Il vaccino HPV in due dosi come opportunità per aumentare la copertura

Il vaccino HPV in due dosi come opportunità per aumentare la copertura Dati clinici a supporto della nuova posologia del vaccino HPV Paolo Castiglia Professore ordinario di Igiene Struttura di Igiene e Medicina Preventiva Dipartimento di Scienze Biomediche AOU-Università di Sassari

Dichiarazione conflitto di interessi Prof. Paolo Castiglia Professore ordinario di Igiene, Università di Sassari Negli ultimi 3 anni ha condotto studi clinici vaccinali è stato advisor anche a livello internazionale ha ottenuto fees per consulenze ha ottenuto contributi per studi epidemiologici e clinici su malattie prevenibili da vaccini è stato invitato a parlare a Congressi anche internazionali da parte di GSK, Novartis, Pfizer, Sanofi Prof. Castiglia vaccina se stesso e tutti i suoi familiari ogni anno contro l influenza stagionale, ha regolarmente vaccinato se stesso ed i propri figli secondo i calendari emanati da Ministero, Regione eseguendo anche vaccini consigliati in co-payment

IL PERCORSO PER UNA SCHEDULA A 2 DOSI

PERCHE PENSARE AD UNA SCHEDULA A 2 DOSI?

Gli studi di immunobridging avevano messo in luce una significativa maggiore risposta immune delle bambine rispetto alle donne adulte, sia per il vaccino bivalente..

. che per quello quadrivalente

Il rispetto di una schedula a 3 dosi è più complesso rispetto a quella a 2 dosi in una fascia di età già affollata da richiami ed altre vaccinazioni CALENDARIO VACCINALE PER LA VITA

.. oltrettutto, una schedula a 2 dosi è meglio accettata dalle vaccinande

Copertura % Coperture per HPV in Italia al 31 12 2013 80 70 60 50 40 30 20 10 1 dose 2 dosi 3 dosi 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 coorte La compliance di una schedula a 2 dosi può essere pertanto maggiore di quella a 3 dosi http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/aggiornamento_hpv_31122013.pdf

una schedula a 2 dosi, inoltre, riduce certamente i costi di acquisto del vaccino e di somministrazione

Inoltre, una schedula a 2 dosi può essere più facilmente implementata in Paesi in via di sviluppo, dove vincoli economici e organizzativi limitano schedule vaccinali complesse

e semplifica, una volta a regime, la continuità di immunizzazione di soggetti che si spostano da una nazione all altra

TAKE HOME MESSAGES: VANTAGGI DELLA 2 DOSI Gli studi di immunobridging avevano messo in luce una significativa maggiore risposta immune delle bambine rispetto alle donne adulte Il rispetto di una schedula a 3 dosi è più complesso rispetto a quella a 2 dosi Una schedula a 2 dosi è meglio accettata dalle vaccinande La compliance di una schedula a 2 dosi può essere pertanto maggiore di quella a 3 dosi Una schedula a 2 dosi riduce i costi Una schedula a 2 dosi può essere più facilmente implementata in Paesi in via di sviluppo dove vincoli economici e organizzativi limitano schedule vaccinali complesse

Sviluppo clinico per una schedula a 2 dosi

Vaccino bivalente 2-dosi (9-14 anni) Sviluppo clinico Studio Proof of Concept Fase I/II HPV-048 Studio confermativo Fase III HPV-070 Entrambi inseriti nel dossier registrativo

Studio HPV-048 Caratteristiche dello studio Adolescenti/Giovani donne (N=960) di età 9-25 anni, stratificate per età (9 14, 15 19, 20 25 anni) [circa 80 soggetti per ogni fascia di età e gruppo] Randomizzato, a gruppi paralleli, in cieco per i gruppi con la schedula 2-dosi 4 gruppi: Follow-up fino a 60 mesi Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86

Obiettivi dello Studio Obiettivi co-primari: Studio HPV-048 - Obiettivi Valutare l immunogenicità di ciascuna schedula 2-dosi un mese dopo l ultima dose e confrontarle con la schedula 3-dosi Valutare la reattogenicità riportata entro 7 giorni dopo la somministrazione di ciascuna dose Obiettivi secondari: Valutare, per ciascun gruppo di età (9 14, 15 19 & 20 25 anni), la non-inferiorità delle GMTs per HPV 16 e 18 di ciascuna schedula 2-dosi vs la schedula 3-dosi nelle donne di 15-25 anni Valutare la cinetica della risposta anticorpale Valutare la sicurezza I rapporti tra le GMTs ottenute con le schedule 3-dosi e 2-dosi sono stati calcolati con 95% CI CI, confidence interval; GMT, geometric mean titre Range di età in cui è stata dimostrata l efficacia Romanowski B et al. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86

Studio HPV-048 Caratteristiche demografiche al basale (TVC) SD = standard deviation; TVC = total vaccinated cohort; *le percentuali sono calcolate sul numero di soggetti con dati sierologici disponibili La maggioranza (>96%) dei soggetti era di origine bianca Caucasica/Europea Romanowski B et al. Human Vaccines 7 (12): 1374-86

Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-16 e -18 ai Mesi 7 e 24 Coorte ATP per l immunogenicità Tutti i soggetti inizialmente sieronegativi per gli anticorpi vs HPV16 e 18 hanno presentato sieroconversione 1 mese dopo l ultima dose di vaccino (Mese 3 per la schedula 0, 2 e Mese 7 per gli altri gruppi) Cinetica della risposta immunitaria GMTs (ELISA) per HPV-16 e HPV-18 al Mese 24 Al Mese 7, la schedula 3-dosi non è risultata superiore alle schedule 2-dosi per entrambi gli anticorpi vs HPV16 e 18, ad eccezione degli anticorpi vs HPV-16 vs la schedula 2-dosi 40/40F M0,2 Romanowski B et al. Human Vaccines 7 (12): 1374-86

Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-16 e -18 al Mese M48 2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni) Coorte ATP per l immunogenicità La sieropositività per HPV-16 e HPV-18 è stata mantenuta fino al Mese 48 Le cinetiche degli anticorpi vs HPV-16 e HPV-18 sono simili nei due gruppi le GMTs sono superiori al plateau rilevato nelle donne con protezione sostenuta nel tempo (studi HPV-001/007) le GMTs sono superiori ai livelli ottenuti dopo infezione naturale (studio HPV-008) HPV-16 GMT HPV-18 GMT 2-dosi 9-14 anni 3-dosi 15-25 anni 2-dosi 9-14 anni 3-dosi 15-25 anni Plateau Nat. Inf. Plateau Nat. Inf. Romanowski B et al. Eurogin 2013

Studio HPV-048 Risposte anticorpali vs HPV-16 e -18 al Mese 48 2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni) Coorte ATP per l immunogenicità I rapporti tra le GMTs (3D:2D) sono risultati vicini a 1 HPV-16 GMTs 3D (15-25 anni) / 2D (9-14 anni) (95% CI) 1.08 (0.78; 1.48) HPV-18 GMTs 3D (15-25 anni) / 2D (9-14 anni) (95% CI) 1.11 (0.78; 1.58) La non inferiorità della schedula 2-dosi era dimostrata se il limite superiore del CI 95% del rapporto tra le GMTs (3-dosi vs 2 dosi) era <2 3D = 3-dosi; 2D= 2-dosi; ATP = according-to-protocol; CI = confidence interval; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; GMT= geometric mean titre Romanowski B et al. Eurogin 2013

Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-31 e -45 al Mese 48 2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni) Coorte ATP per l immunogenicità) Le cinetiche degli anticorpi vs HPV-31 e HPV-45 sono simili nei due gruppi Valori GMTs (ELISA) per HPV-31 e HPV-45 al Mese 48 HPV-31 GMT (95% CI) HPV-45 GMT (95% CI) 20/20 M 0,6 (9 14 anni) 195.5 (144.8; 263.9) 20/20 M 0,1,6 (15 25 anni) 241.7 (166.7; 350.3) 156.6 (114.2; 214.7) 147.2 (102.0; 212.5) ATP = according-to-protocol; CI= confidence interval; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; GMT= geometric mean titre Romanowski B et al. Eurogin 2013

Studio HPV-048 Safety ai Mesi 24 e 48 (TVC) I profili di safety sono risultati clinicamente accettabili in tutti i gruppi fino al Mese 24 TVC = Total vaccinated cohort; AE = Evento Avverso; SAE = Evento avverso grave; Fino al mese 48, nessun SAEs è stato considerato correlato alla vaccinazione Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86; Romanowski B et al. Eurogin 2013

Studio HPV-048 Considerazioni L immunogenicità del vaccino bivalente 2-dosi nelle adolescenti di 9-14 anni è non-inferiore a quella della schedula 3-dosi nelle ragazze/giovani donne di 15-25 anni Le risposte anticorpali vs HPV-16 e -18 e vs i tipi HPV non vaccinali -31 e -45 presentano cinetiche simili con le due schedule 2-dosi e 3-dosi La risposta immunitaria è sostenuta nel tempo fino a 4 anni dopo la vaccinazione il vaccino bivalente ha mostrato un profilo di safety accettabile sia con la schedula 2-dosi che con quella 3-dosi Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86; Romanowski B et al. Eurogin 2013

UPDATE: STUDY 048 ESPID 2014 Dublin

Studio HPV-070 Disegno: In aperto, randomizzato, a gruppi paralleli Paesi: Canada, Germania, Italia, Taiwan, Tailandia Follow-up fino a 36 mesi 3 Gruppi paralleli N: 1447 3 Dosi: 0,1,6 (15-25 anni) N: 482 2 Dosi: 0,6 (9-14 anni) N: 550 2 Dosi: 0,12 (9-14 anni) N: 415 Puthanakit T et al. Eurogin 2013

Studio HPV-070 Obiettivi Obiettivo primario: Dimostrare la non-inferiorità della risposta immunitaria (ELISA) per HPV-16 e -18 del vaccino bivalente 2-dosi (0,6 m; 9-14 anni) vs vaccino bivalente 3-dosi (0,1,6 m; 15-25 anni) al Mese 7, in termini di: Tassi di sierconversione: UL del 95% CI per la differenza tra gruppi <5% GMTs: UL del 95% CI del GMR (GMT 3-dose/GMT 2-dose) <2 Obiettivi secondari: Misurare la risposta immunitaria vs HPV-16 e -18 (ELISA, PBNA e CMI, cioè mediata dalle cellule B e T specifiche) fino a 36 mesi dopo l ultima dose (sottogruppo) Risposta immunitaria (test ELISA e CMI) per HPV-31 e -45 Sicurezza: reattogenicità, sicurezza e valutazione della compliance al completamento della schedula Puthanakit T et al. Eurogin 2013

Studio HPV-070 Risultati al Mese 7 (ATP) Sulla base della risposta anticorpale (ELISA) vs HPV-16 e -18, la non-inferiorità della schedula 2-dosi (M0,6) nelle adolescenti di età 9-14 anni rispetto alla schedula 3-dosi (M0,1,6) nelle ragazze/giovani donne di età 15-25 anni è stata dimostrata >98.9% dei soggetti inizialmente sieronegativi hanno presentato sieroconversione per gli anticorpi vs HPV-16/18/31/45 (ELISA) Le GMTs (ELISA) degli anticorpi vs HPV-16/18/31/45 GMT (ELISA) e le risposte immunitarie cellulo-mediate sono risultate simili (analisi descrittiva) nei due gruppi 2-dosi (9-14 anni) e 3-dosi (15-25 anni) Le risposte degli anticorpi neutralizzanti vs HPV-16/ e -18 (PBNA) sono risultate più elevare nel gruppo 2-dosi rispetto al gruppo 3-dosi Puthanakit T et al. Eurogin 2013

Studio HPV-070 Risultati M7 Il 1 obiettivo co-primario è stato raggiunto Al Mese 7, i tassi di sieroconversione ottenuti con la schedula 2-dosi sono risultati non inferiori a quelli ottenuti con la schedula 3-dosi Tutti i soggetti sono risultati sieropositivi per HPV-16 e HPV-18 un mese dopo la somministrazione dell ultima dose di vaccino Differenza nel tasso di sieroconversione (Gruppo 2 meno Gruppo 1) 95 % CI Anticorpi Gruppo 1 N % Gruppo 2 N % Differenza % LL UL HPV-16 HPV(0,6) 492 100 HPV(0,1,6) 380 100 HPV(0,1,6) - HPV(0,6) 0.00-1.00 0.78 HPV-18 HPV(0,6) 497 100 HPV(0,1,6) 412 100 HPV(0,1,6) - HPV(0,6) 0.00-0.92 0.77 Il limite superiore (UL) dell intervallo di confidenza (CI) 95% per la differenza (Tasso sieroconversione 3-dosi meno tasso sieroconversione 2-dosi) è <5% HPV (0,6) = Femmine di di età 9-14 anni che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino HPV-16/18 L1 VLP-AS04 al Giorno 0 e al Mese 6 HPV (0,1,6) = Femmine di età 15-25 anni che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino HPV-16/18 L1 VLP-AS04 Giorno 0, al Mese 1 e al Mese 6 N = nr di soggetti con risultati disponibili % = percentuale di soggetti con concentrazione di anticorpi IgG vs HPV 16 VLP 8 EU/ml e vs HPV 18VLP 7 EU/ml 95% CI = Intervallo di Confidenza al 95%; LL = lower limit (limite inferiore), UL = upper limit (limite superiore) Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al.

Studio HPV-070 Risultati M7 Il 2 obiettivo co-primario è stato raggiunto Al Mese 7, i titoli anticorpali ottenuti con la schedula 2-dosi sono non-inferiori a quelli della schedula 3-dosi Mese 7 3-dosi in 15-25 anni (N) 3-dosi in 15-25 anni (GMTs) 2-dosi in 9-14 anni (N) 2-dosi in 9-14 anni (GMTs) Rapporto GMT 3d/2d LL UL HPV-16 352 10234.5 488 9400.1 1.09 0.97 1.22 HPV-18 382 5002.6 493 5909.1 0.85 0.76 0.95 Il limite superiore del 95% CI per il rapporto tra GMT (GMT 3-Dosi/GMT 2-dosi) è <2 La non inferiorità della schedula 2-dosi vs la schedula 3-dosi è stata dimostrata per entrambi gli Ab vs HPV-16 e HPV-18 misurati con ELISA Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al.

Studio HPV-070 Risultati M7 Anticorpi neutralizzanti (PBNA) Un mese dopo la somministrazione dell ultima dose di vaccino, tutti i soggetti presentavano sieroconversione per HPV-16 e HPV-18 I livelli di anticorpi neutralizzanti ottenuti con la schedula 2-dosi appaiono superiori a quelli ottenuti con la schedula 3-dose* 3-dosi 15-25 anni (N) 3-dosi 15-25 anni (GMTs, ED 50 ) 95% CI 2-dosi 9-14 anni (N) 2-dosi 9-14 anni (GMTs,ED 50 ) 95% CI Mese 7 HPV-16 HPV-18 99 31206.4 99 13958.1 23990.7-40592.5 10915.3-17849.0 103 77625.4 63204.3-95336.8 103 23005.7 19326.8-27385.0 Sottogruppo dei soggetti inizialmente sieronegativi dalla coorte ATP per l immunogenicità *Non è stato effettuato un confronto statistico, tuttavia i 95% CI non si sovrappongono Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs;

Studio HPV-070 Risultati M7 Titoli anticorpali per HPV 31 e 45 Anticorpi anti-hpv 31 & 45 (ELISA, obiettivo esploratorio) I livelli di anticorpi vs HPV 31 & 45 ottenuti con la schedula 2-dosi sono confrontabili, o anche superiori, a quelli ottenuti con la schedula 3-dosi 3-dosi 15-25 anni (%) 3-dosi 15-25 anni (GMTs) 95% CI 2-dosi 9-14 anni (%) 2-dosi 9-14 anni (GMTs) 95% CI Mese 7 HPV-31 98.9% 1224.9 955.8-1569.9 100% 1680.9 1426.4-1980.7 HPV-45 100% 1073.0 879.7-1308.8 100% 1798.0 1494.2-2163.6 Sottogruppo di soggetti inizialmente sieronegativi dalla coorte ATP per l immunogenicità *Non è stato effettuato un confronto statistico, tuttavia i 95% CI per HPV 45 non si sovrappongono Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs;

Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-16 Mese 7 Anticorpi per HPV-16 - ELISA 9400.1 (8818.3-10020.4) 10234.5 (9258.3-11313.6) Anticorpi neutralizzanti per HPV-16 - PBNA 77625.4 (63204.3-95336.8) 31206.4 (23990.7-40592.5) Cellule B specifiche per HPV-16 Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-16 2256.0 (955.0-5296.0) 1669.0 (849.0-3114.0) 3935.5 (1838.5-6975.5) 3691.0 (1889.0-5214.0) N=72 N=50 N=72 N=54 Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; PBNA=pseudovirion-based neutralisation assay. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA e PBNA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Infezione naturale=gmts per anti-hpv-16 misurati con ELISA in donne pari a 29.8 EU/mL (studio HPV-008 [Paavonen et al. Lancet 2007; 369: 2161-70]. Plateau=GMTs misurate con ELISA al livello di plateau pari a 397.8 EU/mL (HPV-16) e 297.3 EU/mL (HPV-18) per donne di età 15 25 anni (Studio HPV-007). Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases

Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-18 Mese 7 Anticorpi per HPV-18 - ELISA 5909.1 (5508.9-6338.4) 5002.6 (4572.6-5473.1) Anticorpi neutralizzanti per HPV-18 - PBNA 23005.7 (19326.8-27385.0) 13958.1 (10915.3-17849.0) Cellule B specifiche per HPV-18 Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-18 946.5 (407.0-2500.0) 837.0 (430.0-1876.0) 2629.0 (1606.0-4256.0) 1875.5 (1147.0 2565.0) N=70 N=53 N=69 N=58 Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; PBNA=pseudovirion-based neutralisation assay. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA e PBNA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Infezione naturale=gmts per anti-hpv-18 misurati con ELISA in donne pari a 22.6 EU/mL (Studio HPV-008 [Paavonen et al. Lancet 2007; 369: 2161-70]. Plateau=GMTs misurate con ELISA al livello di plateau pari a 397.8 EU/mL (HPV-16) e 297.3 EU/mL (HPV-18) per donne di età 15 25 anni (Studio HPV-007). Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases

Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-31 Mese 7 Anticorpi per HPV-31 - ELISA Cellule B specifiche per HPV-31 158.0 (0.0-388.0) 93.5 (0.0-273.5) Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-31 2769.0 (1423.0-4351.0) 2209.5 (1043.0-3586.0) N=78 N=60 N=76 N=66 Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; N=numero di soggetti con risultati pre-vaccinazione disponibili. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA, le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases

Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-45 Mese 7 Anticorpi per HPV-45 - ELISA Cellule B specifiche per HPV-45 144.0 (0.0-338.0) 142.0 (31.0-317.0) Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-45 2825.5 (1329.0-4087.5) 1635.0 (927.0-2873.0) N=77 N=61 N=76 N=67 Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; N=numero di soggetti con risultati pre-vaccinazione disponibili. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases

Studio HPV-070 Safety Profilo di sicurezza con le schedule 2-dosi e 3-dosi: Sintomi locali sollecitati il vaccino bivalente ha mostrato un profilo di safety clinicamente accettabile con entrambe le schedule 2- e 3-dosi Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases

Conclusioni - 1 Gli studi HPV-048 (M48) e HPV-070 (M7) hanno dimostrato in modo consistente che l immunogenicità del vaccino bivalente somministrato con la schedula 2-dosi è non inferiore a quella della schedula 3-dosi Le risposte anticorpali vs HPV16 e 18 e vs tipi HPV non-vaccinali 31 e 45 ottenute con la schedula 2-dosi sono confrontabili a quelle della schedula 3-dosi e sono mantenute fino a 48 mesi In linea con i risultati anticorpali, la schedula 2-dosi ha determinato risposte delle cellule T e B confrontabili con quelle ottenute con la schedula 3-dosi I risultati relativi alla valutazione mediante PBNA suggeriscono che non solo l entità ma anche la qualità della risposta immunitaria ottenuta con la schedula 2-dosi è in linea con quella della schedula 3-dosi ll profilo di safety della schedula 2-dosi è simile a quello della schedula 3-dosi

Conclusioni - 2 il vaccino bivalente garantisce elevata protezione vs il CCU (93%) con una schedula più semplice e più accessibile Sulla base dei dati di immunogenicità ottenuti negli studi HPV-048 e HPV-070, l'efficacia del vaccino bivalente ottenuta nelle ragazze/giovani donne di età 15-25 anni viene estesa alla fascia di età compresa tra i 9 e i 14 anni il vaccino bivalente è il primo vaccino anti-hpv con dati consistenti a supporto della schedula 2-dosi e ad essere stato autorizzato per l utilizzo di questa schedula nelle 12enni (+ 2 anni catch-up)

vaccino bivalente 2-dosi in adolescenti 9-10 anni Setting Real-life Setting Investigator Sponsored Study GSK ha fornito solo i tests ELISA, che sono stati effettuati c/o la Ghent University Vaccine 2014; 32: 725 732

Introduzione Studio in aperto, non randomizzato, di immunogenicità e safety Confronto della schedula 2-dosi vs 3-dosi Adolescenti di età 9-10 anni: schedula estesa 2-dosi 0,6 (+60) mesi (n=1026) o schedula standard 3-dosi 0,1,6 mesi (n=476) Donne di età 18-24 anni: schedula standard 3-dosi 0,1,6 mesi (n=500) Interim analysis al Mese 21 Follow-up pianificato fino al Mese 120 Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

Disegno dello studio 9-10y (0,6) +60 Randomizzazione N=2000 9-10y (0,1,6) 18-24y (0,1,6) M0 M1 M6 M-60 Somministrazione dose Valutazione immunogenicità M-7 M-21 M-72 M-120 1 st Interim analysis Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

Rapporti GMTs vs HPV 16 e 18 3D/2D al Mese 21 Analisi di non-inferiorità Rapporto GMT Donne 3D/Adolescenti 2D (95%CI) HPV 16 0.7 (0.7-0.8) HPV 18 0.7 (0.6-0.8) Rapporto GMT Adolescenti 3D/2D (95%CI) 1.7 (1.5-1.8) 1.7 (1.5-1.9) Criterio di non-inferiorità rispettato se il limite superiore del 95%CI è <2.0 Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

GMTs vs HPV 16 (ELISA) HPV 16 Adolescenti 9-10 2D (M,0-6) GMT(95%CI),EU/mL Adolescenti 9-10 3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL Donne 18-24 3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL Mese 7 10442 (9894-11020) Mese-21 1432 (1357-1510) 18219 (16833-19720) 2376 (2216-2547) 6991 (6333-7717) 1035 (953-1125) Tutte le partecipanti erano sieropositive ai Mesi 7 e 21 per HPV 16 La risposta immunitaria nelle adolescenti che hanno ricevuto 3D è più elevata di quella osservata nelle donne Le stime puntuali sono inferiori nelle adolescenti che hanno ricevuto 2D vs 3D, tuttavia l analisi statistica ha dimostrato la non-inferiorità Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

GMTs vs HPV 18 (ELISA) HPV 18 Adolescenti 9-10 2D (M,0-6) GMT(95%CI),EU/mL Adolescenti 9-10 3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL Donne 18-24 3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL Mese-7 5837 (5517-6175) Mese-21 619 (583-657) 8912 (8198-9687) 1036 (952-1127) 3483 (3164-3834) 438 (395-485) Tutte le partecipanti erano sieropositive ai Mesi 7 e 21 per HPV 18 La risposta immunitaria nelle adolescenti che hanno ricevuto 3D è più elevata di quella osservata nelle donne Le stime puntuali sono inferiori nelle adolescenti che hanno ricevuto 2D vs 3D, tuttavia l analisi statistica ha dimostrato la non-inferiorità Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

Cinetiche Ab vs HPV 16 Plateau derivato dallo studio PATRICIA Ref: Paavonen J et al. Lancet 2007 Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

Cinetiche Ab vs HPV 18 Plateau derivato dallo studio PATRICIA Ref: Paavonen J et al. Lancet 2007 Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

Safety nelle partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 dose - AEs sollecitati dopo ogni vaccinazione No ritiri per AE No AE gravi o fatali Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

Conclusioni L immunogenicità con 2-dosi nelle adolescenti 9-10 anni è non-inferiore a quella delle 3-dosi in donne 18-24 anni in un setting Real-life Risultati consistenti con i dati degli studi HPV 048 e 070 In adolescenti 9-10 anni, l immunogenicità con 2-dosi è non-inferiore a quella delle 3-dosi Informazione nuova e importante Primo studio Real-life che ha dimostrato come una schedula ridotta possa determinare: Abbassare i costi programmatici Aumentare l accessibilità Aumentare la compliance alla vaccinazione anti-hpv Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725 732

Studio HPV-070 Risposta immunitaria vs HPV-16 e HPV-18 Il vaccino anti-hpv bivalente adiuvato con AS04 ha dimostrato la non-inferiorità della risposta immunitaria vs HPV-16 e HPV-18 quando somministrato secondo la schedula 2-dosi ai Mesi 0,12 o ai Mesi 0,6 - in adolescenti (9-14 anni) vs la schedula 3-dosi (Mesi 0,1,6) in ragazze/giovani donne (15-25 anni) ESPID 2014

UPDATE: STUDY 070 CONCLUSIONI L Avidità degli anticorpi appare simile tra la schedula 2-dosi (9-14 anni) e la schedula 3-dosi (15-25 anni) per entrambi gli anticorpi anti-hpv-16 e anti-hpv-18 misurati 1 mese dopo l ultima dose di vaccino bivalente Questi dati qualitativi della risposta anticorpale supportano ulteriormente il simile profilo immunologico del vaccino bivalente adiuvato con AS04 somministrato in 2-dosi nelle adolescenti rispetto alla schedula standard 3-dosi nelle ragazze/giovani donne 1,2 1. Puthanakit T et al. EUROGIN 2013, Florence, Italy; 2. Puthanakit T et al. WSPID 2013, Cape Town, South Africa

Vaccino Quadrivalente Schedula 2-dosi Dobson SRM et al. Si tratta di una sottopopolazione dello stesso studio

Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial. Dobson SR et al. JAMA 2013; 309 (17): 1793-802 Studio indipendente, controllato, randomizzato, multicentrico (Quebec, British Columbia e Nova Scotia) 3 gruppi e 2 schedule: - Gruppo 1, 9-13 anni - 2 dosi a 0, 6 mesi (n=194) - Gruppo 2, 9-13 anni 3 dosi at 0, 2 e 6 mesi (n=187) - Gruppo 3, 16-26 anni 3 dosi at 0, 2 e 6 mesi (n=203) Al Mese 36 metà dei soggetti sono stati valutati usando il test Merck (clia) per la misurazione degli anticorpi sierici per HPV-6, 11, 16 e 18 Risultati Al Mese 7, le risposte anticorpali per HPV-16, 18, 6, 11 con 2-dosi nelle adolescenti (9-13aa) erano non inferiori a quelle della schedula 3-dosi nelle giovani donne adulte (16-26aa), e tale non inferiorità è stata mantenuta al Mese 36 Tuttavia, nelle adolescenti le risposte anticorpali con 2 dosi non hanno rispettato la non inferiorità vs le 3 dosi per HPV-18 dal Mese 24 e per HPV-6 dal Mese 36 Conclusioni degli Autori: Because of the loss of non inferiority to some genotypes at 24 to 36 months in girls given 2 doses vs 3 doses, more data on the duration of protection are needed before reduceddose schedules can be recommended.

Age of recipient and number of doses differentially impact human B and T cell immune memory responses with HPV vaccination Smolen KK et al; Vaccine 2012; 30: 3572-3579 Risposta delle cellule T nei 3 gruppi 2-dosi 9-13 anni 3-dosi 9-13 anni 3-dosi 16-26 anni Il Gruppo che ha ricevuto solo 2 dosi (Gruppo 1) ha avuto una risposta significativamente inferiore per HPV 6, 16 e18

Age of recipient and number of doses differentially impact human B and T cell immune memory responses with HPV vaccination Smolen KK et al; Vaccine 2012; 30: 3572-3579 Risposta delle cellule B nelle adolescenti 9-13 anni dopo 2 dosi (Mesi 0,6) di vaccino quadrivalente Conclusioni degli Autori: we would suggest that the most optimal vaccination schedule for Q-HPV administration would be a 3 dose schedule in 9-13 year old girls

Update of sections 4.2 and 5.1 of the Summary of Product Characteristics (SmPC) to include an alternative 2-dose vaccination schedule in children aged from 9 to 13 years. The Package leaflet is updated accordingly

Vantaggi della schedula a due dosi (I) Non inferiorità della schedula a 2 dosi rispetto alla 3 dosi per HPV-16 e -18 La schedula a 2 dosi del bivalente potrebbe essere anche superiore a quella a 3 dosi Il bivalente a 2 dosi mostra effetto di cross-protezione su HPV- 31 e -45 Le 2 dosi rendono più semplice la somministrazione, Le 2 dosi facilitano l accettabilità, In particolare, con la possibilità per il bivalente di ottenere l autorizzazione per la somministrazione della seconda dose a 12 mesi, si aumenta la flessibilità della schedula Le 2 dosi facilitano l accessibilità, Possibilità di aumentare la compliance per una schedula completa

Vantaggi della schedula a due dosi (II) Possibilità di aumentare la copertura Migliore rapporto costo efficacia e costo utilità Possibilità di liberare risorse che possono essere investite per coorti aggiuntive, gruppi di soggetti a rischio ed altri target o per interventi migliorativi dell offerta Inoltre, una schedula a 2 dosi può essere più facilmente implementata in Paesi in via di sviluppo, dove vincoli economici e organizzativi limitano schedule vaccinali complesse semplifica, una volta a regime, la continuità di immunizzazione di soggetti che si spostano da una nazione all altra

Pending della schedula a due dosi Necessità di attento monitoraggio dell efficacia della schedula a 2 dosi rispetto alle 3 dosi (EPAR quadrivalente) Necessità di dover eventualmente prevedere un booster nel futuro (EPAR quadrivalente) Maggiore sforzo organizzativo nel passaggio alla nuova schedula per la gestione di schedule diverse (maggiore criticità per il quadrivalente, meno flessibile) Attenzione nella comunicazione per rimarcare che il passaggio alle 2 dosi è un evoluzione migliorativa, derivante da un efficacia vaccinale superiore a quella clinica prevista, e non un errore del passato