Le novita' della terapia medica Il carcinoma ovarico. Nicoletta Colombo Universita Milano Bicocca Istituto Europeo Oncologia Milano

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1 Le novita' della terapia medica Il carcinoma ovarico Nicoletta Colombo Universita Milano Bicocca Istituto Europeo Oncologia Milano Colombo, IEO

2 Incidenza e mortalità per carcinoma ovarico (Tassi standardizzati per età/ ) Incidence Mortality Northern Europe 13.3 Western Europe Northen America Eastern Europe Southern Europe Australia/New Zealand South America South-Eastern Asia Central America Micro/Polynesia Melanesia Japan Eastern Africa Western Asia South Central Asia Southern Africa Western Africa Caribbean Middle Africa China Northern Africa casi/anno (4,0% dei tumori nelle donne) decessi/anno (4,2% dei decessi per cancro nelle donne)

3 Il Carcinoma ovarico oggi La neoplasia ginecologica piu letale Nonostante la chemioterapia sia molto efficace, la recidiva e molto frequente. Nessun significativo cambiamento nella incidenza e mortalità negli ultimi 20 anni Ma.numerose linee di chemioterapia consentono di vivere piu a lungo La medicina personalizzata non è ancora una realtà clinica, rispetto a quanto avviene per altre neoplasie

4 Italy Carcinoma ovarico Incidenza e mortalita UK Colombo, IEO 2014

5 Progressi nella terapia del carcinoma ovarico evoluzione degli ultimi 40 anni Sopravvivenza a 5 anni 15% 30% 40% 50%? Introduzione di nuovi farmaci Primo utilizzo di cisplatino Primo utilizzo di carboplatino Primo utilizzo di paclitaxel Primi risultati con bevacizumab Primo utilizzo di PARPi Evidenza positiva per paclitaxel settimanale PLD Gemcitabina trabectedina

6 Trabectedina (ET743) ET-743 Ecteinascidia turbinata Colombo IEO 2014

7 Terapia Mirata

8 Terapia Mirata Mirata contro uno specifico meccanismo alterato nella cellula o nel microambiente

9 Ovarian Cancer: Therapeutic Targeting of the Hallmarks of Cancer Homologous Recombination Deficiency PARPi Angiogenesis inhibition VEGF, Angipoietin Modified according Hanahan and Weinberg, Cell 2011

10 Lo switch angiogenico nello sviluppo del tumore Piccolo tumore ( 1-2 mm) Avascolare Dormiente Tumore più grande Vascolarizzato Potenziale metastatico switch angiogenico Produzione e rilascio di segnali pro-angiogenici Bergers, et al. Nature 2002 Colombo, IEO

11 terapia Anti-VEGF Bevacizumab Colombo, IEO

12 Quattro studi positivi con Bev nel carcinoma ovarico AURELIA

13 Avastin, in combination with carboplatin and paclitaxel is indicated for the front-line treatment of advanced (FIGO stages III B, III C and IV) epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer Avastin is administered in addition to carboplatin and paclitaxel for up to 6 cycles of treatment followed by continued use of Avastin as single agent until disease progression or for a maximum of 15 months or until unacceptable toxicity, whichever occurs earlier The recommended dose of Avastin is 15 mg/kg of body weight given once every 3 weeks as an intravenous infusion

14 Angiogenesi: Un processo complesso FGF, fibroblast growth factor; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor. Adapted from: Dudley AC and Claesson-Welsh L. Molecular mechanisms of angiogenesis. In: Markland FS et al., Eds. Tumor angiogenesis: from molecular mechanisms to targeted therapy. Weinheim, Germany: Wiley-VCH p22.

15 Nuovo paradigma: Terapia a bersagli multipli Farmaco Classe Target Fase Nintedanib (BIBF 1120) Small-molecule TKI VEGFR + PDGFR + FGFR III Cediranib Small-molecule TKI VEGFR + PDGFR + FGFR + c-kit III Pazopanib Small-molecule TKI VEGFR + PDFGR + c-kit III Sunitinib Small-molecule TKI VEGFR + PDGFR + c-kit II Sorafenib Small-molecule TKI VEGFR + PDGFR + Flt-3 + c-kit + b- Raf II Vandetanib Small-molecule TKI VEGFR + EGFR II Motesanib Small-molecule TKI VEGFR + PDFGR + c-kit II

16 Altri farmaci? Trebananib, Angiopoietine e Angiogenesi Eklund L, et al. Exp Cell Res. 2006;312(5): Thomas M, et al. Angiogenesis. 2009;12(2):

17 GOG 218 ICON 7 Terapia antiangiogenica Front-line: Bevacizumab HR = 0.72; 95% CI, Front-line: Bevacizumab HR = 0.81; 95% CI, AGO-OVAR16 Maintenance: Pazopanib HR = 0.77; 95% CI, AGO-OVAR12 Front-line: Nintedanib HR=0.84 ; 95% CI, AURELIA OCEANS ICON6 TRINOVA1 Platinum-resistant, recurrent: Bevacizumab HR = 0.48; 95% CI, Platinum-sensitive, recurrent: Bevacizumab HR = 0.53; 95% CI, Platinum-sensitive, recurrent: Cediranib HR=0.57 ; 95% CI, HR OS= 0.70; 95% CI, Platinum partially sensitive, recurrent: Trebananib HR=0.66; 95% CI, Colombo, IEO 2014

18 Farmaci antiangiogenici attivi nel carcinoma ovarico bevacizumab pazopanib nintedanib cediranib trebananib

19 Angiogenesi e carcinoma ovarico Bevacizumab Pazopanib Assenza di marcatori specifici per predire la risposta Nintedanib Trebananib Cediranib

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21 CAUSE DI SUSCETTIBILITA GENETICA nel TUMORE DELL OVAIO Ereditarie (24%) HNPCC (1%) Sporadiche BRCA2 (27%) BRCA1 (45%) Altri geni (27%) Walsh et al., PNAS 2011

22 Perche ricercare la mutazione di BRCA nelle pazienti con carcinoma ovarico? Stabilire il rischio Stabilire la prognosi Decisioni terapeutiche 22

23 Uccisione mirata di cellule che hanno i meccanismi di riparo del DNA alterati Il danno della singola elica e frequente e PARP lo ripara PARP Olaparib Durante la fase di replicazione il dannno della singola elica non riparato viene convertito in danno della doppia elica Cellula normale Cellula tumorale con deficit di riparo Riparo mediante ricombinazione omologa Sopravvivenza Deficit di BRCA o di altre proteine della HR Morte cellulare

24 Quanto e frequente il deficit di ricombinazione omologa? Eventi mutualmente esclusivi No HR BRCA-ness e frequente nel carcinoma ovarico HR Created by Douglas A. Levine, MD from data posted on the cbio Cancer Genomics Portal, MSKCC

25 Proportion of patients progression-free PFS in relazione alla mutazione di BRCA Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Terapia di mantenimento con Olaparib nelle recidive platino-sensibili Olaparib BRCAm Placebo BRCAm BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) Median PFS, months Time from randomization (months) HR= % CI (0.11, 0.31); P< % riduzione nel rischio di progressione di malattia o morte con olaparib Presented by: Jonathan Ledermann

26 Proportion of patients progression free PFS* in BRCAm patients Amit Oza et al. ECC Olaparib + P + C (AUC4) P + C (AUC6) O/P/C BRCAm (n=41) P/C Events: Total pts (%) 7:20 (35.0) 16:21 (76.2) Median PFS (months) NR 9.7 HR= % CI (0.08, 0.55); P= Percentage event free O/P/C P/C 12 months 70% 12.5% Number of patients at risk O/P/C P/C Time from randomization (months) % reduction in risk of disease progression with olaparib in BRCAm patients Clear separation between treatment arms observed at 7 months *Central review data from original data cut-off (10 October 2011) NR=median not reached

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28 PARP Inhibitors in Clinical Trials PF (Rucaparib) Clovis/Pfizer IV/oral Olaparib AZ Oral ABT 888 (Veliparib) Abbott Oral INO-1001 Inotek IV GP1201 Eisai Oral CEP 9722 Cephalon Oral MK 4827 (Niraparib) Tesaro Oral BMN 673 BioMarin Oral 28

29 Perche il carcinoma ovarico e rimasto indietro? Terapia generica 1990 Terapia stratificata 2010 Terapia individualizzata 2020 Carcinoma della mammella Linfoma Carcinoma ovarico Carcinoma pancreatico

30 Quale e il problema? Il tumore ovarico e intelligente!!! 1. Muta in continuazione 2. Non ha una singola mutazione dominante, ma molte alterazioni simultanee 3. Esiste una interazione complessa tra i vari meccanismi alterati che causa resistenza

31 Sottotipi istologici di carcinoma dell ovaio e associate alterazioni molecolari. Banerjee S, and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19: by American Association for Cancer Research

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33 Selumetinib nel trattamento del carcinoma ovarico sieroso di basso grado Parameter Chemotherapy Hormonal therapy N. Patients N. Regimens CR(%) PR(%) SD(%) % Clinical benefit Selumetinib Median PFS 7.3 mo 7.4 mo 11 mo % PFS>6 mos Gershenson et al, Gynecol Oncol 2009 Gershenson et al Gynecol Oncol 2012 Farley et al Lancet Oncol 2013

34 Medicina personalizzata [TITLE]

35 Il futuro per le pazienti

36 La emergente medicina delle 4 P : predittiva, preventiva, personalizzata e partecipativa Tre megatrends convergenti guidano la trasformazione dell assistenza sanitaria Biologia dei Assistenza sistemi e sanitaria guidata medicina dei dai consumatori sistemi P4 Medicine Rivoluzione digitale

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38 Bisogna essere informati e uniti contro il tumore ovarico

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