Responsabile: Dott.ssa Giuseppina Napoletano giuseppina.napoletano@ulss20.verona.it Redazione: Dott.ssa Emma Conti econti@ulss20.verona.it Dott.ssa Chiara Postiglione chiara.postiglione@ulss20.verona.it Dott.ssa Mara Baldissera mara.baldissera@ulss20.verona.it Dott. Oliviero Bosco oliviero.bosco@ulss20.verona.it Dott. Federico Gobbi federico.gobbi@sacrocuore.it Recapiti: tel. 045 8075918-5026 tel. 045 6013563 Le newsletter e gli aggiornamenti in epidemiologia sono reperibili nel sito della Regione del Veneto al seguente indirizzo: http://www.regione.veneto.it/web/sanita /viaggiare-in-salute Nel sito del Dipartimento di Prevenzione ULSS 20 all indirizzo: http://prevenzione.ulss20.verona.it/viagn ews.html Supporto tecnico Andrea Comin Dott.ssa Silvia Vittorii NEWSLETTER N. 4-2015 Caso clinico LA MALATTIA DA VIRUS ZIKA Tratto da Zammarchi L. et al. Zika virus infection in a traveller returning to Europe from Brazil, March 2015. Eurosurveill. 2015 Jun;20(23): 1-3. Un italiano di 60 anni si presenta al reparto di Malattie Infettive e Tropicali dell ospedale Careggi di Firenze alla fine di marzo 2015, 4 giorni dopo il suo rientro da una vacanza di 12 giorni a Salvador de Bahia, in Brasile. Presenta rialzo febbrile (T.C. max 38 C) accompagnato da rash eritematoso lievemente pruriginoso diffuso su viso, tronco, arti superiori e inferiori, con edema delle mani e dei piedi, astenia e congiuntivite. Gli esami di laboratorio evidenziano una conta leucocitaria nei limiti (6180 cell/µl) e anche la formula risulta nella norma, tranne la presenza di qualche linfocita attivato; si osserva inoltre modesta piastrinopenia (112.000/μl) e lieve incremento della proteina C reattiva (10mg/L), mentre le transaminasi e i valori di creatininemia non sono alterati. Alla luce dei dati clinici e laboratoristici, nonché della storia del viaggio, viene sospettata una malattia di origine virale. Vengono pertanto richieste le seguenti sierologie che risulteranno negative: anticorpi anti Chikungunya, Dengue, Febbre gialla, West Nile fever, Encefalite giapponese, Parvovirus B19, Herpes virus 6 (HHV6) e HIV. Risulta positiva la sierologia per virus Zika (IgM e IgG), suggestiva di un infezione acuta o recente; la RT-PCR specifica del virus è invece negativa. Nel secondo campione, eseguito a distanza di 3 settimane, gli anticorpi specifici anti virus Zika mostrano un incremento del titolo di 3 volte. Contemporaneamente si osserva la comparsa di IgG anti Dengue a basso titolo, dovuti verosimilmente a cross-reazione. La sierologia del virus Zika viene confermata dal test di neutralizzazione, mentre la RT-PCR risulta negativa anche nel secondo campione (negativa anche per altri flavivirus).
Il paziente viene dimesso e seguito ambulatorialmente con trattamento sintomatico a base di paracetamolo; i sintomi scompaiono rapidamente la settimana seguente. Introduzione Il virus Zika (ZIKV) è poco noto e sicuramente sconosciuto ai più, ma ha molte affinità con due virus più famosi, Dengue e Chikungunya, con cui condivide aspetti clinici ed epidemiologici. ZIKV viene trasmesso all uomo dalla zanzara del genere Aedes, che è presente anche in Europa e in Italia (zanzara tigre ): da qui il possibile rischio di introduzione del virus nel nostro paese, in quanto i viaggiatori viremici al loro rientro possono innescare delle infezioni autoctone. Anche se finora la malattia da ZIKV si caratterizza per una sintomatologia lieve e autorisolventesi, il virus è responsabile di febbre nei viaggiatori provenienti da aree tropicali e va considerato come un patogeno emergente nell ambito delle infezioni di possibile importazione. Epidemiologia Il virus Zika è variamente diffuso nel mondo e le zone colpite dalla malattia sono quelle tropicali e subtropicali, evidenziate nella mappa di distribuzione indicata in Fig. 1. Fu identificato per la prima volta nel 1947 in Uganda, in una scimmia della foresta Zika che presentava febbre e che era stata scelta come animale sentinella della Febbre gialla nella giungla. ZIKV fu poi isolato in Nigeria anche negli esseri umani e in altri paesi dell Africa e dell Asia (India, Malesia, Filippine, Tailandia, Vietnam e Indonesia). I casi umani notificati sono stati pochi fino al 2007, quando si verificò la prima epidemia di malattia da Zika virus a Yap, in Micronesia. Recentemente sono stati notificati nuovi casi confermati in Brasile nello stato di Paraná, Mato Grosso e Bahia; la Colombia risulta il secondo paese americano più colpito con 239 casi al 3 novembre 2015. Inoltre è accertata la presenza del virus Zika anche nella Repubblica di Capo Verde. Casi sospetti sarebbero stati segnalati anche nella Repubblica domenicana, in Guatemala e in Giamaica, ma non sono ancora stati confermati. Per quanto riguarda l Italia si segnalano 4 casi confermati di Zika virus in turisti, di cui 3 rientrati nel dicembre 2013 dalla Polinesia francese (dove in quell'anno si era verificata un'epidemia di circa 400 casi) e 1 di ritorno dal Brasile (Salvador de Bahia), alla fine di marzo 2015. Ogni anno in questi paesi si sviluppano focolai epidemici di varia entità, soprattutto nella stagione estiva quando è massima la replicazione delle zanzare, vettori del virus. Poiché il virus Zika presenta la stessa mappa di distribuzione dei virus Dengue e Chikungunya, è possibile la cocircolazione di più arbovirus. Fig. 1. Paesi che hanno evidenza di attuale o passata trasmissione del virus Zika (CDC). 4-2015 La malattia da virus Zika 2
In dettaglio i paesi per singolo continente: AFRICA: Angola*, Burkina Faso, Camerun, Repubblica Centrale Africana, Costa d Avorio, Egitto*, Etiopia*, Gabon, Gambia*, Kenya*, Nigeria, Senegal, Sierra Leone*, Somalia*, Tanzania*, Uganda, Zambia* ASIA: Cambogia, India*, Indonesia, Malesia, Pakistan*, Filippine, Thailandia, Vietnam* AMERICA: Brasile OCEANIA/ ISOLE DEL PACIFICO: Isole di Cook, Isola di Pasqua, Stati Federali della Micronesia, Polinesia francese, Nuova Caledonia, Isole Solomon, Vanuatu. Per i paesi con *, la sola documentazione della trasmissione del virus Zika è da studi che hanno riscontrato gli anticorpi in soggetti sani. Questi studi non sono in grado di determinare dove le persone si erano infettate o se erano infette proprio con il virus Zika perché gli anticorpi possono risultare da infezioni con altri virus correlati, come il virus Dengue. Eziologia Il virus Zika fa parte della famiglia Flaviviridae, genere Flavivirus (come i virus responsabili di Dengue, Febbre gialla, West Nile ed Encefalite giapponese), e il suo genoma è costituito da una singola catena di RNA. Il vettore responsabile della trasmissione del virus all uomo appartiene alle zanzare Aedes spp. (di cui fa parte anche A. albopictus, Fig. 2, la cosiddetta zanzara tigre ) che, com è noto, sono attive nelle ore diurne. Queste zanzare vivono a stretto contatto con gli uomini, dentro e fuori le abitazioni, sono dotate di notevole capacità di adattamento ad ambienti diversi e depongono le uova spesso in piccoli contenitori con poca quantità di acqua come vasi, sottovasi, grondaie, recipienti di scarto. Il principale serbatoio del virus sono gli esseri umani e gli altri animali bersagli delle zanzare Aedes spp. Poco è noto sulla patogenesi della malattia: il virus verosimilmente si moltiplica inizialmente nelle cellule dendritiche vicine al sito di inoculo, per poi diffondersi ai linfonodi e al circolo ematico. Fig. 2 Aedes albopictus (zanzara tigre) In Fig. 3 è rappresentata la mappa di distribuzione di Aedes albopictus in Europa: l Italia è tra i paesi in cui la zanzara si è da tempo stabilizzata. 4-2015 La malattia da virus Zika 3
Fig. 3 Aedes albopictus. Distribuzione attuale, aggiornata a luglio 2015 (ECDC) E possibile la trasmissione del virus anche con trasfusioni di sangue/emocomponenti e, raramente, per via sessuale e perinatale (infezione congenita). Inoltre, nel 2014 è stata documentata anche la coinfezione ZIKV Dengue in due pazienti nella Nuova Caledonia; in entrambi i casi la sintomatologia è stata di lieve entità, per cui non è stato necessario il ricovero ospedaliero. Clinica e diagnosi Circa 1 persona su 5 infettate con il virus Zika sviluppa i sintomi della malattia: febbre, rash cutaneo maculo-papulare (che compare anche su palmo delle mani e pianta dei piedi), artralgie, congiuntivite; altri sintomi comuni sono nausea, mialgie, cefalea e dolore retro-orbitale. I sintomi hanno inizio brusco e sono in genere di lieve entità, di breve durata (da pochi giorni fino a una settimana) e autorisolventesi. I casi gravi che richiedono il ricovero ospedaliero sono rari e anche il tasso di mortalità è basso. La sintomatologia è sostanzialmente sovrapponibile a quella della febbre Dengue (nota anche come febbre rompiossa ) e del virus Chikungunya (vedi Newsletter N. 8-2013), perciò risulta difficile, se non impossibile, stabilire la diagnosi su base esclusivamente clinica. Gli esami ematochimici possono evidenziare una conta dei globuli bianchi normale o una lieve leucopenia (talvolta con linfocitosi relativa), trombocitopenia, modesto rialzo delle transaminasi epatiche e degli indici di infiammazione (VES, PCR). La conferma del sospetto clinico deve quindi provenire dal laboratorio di microbiologia e i test di diagnosi includono la sierologia e l identificazione del genoma virale. L identificazione del genoma virale può avvenire tramite l isolamento virale o con la metodica PCR (RT-PCR) durante la fase acuta di malattia; la sierologia prevede la ricerca degli anticorpi specifici IgM (con test di neutralizzazione di conferma), oppure la sieroconversione tramite due prelievi di plasma distanziati tra loro da 14-21 giorni. A causa della cross-reattività del test sierologico con antigeni appartenenti ad altri flavivirus (con il rischio di risultati falsi positivi o falsi negativi), i risultati di laboratorio vanno interpretati in funzione della presenza o meno di vaccinazione (es. Febbre gialla) e di infezione, in atto o pregresse, da parte di altri flavivirus (es. Dengue, WNF). Se manca il sospetto da parte del clinico, le coinfezioni possono non essere identificate. Il laboratorio di riferimento regionale per le malattie trasmesse da artropodi è il centro di Microbiologia e Virologia dell Azienda Ospedaliera di Padova. 4-2015 La malattia da virus Zika 4
La definizione di caso può seguire il criterio clinico, il criterio epidemiologico o il criterio di laboratorio: criterio clinico: qualunque persona che presenti insorgenza acuta di rash cutaneo diffuso o maculo-papulare, artrite o congiuntivite purulenta criterio epidemiologico: aver soggiornato nei 15 giorni precedenti l insorgenza dei sintomi in un area con casi autoctoni di Zika virus riportati di recente o in passato; oppure risiedere in un area in cui si sta verificando una epidemia di Zika virus (dichiarata ufficialmente dalle Autorità Sanitarie del Paese interessato) criterio di laboratorio (per caso confermato): isolamento virale effettuato su campioni clinici prelevati entro 3-5 giorni dalla comparsa dei sintomi; oppure, identificazione di acido nucleico di Zika virus in campioni clinici; oppure, sieroconversione da un titolo negativo a positivo con incremento di 4 volte del titolo anticorpale per anticorpi specifici anti-zika virus in campioni consecutivi (ad almeno 14 giorni l uno dall altro); oppure, presenza di anticorpi di tipo IgM anti-zika virus in un unico campione di siero e conferma con test di neutralizzazione criterio di laboratorio (per caso probabile): presenza di anticorpi di tipo IgM anti-zika virus in un unico campione di siero in assenza di conferma con test di neutralizzazione; oppure, positività dell esame PCR nelle urine. In base alla valutazione di questi criteri, il caso viene definito come possibile, probabile o confermato. Come tutte le arbovirosi, è soggetta a notifica di classe V (entro 48 dalla diagnosi). La diagnosi differenziale della malattia va posta innanzitutto con la febbre Dengue e con la Chikungunya che vanno escluse tramite i test di laboratorio specifici, ma anche con altre arbovirosi (es. West Nile Fever), la leptospirosi, la malaria, il morbillo e con i Parvovirus. Terapia e prevenzione La terapia della malattia da ZIKV è solo sintomatica e di supporto (riposo, idratazione, antipiretici, analgesici), in quanto non esiste un farmaco specifico in grado di eliminare il virus. Fino a quando non sia stata esclusa la febbre Dengue, è importante evitare l uso dell acido acetilsalicilico (aspirina) e di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) perché potrebbero favorire la comparsa di manifestazioni emorragiche a causa della loro azione sulla coagulazione del sangue. Poiché non esiste un vaccino contro questa malattia, la prevenzione si basa fondamentalmente su misure comportamentali anti-zanzara (repellenti, insetticidi, zanzariere, disinfestazioni ecc.). Al fine di ridurre la diffusione della malattia, è raccomandato l isolamento domiciliare fiduciario del paziente che corrisponde alla definizione di caso confermato o di caso probabile, fino ad esclusione della patologia e, comunque, non oltre il periodo di trasmissibilità del virus (7 giorni dall inizio dei sintomi). In Fig. 4 sono riprodotti tre poster di campagna informativa del CDC sulle malattie acute virali trasmesse da vettori, rivolti alle persone dirette ai tropici americani o di ritorno da essi. 4-2015 La malattia da virus Zika 5
Fig. 4 Poster su ZIKV e altre malattie trasmesse da zanzara (CDC) Per quanto riguarda il nostro paese, a seguito dell aumentata segnalazione di casi importati di alcune arbovirosi molto diffuse nel mondo, il Ministero della Salute ha emesso nel 2014 una nota circolare sulla sorveglianza dei casi umani delle malattie trasmesse da vettori, con particolare riferimento a Dengue, Chikungunya, West Nile Fever e virus Zika. Obiettivo della sorveglianza è identificare precocemente i casi importati e autoctoni di malattia, per permettere l adozione immediata delle necessarie misure di controllo volte a ridurre il rischio di trasmissione del virus nel periodo di presenza del vettore (15 giugno-30 novembre). Nel caso di un focolaio epidemico dovranno essere avviati sistemi di sorveglianza attiva così da identificare tempestivamente nuovi casi probabili di malattia. 4-2015 La malattia da virus Zika 6
Bibliografia e siti utili Newsletter 8-2013 Le malattie trasmesse da vettori http://viaggiatori.ulss20.verona.it/docs/malattieinfettive/viaggiatori_internazio nali/news/news-13/news8-2013.pdf Newsletter 1-2011 Le arbovirosi http://viaggiatori.ulss20.verona.it/docs/malattieinfettive/viaggiatori_internazio nali/news/news-11/news1-2011.pdf CDC www.cdc.gov. Zika Virus Zammarchi L. et al. Zika virus infections imported to Italy: clinical, immunological and virological findings and public health implications. J Clin Virol. 2015 Feb;63: 32-5. Edward B. Hayes Zika virus outside Africa. Emerg Infect Dis. 2009 Sep;15(9): 1347-1350. ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) http://ecdc.europa.eu Vectormaps. Nota circolare Ministero della Salute 30/06/2014 Sorveglianza dei casi umani delle malattie trasmesse da vettori con particolare riferimento a Chikungunya, Dengue, Zika virus e West Nile Disease. Myrielle Dupont-Rouzeyrol et al. Co-infection with Zika and Dengue Viruses in 2 Patients, New Caledonia, 2014. Emerg Infect Dis. 2015 Feb;21(2): 381-382. Zammarchi L. et al. Zika virus infection in a traveller returning to Europe from Brazil, March 2015. Eurosurveill. 2015 Jun;20(23): 1-3. ECDC. Rapid Risk Assessment. Zika virus infection outbreak, Brazil and the Pacific region. 25 May 2015: 1-8. ECDC. Rapid Risk Assessment. Zika virus infection outbreak, French Polynesia. 14 February 2014: 1-12. Duffy MR et al. Zika virus outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia. N Engl J Med. 2009;360(24): 2536-43. 4-2015 La malattia da virus Zika 7