificazione di mutazioni. Il risultato non informativo non esclude l'ereditarietà della malattia. Le opportune misure di sorveglianza e/o prevenzione devono essere identificate sulla base dell'anamnesi oncologica personale e famigliare.
INVIO ALLA CONSULENZA GENETICA Identificare la struttura di riferimento Genetica medica: impegnativa per visita genetica (motivazione: familiarità oncologica) Ambulatorio counselling oncogenetico: impegnativa per visita oncologica (motivazione: familiarità oncologica) Tempo di refertazione Per trattamento :OC 6 settimane /BC 4 settimane. Procedura normale 4 mesi (DCA n. 00189-2017)