Il rispetto delle responsabilità funzionali per la piena aderenza ai principi di BPL da parte dei centri di Saggio Annarita Meneguz Dipartimento del

Il rispetto delle responsabilità funzionali per la piena aderenza ai principi di BPL da parte dei centri di Saggio Annarita Meneguz Dipartimento del Farmaco ISS, Roma Italian Member of SWP/EMEA Italian Member of OECD GLP WG annamene@iss.it 1

DICHIARAZIONE Le opinioni espresse in questa presentazione sono attribuibili esclusivamente all autore Scopo ultimo delle BPL Generare Rapporti di studio relativi a prove sperimentali condotte Il sistema deve consentire la ricostruzione corretta dei dati generati durante uno studio, e degli eventi relativi allo stesso anche a distanza di anni. 2

Le Buone Pratiche di Laboratorio Condurre uno studio in conformità alla BPL è una attività altamente regolamentata Direttive EU Decreto Legislativo 50/2007 OECD Principles, and OECD documents OECD Documents GLP Consensus Documents Guidance documents for Monitoring Authorities Advisory Documents of Working Group of GLP 3

Documenti GLP consensus documents No 4 Quality Assurance and GLP (as revised in 1999); No 5 Compliance of Laboratory Suppliers with GLP Principles (as revised in 1999); No 6 The Application of the GLP Principles to Field Studies (as revised in 1999); No 7 The Application of the GLP Principles to Short-term Studies (as revised in 1999); No 8 The Role and Responsibilities of the Study Director in GLP Studies (as revised in 1999); No 10 The Application of the Principles of GLP to Computerised Systems (1995); No 13 The Application of the OECD Principles of GLP to the Organisation and Management of Multi-site Studies (2002) Guidance documents for monitoring Authorities No 2 Revised Guides for Compliance Monitoring Procedures for Good Laboratory Practice (1995); No3 Revised Guidance for the Conduct of Laboratory Inspections and Study Audits (1995); No 9 Guidance for the Preparation of GLP Inspection Reports (1995); Advisory documents of the WGof GLP No 11 The Role and Responsibilities of the Sponsor in the Application of the Principles of GLP (1999); No 12 Requesting and Carrying Out Inspections and Study Audits in Another Country (2000); No 14 The Application of the OECD Principles to In vitro studies (2004); No 15 Establishment and Control of Archives That Operate in Compliance with the Principles of Good Laboratory Practice (2007). Armonizzazione La situazione è difficile da gestire a causa di divergenze interpretative dei documenti di consenso sull'applicazione dei principi BPL 4

The GLP Principles 1. Test facility organization and personnel 2. Quality Assurance (QA) program 3. Facilities 4. Apparatus materials and reagents 5. Test systems 6. Test and reference items 7. Standard Operating Procedures (SOP s) 8. Performance of the study 9. Reporting of study results 10. Storage and retention of records and materials L 11 principio Il rispetto delle funzioni BPL e delle loro rispettive responsabilità Funzione: Attività che una persona svolge nell'attendere alle mansioni del proprio ufficio 5

Funzioni BPL Direzione del CdS (D-CdS) Direzione dello studio(ds o RP, OCSE n 8) Assicurazione della Qualità (raq, OCSE n 4) Archiviazione (A) Partecipazione allo studio (personale, P) Direzione (Management) del CdS La persona o le persone a cui è attribuita l autorità e la responsabilità dell organizzazione e del funzionamento del CdS in conformità ai principi BPL e che dovrà garantire l osservanza dei principi BPL. SECTION II, GOOD LABORATORY PRACTICE PRINCIPLES, 1. Test Facility Organisation and, 1.1 Test Facility Management s Responsibilities: almeno 17 (lettere a-q) attività di cui è responsabile per assicurare il rispetto della conformità alla BPL 6

Direzione (Management) del CdS Possono essere più di una, ma deve esservi un documento scritto che le identifichi. Non esiste delega per le responsabilità identificate dalle lettere a-q, ma possono essere divise [documento scritto: quale attività (descritta dalle lettere a-q) a chi]. Utile: fornire tale informazione al GI (Riunione di Apertura) Direttore di studio La persona responsabile della esecuzione globale di uno studio e della sua conformità ai principi di BPL. SECTION II, GOOD LABORATORY PRACTICE PRINCIPLES, 1. Test Facility Organisation and, 1.2 Study Director Responsibilities: almeno 9 (lettere a-i) attività di cui è responsabile per assicurare il rispetto della conformità alla BPL 7

Direttore di studio Non esistono prerequisiti descritti nei principi OCSE per qualificare un DS E responsabilità del D-CdS avere a disposizione DS esperti in grado di svolgere le prove per cui il CdS è certificato La loro adeguatezza viene verificata in corso di ispezione. EU Q&A 8

(1) of a study director Q: Under what conditions if any is a deputy of a study director allowed to sign a study plan or a final report? A: The GLP Principles do not refer to a deputy study director. It was agreed that there can only be one study director responsible for a study, and that his core tasks cannot be delegated to a deputy. Additional information on the replacement of study directors can be found in OECD consensus document 8 page 11: replacement of the study director "). SD OCSE n 8 Replacement of the Study Director The Study Director has the responsibility for the overall conduct of a study according to the GLP Principles and he has to ascertain that in every phase of a study these principles are fully complied with, that the study plan is followed faithfully and that all observations are fully documented. Theoretically, this responsibility can only be fulfilled if the Study Director is present all the time during the whole study. This is not always feasible in practice and there will be periods of absence which might make replacement necessary. While the circumstances under which a Study Director would be replaced are not defined in the GLP Principles, they should be addressed to the degree feasible by the facility s SOPs. These SOPs should also address the procedures and documentation necessary to replace a Study Director. 9

SD OCSE n 8 Replacement of the Study Director 2 The decision for replacement or temporary delegation is the responsibility of management. All such decisions should be documented in writing. There are two circumstances where replacement might be considered, both of which are of importance only in longer-term studies, since the continuing presence of a Study Director during a short study may be assumed. In the event of termination of employment of a Study Director, the need for replacing this key person is obvious. In this case, one of the responsibilities of the replacement Study Director is, with the assistance of Quality Assurance personnel, to assure himself as soon as practicable of the GLP compliance in the study as conducted to date. The replacement of a Study Director and the reasons for it must be documented and authorised by management. It is also recommended that the results of any interim GLP review should be documented in case deficiencies or deviations have been found. SD OCSE n 8 Replacement of the Study Director 3 The second circumstance is when a Study Director is temporarily absent because of holidays, scientific meeting, illness or accident. An absence of short duration might not necessitate the formal replacement of the Study Director if it is possible to communicate with him if problems or emergencies arise. If critical study phases are expected to fall into the period of absence, they may either be moved to a more suitable time (with study plan amendment, if necessary), or a replacement of the Study Director may be considered, either by formally nominating a replacement Study Director or by temporary delegation of responsibilities to competent staff for this specific phase of the study. Should the unavailability of the Study Director be of longer duration, a replacement should be named rather than delegation to competent staff. The returning Study Director must ascertain as soon as practicable whether or not deviations from GLP Principles have occurred, irrespective of whether or not he was formally replaced during his absence. Deviations from GLP Principles during his absence should be documented by the returning Study Director. 10

Assicurazione Qualità Né i principi o documenti OCSE, né gli allegati del DL.vo 50/2007 parlano di Assicuratore della Qualità ma di Programma di assicurazione della qualità Personale addetto all Assicurazione di Qualità (AQ, o QA per Quality Assurance) SECTION II, GOOD LABORATORY PRACTICE PRINCIPLES, 1. Test Facility Organisation and, 2.2 Responsibilities of the Quality Assurance almeno 6 (lettere a-f) attività di cui è responsabile per assicurare il rispetto della conformità alla BPL Archivista L'archiviazione riveste un ruolo indispensabile nella attività BPL. La Direzione del CdS ha quindi fra le sue responsabilità quella di designare la persona/e responsabile dell Archivio OECD SERIES ON PRINCIPLES OF GLP AND COMPLIANCE MONITORING Number 15, Establishment and Control of Archives that Operate in Compliance with the Principles of GLP, point 4.7 11

Personale Ogni altra persona che non svolga funzioni di Direzione, Direttore di studio, Ricercatore Principale, Responsabile/Operativo dell unità di AQ o Archivista, rientra nella funzione Personale Personale che partecipa allo studio (in senso stretto) Tecnici/ analisti, istologi, patologi, tossicologi etc, generalmente, ma non necessariamente, indicati nel Programma di studio (PS) Durante l audit agli studi in ogni caso il GI dovrebbe trovare se non già esplicitato nel PS, l elenco delle persone che hanno partecipato con lista firme e sigle. Personale Personale che partecipa allo studio ( in senso lato) Stabularisti, responsabili del ricevimento e gestione campioni o sostanze test, responsabile della gestione apparecchiature etc. Durante l audit agli studi al Gi deve essere consegnato anche la lista con firme e sigla di questo personale. 12

Personale SECTION II, GOOD LABORATORY PRACTICE PRINCIPLES, 1. Test Facility Organisation and, 1.4 Study s Responsibilitie almeno 4 (numeri1-4) insiemi di attività di cui tutti coloro che appartengono a questa funzione sono responsabile per assicurare il rispetto della conformità alla BPL Incompatibilità Il Responsabile dell AQ è designato dal Direttore del centro al quale risponde, e non partecipa agli studi. Le funzioni Direzione del Centro, Direzione degli studi e Responsabile AQ non possono mai sovrapporsi o intercambiarsi (non conformità grave che può impedire la conduzione dell ispezione e il rilascio della certificazione). 13

Archivista L archivista non può coincidere con le figure cardine della BPL, e dovrebbe avere un sostituto specie nei grandi CdS (Valutazione caso per caso del GI durante l ispezione). Il DS o il responsabile AQ non possono svolgere la funzione dell archivista (non conformità che va risolta dal CdS prima del rilascio della certificazione). Si accetta, in via eccezionale e temporanea con giustificazioni documentate per piccoli CdS, o per CdS che conducono pochi studi anno, che il D- CdS funga da archivista, o lo sostituisce in caso di necessità (POS). Funzioni DS e personale Non c è incompatibilità. Può succedere che un DS per la sua esperienza specifica, possa essere coinvolto in uno studio con funzione di personale che partecipa allo studio, in uno studio di cui è incaricato un altro DS. Nella conduzione dello studio, entrambi devono rispettare le responsabilità che i principi BPL attribuiscono alla funzione che stanno svolgendo. 14

Funzioni BPL I principi GLP OECD e gli allegati I e II del DL.vo 50/2007 attribuiscono specifiche responsabilità solo a queste 5 funzioni. In che cosa si traduce un attribuzione di responsabilità BPL? Nell apporre sigle o firme sui documenti BPL, (inclusi quaderni di laboratorio e file elettronici di acquisizione dati) solo per le responsabilità e le attività della propria funzione (NON DEMANDABILI AD ALTRA FUNZIONE, specie se non BPL) Il controllo del rispetto delle reponsabilità delle singole funzioni è parte integrante e rilevante dell ispezione. Organigramma Funzionale BPL Dall esistenza delle funzioni BPL deriva la necessità che ogni CdS abbia l organigramma funzionale BPL, con l indicazione del personale che appartiene ad una delle 5 funzioni BPL Non si può condurre una ispezione BPL senza conoscere l organigramma funzionale del CdS! 15

Test Facility Management The structure without the function is a corpse The function without the structure is a ghost Archivist Quality Assurance Unit Study Director Toxicology Study Director Residue Residue Toxicology Microbiology Chronic Tox Teratology Acute Tox Residue Organigrammi Organigramma Aziendale: il GI ne prende visione 16

.ma NON DEVE alterare l organigramma funzionale Un imponente soprastruttura scientifica e/o aziendale spesso è causa di deviazioni che possono derivare da : Scarico o condivisione di responsabilità A volte, erronea convinzione che in BPL tutti possono fare tutto ad esempio che senza troppi sforzi ci si possa riciclare da DS a responsabile AQ. Test Facility Management The structure without the function is a corpse The function without the structure is a ghost Scientific responsible Archivist Quality Assurance Unit Study Director Toxicology Study Director Residue Chief departments Residue Toxicology Microbiology Chronic Tox Teratology Acute Tox Residue 17

Controllare Referente Scientifico, capo reparto, responsabile di struttura etc : non sono funzioni BPL, pertanto non possono firmare o siglare alcun documento BPL con queste attribuzioni. Il GI pur non entrando nel merito delle organizzazione aziendale oltre quella BPL, deve controllare che queste figure non interferiscano con le attività BPL. L attività di un DS non può ad esempio essere rivista da alcuno, anche se suo capo reparto. BUON Esempio Prepared By: _Expert Date: / / Print Name: Reviewed By QA: Date: / / Print Name: Authorised by _TF Management Date: / / Print name: Date Issued: / / 18

Riferimenti E la Direzione che deve approvare le POS (Documento OCSE n 1, e Allegato 1 sezione B punto 7) E il reponsabile AQ che le deve verificare (Documento OCSE n 4). QA personnel are not normally involved in drafting SOPs; they review SOPs before use in order to assess their clarity and compliance with GLP Principles. MAI UNA DOPPIA FIRMA (D- CdS e AQ) PER APPROVAZIONE..e poichè per il caffè è ancora presto qualche domanda? 19