Corticosteroidi Inalati somministrati

Paola De Compadri, 1 Antonio Clavenna 2 Corticosteroidi Inalati somministrati per manifestazioni asmatiche in età pre-scolare: valutazione economica budesonide Abstract Obiettivo. Valutare il rapporto costo-efficacia del trattamento con budesonide di bambini in giovane età con asma episodico durante le infezioni respiratorie, stimando un costo medio paziente annuo per unità di miglioramento di salute (score) indotto dal farmaco dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). P A R O L E C H I A V E : VE, WHEEZING VIRALE, BUDESONIDE, BAMBINI ETÀ PRESCOLARE Materiali e metodi. Il consumo di risorse e l outcome clinico inseriti nella valutazione economica (VE) sono stati dedotti da un Clinical Trial (CT) svedese di riferimento, randomizzato e in doppio cieco, di fase III, realizzato su un campione finale esiguo di pazienti (40 bambini, 0-3 anni di età); tale CT è stato utilizzato come base anche per realizzare il disegno dello studio ENBE finanziato da AIFA e attualmente in corso. I servizi sanitari (visite in pronto soccorso, ricoveri ospedalieri e trattamenti farmacologici) sono stati monetizzati utilizzando le tariffe del SSN Risultati. Per ogni paziente trattato si spenderebbero 249,1 aggiuntivi rispetto al paziente non trattato, per ottenere un miglioramento (in termini di riduzione dei sintomi) di 0,17 punti, con un rapporto costo-efficacia incrementale pari a 1.465,3 per ogni punto di miglioramento. Effettuando l analisi di sensibilità degli estremi, il caso più favorevole al trattamento implicherebbe un rapporto costo-efficacia incrementale pari a 207,28, il caso più sfavorevole addirittura la dominanza del placebo. Conclusioni. Il limite principale del nostro lavoro è quello di avere stimato i costi assumendo che il consumo di risorse di un CT condotto in Svezia possa adattarsi anche al nostro SSN. Per altro, vista la carenza di VE in materia di wheezing virale in età prescolare, riteniamo che la stima eseguita possa essere almeno indicativa del costo per il SSN corrispondente al seppur limitato miglioramento indotto dal farmaco. I risultati di breve periodo da noi esposti non possono comunque essere considerati sufficienti, ma dovrebbero essere integrati da ulteriori indagini di lungo termine. 1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo & Angela Valenti 2 Istituto di Ricerche Farmacologiche M. Negri, Dipartimento di Salute Pubblica 7

INTRODUZIONE La somministrazione dei corticosteroidi inalati è stata diffusamente studiata in vari lavori scientifici nel corso degli anni; tuttavia, sembrano esistere pochi studi, sia clinici che economici, specificamente indirizzati ai bambini in età pre-scolare. In particolare, eseguendo una ricerca in Pub- Med (parole chiave: steroidi inalati, costi e bambini ), abbiamo riscontrato un numero esiguo di valutazioni economiche (VE) 1,2,3,4,5 relative allo specifico target di riferimento; fra queste, solo una VE è stata realizzata sul target bambini in età prescolare, 1 mentre generalmente il target era rappresentato da bambini in età scolare (5 <età< 16 anni). Probabilmente è questo uno dei motivi principali che ha indotto AIFA ad assegnare all Istituto Mario Negri la realizzazione di uno studio clinico per monitorare i bambini in età pre-scolare a cui vengono somministrati corticosteroidi in caso di manifestazioni asmatiche (wheezing virale) nel corso di infezioni delle vie respiratorie superiori (Upper Respiratory Tract Infection, URTI). In attesa di avere a disposizione dati più attendibili inerenti il consumo di risorse dei bambini arruolati nello studio citato, abbiamo effettuato, a titolo di stima, una VE basata su uno dei pochi Clinical Trial (CT) esistenti sull argomento. 6 L obiettivo del CT svedese (adottato come base della VE) era quello di verificare se la budesonide, inalata con dosaggi elevati e inizialmente frequenti, possa ridurre o eliminare i sintomi dell asma nel caso di bambini in giovane età con asma episodico durante le infezioni respiratorie e nessun sintomo tra un episodio e l altro di URTI, iniziando la terapia ai primi sintomi di URTI e prima dello sviluppo di quelli asmatici. Si tratta di uno studio di breve periodo (1 anno) su un campione numericamente limitato che, quindi, non esaurisce sicuramente le problematiche relative alla storia naturale della patologia a seguito dell utilizzo dei costicosteroidi, quali gli effetti inerenti lievi riduzioni di crescita in altezza/peso o miglioramenti relativi al naturale peggioramento dell apparato respiratorio indotto dalla patologia, 7 ma permette almeno di valutare la riduzione della sintomatologia nel corso dello studio. Il fine della VE è stato quello di stimare l accettabilità del costo del miglioramento indotto dal farmaco dal punto di vista del SSN. QUADRO CLINICO La questione se il wheezing ricorrente indotto da un virus sia una forma di asma è piuttosto controversa, essendo solitamente necessario differenziare tra wheezing indotto da un virus e asma. Bambini/adolescenti possono presentare episodi ricorrenti di wheezing/tosse, talvolta prolungati, e la causa è abitualmente un infezione virale. In generale, ci si potrebbe convincere del fatto che il wheezing ricorrente indotto da un virus in bambini/adolescenti sia una forma iniziale di asma nell infanzia. Per altro, è difficile prevedere il futuro sviluppo della patologia nei singoli pazienti. Per il momento, sappiamo solo che la risposta al trattamento sistemico tramite steroidi inalati nei bambini in età pre-scolare è limitato, ma esistente. 1 Inoltre, la maggior parte degli studi clinici ha riscontrato che la terapia con corticosteroidi orali, in queste circostanze, risulta piuttosto benefica. 8,9 MATERIALI E METODI Il consumo di risorse e l outcome clinico inseriti nella VE sono stati dedotti dal CT di riferimento, randomizzato e in doppio cieco, di fase III, realizzato su un campione già originariamente esiguo di pazienti (55 bambini); tale CT era indirizzato ai soggetti indicati (0-3 anni di età) ed è quello che è stato utilizzato come base anche per realizzare il disegno dello studio finanziato da AIFA attualmente in corso. Siccome 3 pazienti del CT non hanno mai assunto alcun trattamento, i due gruppi di studio (budesonide vs placebo), inizialmente di 28 e 27 pazienti, sono stati successivamente composti da 26 pazienti ciascuno. I bambini hanno partecipato allo studio per 12 mesi, per un massimo di 6 trattamenti. Se i primi sintomi asmatici non si presentavano nel corso delle 24 ore iniziali dell infezione respiratoria, il paziente era valutato come sospeso dallo studio. I sintomi asmatici duravano per circa 3 giorni nel cor- 8

Figura 1. Albero decisionale so di una URTI; ancora, prima di cominciare un nuovo trattamento, si richiedeva che il paziente presentasse un intervallo di tempo senza sintomi asmatici. La somministrazione del farmaco budesonide era prevista ai primi sintomi della URTI. Nel corso dello studio clinico, dopo una prima somministrazione, sono stati esclusi i bambini nei quali si ripresentavano sintomi asmatici tra un episodio e l altro di URTI: per questo motivo, sono stati ulteriormente eliminati dal follow-up del CT 12 pazienti (6 nel gruppo budesonide e 6 nel gruppo placebo), riducendo il campione finale a 40 pazienti. VALUTAZIONE ECONOMICA La VE è stata costruita monetizzando, in base ai costi unitari del SSN, il consumo di risorse dei bambini inseriti nello studio clinico svedese e randomizzati al trattamento con farmaco o placebo. Il rapporto incrementale costo-efficacia (d ora in poi ICER, Incremental Cost Effectiveness Ratio) ha fatto riferimento agli outcomes clinici dello studio clinico, ovvero alla valutazione dei carers (tipicamente i genitori dei bambini) in termini di miglioramento della sintomatologia (espresso tramite un punteggio) dei bambini trattati con budesonide rispetto a quelli non trattati. Sono state quindi considerate le risorse consumate durante il CT svedese, facendo riferimento ai due gruppi distinti di pazienti in relazione alla somministrazione di budesonide o placebo (Figura 1). L obiettivo dell analisi è stato quello di stabilire un costo medio paziente annuo per unità di miglioramento di salute (sco- 9

TABELLA 1 Lista Costi Unitari (SSN) Voci di costo Valore ( ) fonte budesonide* 14,7 Pfn betametasone** 1,6 Pfn terbutaline*** 14,3 Pfn ospedalizzazione 1.538,0 drg ssr, lombardia visite di emergenza 41,0 drg ssn * Viatris 50 dosi 400 mcg; ** Bentelan, 10cpr da 0,5 mg; *** Bricanyl, 200 dosi da 500 mcg; target esente ticket: età < 6 anni, reddito familiare = 36.151,98 euro (legge finanziaria 2006) drg 098, Bronchite e asma, età < 18 Pfn, Prontuario farmaceutico nazionale re) indotto dal farmaco, assumendo il SSN come punto di vista dell analisi. Nella valutazione dei costi non sono state incluse le risorse consumate in modo equivalente in entrambi i gruppi quali, ad esempio, le visite mediche routinarie, alcuni tests diagnostici (skin-prick test, IgE, sangue-urine, raggi X) o farmaci quali il sodio cromoglicato (assumibile in modo costante dai pazienti per limitare gli eventi di natura allergica). Sono state quindi incluse nella VE le sole voci di costo strettamente correlate allo studio e prettamente specifiche dei pazienti appartenenti ai 2 gruppi del campione (budesonide, placebo): i farmaci budesonide (corticosteroide inalato), betametasone (corticosteroide orale) e terbutaline (rescue-drug); le ospedalizzazioni; le visite in pronto soccorso. Il consumo dei farmaci è stato definito in relazione allo schema di trattamento del CT. La durata prevista per la terapia con budesonide è stata di 10 giorni, in base al seguente schema terapeutico: 400µg (quattro volte al giorno) per 3 giorni, + 400 µg (due volte al giorno) per 7 giorni; quindi, in totale, 26 dosi per ogni episodio. I trattamenti somministrati ai bambini arruolati potevano ammontare a un massimo di 6 nell anno di studio; la media è risultata di 4,3 trattamenti per paziente (intervallo 1-6) nel corso del periodo di analisi. Abbiamo inserito, per entrambi i gruppi, il farmaco (di urgenza) terbutaline-spray: in media 101,5 puff per il gruppo di bambini cui era somministrato il placebo e 60,5 puff per i bambini ai quali era somministrato il farmaco indagato. Inoltre, abbiamo incluso il betametasone orale, in quanto assunto in modo differenziato dai pazienti dei due gruppi: nel gruppo budesonide è stato somministrato lo steroide orale a 9 pazienti (14 cicli), nel gruppo placebo a 10 pazienti (17 cicli); il dosaggio medio paziente è stato di 0,2 mg Kg. (peso medio 13 kg. vs 13,5 Kg.) al giorno, per tre giorni. Altre voci di costo inserite nel computo sono state le ospedalizzazioni (0,23 per gruppo budesonide vs. 0,08 per gruppo placebo) e le visite in pronto soccorso (0,64 vs. 0,92). Non è apparso invece opportuno stimare i costi indotti dagli effetti collaterali (vomito, diarrea, mal di stomaco), in quanto di entità trascurabile; inoltre, il trattamento dei medesimi richiedeva farmaci da banco o in classe C, quindi a carico della famiglia (e non del SSN) nel nostro sistema sanitario. La monetizzazione è stata realizzata in base ai costi unitari espressi in Tabella 1. RISULTATI In relazione ai costi medi ottenuti e al punteggio medio della variabile primaria di efficacia, riflettente il verificarsi dei sintomi (0 = nessuno; 1 = minimo; 2 = moderato; 3 = grave) nei bambini (0.38 ± 0,21 per il gruppo budesonide, 0.55 ± 0,38 per quello placebo), abbiamo calcolato l ICER. I risultati del caso base hanno determinato un ΔC di 249,1 e un ΔE di 0,17, pari a un ICER di 1.465,3; ciò significa che ogni paziente trattato spenderebbe 249,1 in più rispetto al paziente non trattato per ottenere un miglioramento (in termini di riduzione dei sintomi) di 0,17 punti, con un costo di 1.465,3 per ogni punto incrementale di miglioramento. 10

ANALISI di SENSIBILITA A) one way Per valutare la solidità dei risultati del caso base, le variabili chiave sono state modificate nell analisi di sensibilità a una via (one way analysis), ovvero è stato fatto variare ciascun parametro singolarmente al fine di valutarne le conseguenze parziali sui risultati del caso base (Tabella 2). Sono stati così ottenuti gli ICER relativi ai diversi casi: tutti i parametri di costo (consumo medio risorse e costi unitari) sono stati fatti variare del ±10%, lo score di efficacia in relazione agli intervalli di confi- TABELLA 2 Analisi di sensibilità one-way Parametri Gruppi Valori caso Base range di Variazione icer** as*** ( - ) n cicli Budesonide Budesonide 4,3 4,73 (+ 10%) 1483,0 3,87 (- 10%) 1447,6 Budesonide 14 15,4 (+ 10%) 1465,9 n cicli Betametasone 12,6 (- 10%) 1464,3 Placebo 17 18,7 (+ 10%) 1464,3 15,3 (- 10%) 1466,2 Budesonide 60,5 66,55 (+ 10%) 1467,8 dose terbutaline 54,45 (- 10%) 1462,7 Placebo 101,5 111,65 (+ 10%) 1460,5 91,35 (- 10%) 1469,3 Budesonide 0,23 + 0,25 (+ 10%) 1646,2 n medio + 0,20 (- 10%) 1193,8 ospedalizzazioni Placebo 0,08 + 0,088 (+ 10%) 1392,6 + 0,072 (- 10%) 1537,6 Budesonide 0,64 + 0,7 (+ 10%) 1479,4 n medio Visite + 0,58 (- 10%) 1451,8 Pronto soccorso Placebo 0,92 + 1 (+ 10%) 1445,9 + 0,83 (- 10%) 1487,0 Prezzo Budesonide Budesonide 14,7 16,17 (+ 10%) 1482,9 13,23 (- 10%) 1445,2 Prezzo Betametasone Budesonide Placebo 1,6 1,76 (+ 10%) 1465,0 1,44 (- 10%) 1465,4 Prezzo terbutaline Budesonide Placebo 14,26 15,68 (+ 10%) 1463,3 12,83 (- 10%) 1466,8 tariffa drg Budesonide Placebo 1538 1691,8 (+ 10%) 1600,9 1384,2 (- 10%) 1329,3 tariffa Pronto 45,1 (+ 10%) 1457,9 Budesonide Placebo 41 soccorso 36,9 (- 10%) 1471,7 Budesonide 0.38 + 0.21 +6227,5 score - 0.21 +655,5 Placebo 0.55 + 0.38 +452,9-0.38 +1186,2 *cu= costi unitari; **icer = incremental cost effectiveness ratio; ***as = analisi sensibilità 11

denza segnalati nel CT. Le variabili inserite nell analisi one-way sono state le seguenti: numero medio cicli di trattamento con budesonide e betametasone, numero medio puffs terbutaline; numero medio ricoveri ospedalieri e visite al pronto soccorso; prezzi dei farmaci, tariffe DRG e pronto soccorso. E possibile notare che, a parità di score del caso base (miglioramento gruppo budesonide vs placebo equivalente a 0,17), il ΔC (differenza in termini di costi) presenta il valore più conveniente ( 202,95) qualora si riduca il numero medio delle ospedalizzazioni (-10%) nel gruppo budesonide (ciò determinerebbe un ICER di 1193,8); a parità di circostanze, il ΔC meno conveniente ( 279,8) si verifica ovviamente nella situazione opposta, con l incremento delle ospedalizzazioni (+10%) nel gruppo budesonide (ICER pari a 1646,2). Conclusioni simili, mantenendo fissa l efficacia, si ottengono anche facendo variare i costi unitari: in questo caso il ΔC meno conveniente ( 272,16) si ottiene qualora si incrementi la tariffa DRG (+10%), con un ICER di 1600,9; specularmente, il caso migliore corrisponde a una riduzione del DRG (- 10%), con un ΔC pari a 226 (ICER = 1329,3). Qualora, a parità di ΔC ( 249,1), si faccia variare lo score (indice di efficacia) in base all intervallo di confidenza, il caso migliore è quello in cui la sintomatologia dei pazienti del gruppo placebo peggiora, pervenendo a una differenza tra i gruppi di 0,55 punti a favore del trattamento (ICER = 452,9); nel caso peggiore, cioè quello opposto, si verifica un miglioramento di soli 0,04 punti a favore dei pazienti trattati (ICER = 6227,5). B) extreme Infine, è stata effettuata l Analisi degli Estremi, cioè lo studio dei casi complessivamente più favorevole e meno favorevole, costruiti facendo variare simultaneamente tutti i parametri stimati nel corso dell analisi di sensibilità con l obiettivo di stimare i due casi limite. In Tabella 3 è descritto il caso migliore che potrebbe verificarsi se i parametri di costo e efficacia assumessero i valori più favorevoli al gruppo dei pazienti trattati con budesonide: migliorando il ΔE (-0,76) a favore del farmaco e riducendo il ΔC ( 157,53) a sfavore, l ICER assumerebbe un valore molto ridotto ( 207,28). La Tabella 4 descrive il caso più sfavorevole: peggiorando l efficacia del trattamento, addirittura inferiore a quella del placebo (ΔE = 0,42), e aumentando il ΔC ( 334,42), il placebo risulterebbe dominante. TABELLA 3 Caso più favorevole consumo risorse consumo risorse costi unitari ( ) costi Gruppo costi Gruppo Gruppo-Budesonide Gruppo-Placebo Budesonide ( ) Placebo ( ) Δc ( ) ospedalizzazioni 0,2 0,09 1384,2 276,84 121,8 155,04 cicli farmaco budesonide 3,87 0 13,23 26,60 0 26,60 dosi (puffs)-terbutaline 54,45 111,65 15,68 4,26 8,75-4,49 cicli-betametasone 12,6 18,7 1,76 1,32 2-0,68 Visite Pronto soccorso 0,58 1 45,1 26,16 45,10-18,94 totale 157,53 efficacia Gruppo efficacia Gruppo Budesonide Placebo Δe score 0,17 0,93-0,76 icer 207,28 12

DISCUSSIONE Prendendo in considerazione VE simili (esistenti in letteratura), abbiamo constatato che la maggior parte ha confrontato corticosteroidi inalati tra loro; solo le VE 3,4,5 basate sul CT START hanno effettuato il confronto con il placebo, come nel nostro studio. Nell ambito di queste VE l outcome clinico usato è stato diverso rispetto al nostro: giorni privi di sintomi (Symptoms Free Days), picco flusso espiratorio (Peak Expiratory Flow), punteggio medio di soddisfazione (0 = nessuna soddisfazione, 100 = soddisfazione completa). In modo analogo allo studio da noi realizzato, le VE sono state basate sulle voci di costo rilevate nel corso del CT (ospedalizzazioni, visite mediche, e farmaci); soltanto uno studio ha inserito il costo non sanitario del trasporto, 1 mentre un altra VE ha incluso i costi indiretti 4 (assenza dalla scuola o dal lavoro); in quest ultimo caso si è verificata la dominanza (maggiore efficacia e minore costo) del trattamento rispetto al placebo dal punto di vista della società. Il limite principale del nostro lavoro è quello di avere stimato i costi assumendo che il consumo di risorse di un CT condotto in Svezia possa adattarsi anche al nostro SSN, essendo il dato economico legato alla specificità dei costi unitari nazionali e quindi, per definizione, assai meno trasferibile di quello clinico; peraltro, la presenza di un servizio sanitario pubblico anche in Svezia dovrebbe rappresentare almeno un elemento generale di similarità con il nostro Paese. Un secondo limite del nostro studio è collegato alle caratteristiche di base dei pazienti arruolati nel CT da noi utilizzato: tali pazienti hanno infatti presentato differenze significative a livello di eczema, statisticamente superiore nel gruppo budesonide (14 vs. 5): ciò potrebbe avere determinato una maggiore predisposizione alle allergie nel gruppo dei trattati. I conseguenti maggiori ricoveri ospedalieri (la voce di costo più consistente) del gruppo budesonide, probabilmente indotti anche da queste caratteristiche, influenzano considerevolmente i costi dei pazienti trattati farmacologicamente, come la nostra analisi di sensibilità one-way ha evidenziato. In altri termini, è probabile che le caratteristiche di base dei pazienti arruolati possano avere influenzato le voci di costo più importanti, quali appunto le ospedalizzazioni; quindi, l omogeneità in termini di caratteristiche di base dei gruppi risulta essere di primaria importanza anche per i risultati della VE. Ancora, un ulteriore limite della nostra VE è relativa ai punteggi inerenti lo stato di salute dei pazienti (usati per il calcolo TABELLA 4 Caso meno favorevole consumo risorse consumo risorse costi unitari ( ) costi Gruppo costi Gruppo Gruppo-Budesonide Gruppo-Placebo Budesonide ( ) Placebo ( ) Δc ( ) ospedalizzazioni 0,25 0,07 1691,8 422,95 121,81 301,14 cicli farmaco budesonide 4,73 0 0,323 39,7 0 39,70 dosi (puffs)-terbutaline 66,55 91,35 0,064 4,26 5,85-1,59 cicli-betametasone 15,4 15,3 1,44 1,29 1,33-0,04 Visite Pronto soccorso 0,7 0,83 36,9 25,83 30,627-4,80 totale 334,42 efficacia Gruppo efficacia Gruppo Budesonide Placebo Δe score 0,59 0,17 0,42 icer Placebo dominante 13

dell ICER), essendo stati rilevati nel corso del CT dai carers (tipicamente i genitori) e quindi tendenzialmente soggettivi. Infine, la VE da noi realizzata è stata basata su un CT con un orizzonte temporale di solo un anno: sarebbe sicuramente ottimale monitorare i bambini nel tempo, anche per verificare potenziali effetti collaterali di lungo termine. In effetti, i risultati di breve periodo da noi esposti non possono essere considerati sufficienti, ma dovrebbero essere integrati da ulteriori indagini di lungo termine, al fine di acquisire maggiori certezze circa eventuali miglioramenti successivi all assunzione del farmaco in età pre-scolare. Sarebbe sicuramente ottimale realizzare uno studio di coorte prospettico a partire dalla nascita, seppure con evidenti problemi di finanziamento e scelta delle strutture in grado di realizzarlo. Concludendo, nonostante i limiti esposti riteniamo che, data la carenza di VE in materia di wheezing virale in età pre-scolare, la stima eseguita possa essere almeno indicativa, per il nostro SSN, del costo corrispondente al seppur limitato miglioramento indotto dal farmaco. Trattasi di costi sanitari abbastanza ridotti, a cui corrisponde un beneficio clinico peraltro tuttora incerto. Ringraziamenti Questo studio è parte di un progetto finanziato dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) all interno del programma per la ricerca indipendente sui farmaci, contratto numero FARM7RANLZ. BIBLIOGRAFIA 1 Perera BJc. efficacy and cost effectiveness of inhaled steroids in asthma in a developing country. archives of disease in childwood 1995; 72:312-316. with mild persistent asthma: results from the start study. Pediatric allergy and immunology 2006, 17 (suppl. 17):21-27. 2 3 4 5 Baxter-Jones adg, Helms PJ, on behalf of the ease study Group. early introduction of inhaled steroids in wheezing children presenting in primary care. a pilot study clinical and experimental allergy 2000; 30(11):1618-1626. sullivan sd, Buxton m et al. cost-effectiveness analysis of early intervention with budesonide in mild persistent asthma. Journal of allergy and clinical immunology 2003; 112(6): 1229-1236. Buxton mj, sullivan sd et al. country-specific costeffectiveness of early intervention with budesonide in mild asthma. european respiratoty Journal 2004; 24:568-574. Weiss K, Buxton m et al. cost-effectiveness of early intervention with once-daily budesonide in children 6 7 8 9 svedmyr J, nyberg e et al. Prophylactic intermittent treatment with inhaled corticosteroids of asthma exacerbations due to airway infections in toddlers. acta Paediatrica 1999; 88:42-47. Gold dr, fuhlbrigge al. inhaled corticosteroids for Young children with Wheezing. new england Journal of medicine 2006; 354:2058-2060. doull ijm, lampe fc et al. effect of inhaled corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age children: randomized double blind placebo controlled trial. BmJ 1997; 315:858-862. Weinberger m. treatment strategies for viral respiratory infection-induced asthma. Journal of Pediatrics 2003; 142(suppl 2):s34-s38. 14