LA GOTTA: CLINICA, DIAGNOSI E CURA Lelio R. Zorzin, Silvana Francipane

LA GOTTA: CLINICA, DIAGNOSI E CURA Lelio R. Zorzin, Silvana Francipane LA CLINICA Champaign driving away Real Pain, 1825. disegno di Theodore Lane, incisione di George Hunt Le manifestazioni cliniche della gotta non sono tassativamente legate a una condizione di iperuricemia in quanto questa affezione può verificarsi anche in condizioni di normouricemia (1). L attacco acuto, spesso a carico della prima articolazione metatarso-falangea, ha tutte le caratteristiche dell infiammazione: è pre sente una tumefazione delle parti molli con arrossamento della cute che si presenta tesa (fig. 1); il dolore è progressivamente ingravescente, tale che il contatto con le stesse lenzuola o la scarpa diventa insopportabile. Spesso la sintomatologia insorge nelle prime ore del mattino, dopo una precedente abbondante assun zione di cibo o libagione. Lo stato infiammatorio dell articolazio ne può durare alcune ore o diversi giorni, per poi scomparire resi duando solo una modica desquamazione della cute sovrastante la se de articolare. È però da segnalare il possibile esordio della ma lattia a carico di altre sedi articolari, quali il gomito, il dorso di una mano, un ginocchio, nel segno di una patomorfosi della malattia (2). Dal punto di vista nosografico oltre alla Fig. 1 IMPARARE DALLA CLINICA 21

22 gotta poliar ticolare esiste anche una varietà extra-articolare, con il coin volgimento di tendini, guaine e borse. Le femmine hanno un esordio della malattia in genere più tardivo rispetto agli uomini, spesso in associazione a ipertensione arteriosa e nefropatia, secondaria all assunzione di diuretici. Nella storia naturale della gotta all attacco acuto possono seguirne altri che si identificano con la cosidetta fase intercritica, alla quale, se la malattia non viene curata adeguatamente, segue la cosidetta gotta cronica tofacea. La gotta cronica, espressione di un errore metabolico persistente, non controllato, talvolta ignorato, si identifica con un artropatia infiammatoria cronica microcristallina, con formazione di tofi e coinvolgimento renale. Nel 5% dei casi la fase cronica non è prece duta da attacchi acuti. I tofi hanno un volume proporzionato alla durata della malattia e/o alla relativa insufficienza renale. Possiamo riscontrare tofi sia in sede articolare, con attività erosiva nei confronti dell osso, sia a carico dei padiglioni auricolari (fig. 2), dita delle mani (fig. 3), superficie ulnare dell avambraccio in corri spondenza delle borse olecraniche. Se un tofo è in prossimità di un tronco nervoso si possono verificare manifestazioni neurolo giche da compressione. I tofi sono rappresentati da depositi extracellulari di cristalli di urato monosodico, circondati da cellule giganti da corpo estra neo e cellule mononucleate, che formano una struttura similgranulomatosa (3). È da tenere presente anche la possibilità che i tofi possano comparire ancor prima della insorgenza della fase cronica della malattia in ragione di una nodulosi gottosa (4). Non va trascurata la possibilità di comorbilità data l associa zione della gotta con la sindrome metabolica (ipertensione arteriosa, diabete insulino resistente, ipertensione arteriosa, obesità e dislipidemia) e relativa sintomatologia (5). Non si può trascurare l evenienza di coliche renali in rapporto a calcolosi (20% dei casi). Una temibile complicazione della gotta cronica è la nefropatia interstiziale uratica. LA DIAGNOSTICA STRUMENTALE Nella gotta acuta la sinovite microcristallina o una borsite della stessa natura sono un problema clinico piuttosto che di indagine strumentale. La teletermografia, attualmente abbandonata, può documentare la presenza di flogosi in modo aspecifico (6). La radiologia tradizionale, particolarmente se a raggi molli, può rivelare solo i limiti di una distensione capsulare, mentre nella fase cronica può evidenziare formazioni iperopache para-articolari corrispondenti ai tofi, con eventuali erosioni ossee con aspetto cistico e i margini sovrastanti (fig. 4) (7). Nella gotta cronica è possibile l associazione con le Fig. 2 Fig. 3

erosioni della cartilagine, i geodi, e gli osteofiti delle articolazioni artrosiche, particolarmente in donne anziane trattate con diuretici (8). Si deve precisare che con questa metodica i tofi sono visualizzati solo quando superano il diametro di 5-10 mm. L eventuale ricorso all ecografia può confermare la presenza di un versamento con aspetto a tempesta di neve nella sinovite acuta. Nei confronti, invece, della gotta cronica tofacea le erosioni, la sinovi te cronica granulomatosa e la stessa presenza dei tofi rappresentano un terreno che giustifica l imaging integrato (9). L ecografia ad alta risoluzione può evidenziare spot iperecogeni, legati a deposizione dei cristalli, a livello della interfaccia condrosinoviale, con doppio contorno, nella stessa membrana sinoviale, nelle guaine tenosinoviali e anche nei tessuti molli sottocutanei e peritendinei. Il modulo power-doppler consente di visualizzare 1 ipervascolarizzazione della sinovia e dei tofi (9). Una valida terapia ipouricemizzante può modifica re questi reperti (10). La tomografia computerizzata è valida nell identificazione dei tofi, trova però controindicazione per l esposizione alle radiazioni ionizzanti. Risulta ti interessanti sono ascrivibili alla nuova tecnica dual energytc basata sulla misurazione delle differenze di attenuazione utilizzan do due differenti spettri di energia (10). La risonanza magnetica consente di rilevare Fig. 4 precocemente i tofi in formazione anche nei casi di iperuricemia asintomatica cronica ( nodulosi gottosa ), oltre alle erosioni marginali e paraarticolari; particolarmente utile nell evidenziare l edema midollare intraspongioso e la differenziazione dei cristalli di urato monosodico da quelli contenenti calcio (11). La diagnostica strumentale si avvale anche del laboratorio, che in questa affezione assume particolare importanza: l esame del liquido sinoviale in corso di attacco acuto è caratterizzato da una ricca cellularità (da 1.500 a 70.000/mm 3 ) con presenza di polinucleati neutrofili. L esame microscopico a luce polarizzata eviden zia nell 80% dei casi la presenza di cristalli aghiformi intra ed extracellulari con forte birifrangenza negativa (fig. 5). DIAGNOSI DIFFERENZIALE Deve essere posta innanzitutto con un altra artropatia microcristallina che è rappresentata dalla condrocalcinosi. Quest ultima è una artropatia causata dalla deposizione nel la fibrocartilagine e cartilagine ialina articolare di cristalli di pirofosfato di calcio diidrato. Questa condizione morbosa può essere del tutto asintomatica, associarsi all osteoartrosi, presentarsi come una artrite acuta o una artropatia cronica microcristallina; è più che giustificata nelle due ultime varietà cliniche la dizione di pseudogotta. L esame del liquido sinoviale, con la microscopia ottica a luce non polarizzata, identifica i cri stalli, che peraltro nel 20 % dei casi hanno una birifrangenza debol mente positiva (12, 13). Riteniamo utile segnalare nella tabella 1 le condizioni più frequenti di iperuricemia non gottosa (14). 23 LA TERAPIA Nel programma terapeutico della gotta, secondo le indicazioni dell EULAR-2006 (15), devono essere rispettati i seguenti obiettivi: il

24 Tab. 1 - Le iperuricemie non gottose IPERURICEMIE E PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE IPERURICEMIE E PATOLOGIA DISMETABOLICA IPERURICEMIE IN EMOPATIE E NEOPLASIE IPERURICEMIE E FARMACI IPERURICEMIE E DISENDOCRINIE IPERURICEMIE ED ENZIMOPATIE IPERURICEMIA IN EPATOPATIE E NEFROPATIE IPERURICEMIE IN CONDIZIONI PATOLOGICHE VARIE IPERURICEMIE ASINTOMATICHE E IPERURICEMIE IN CONDIZIONI PARAFISIOLOGICHE a) Iperuricemia ed arteriosclerosi b) Iperuricemia e patologia coronarica c) Iperuricemia e disturbi del ritmo cardiaco d) Iperuricemia ed ipertensione a) Iperuricemia e diabete mellito b) Iperuricemia ed obesità c) Iperuricemia ed alcoolismo d) Iperuricemia ed acidosi metaboliche e) Iperuricemia ed iperossaluria primaria f) Iperuricemia e calcolosi calcica a) Iperuricemia e malattie mielolinfoproliferative b) Iperuricemia ed emopatie varie c) Iperuricemia e neoplasie a) Iperuricemia ed iperparatiroidismo b) Iperuricemia ed ipoparatiroidismo c) Iperuricemia ed ipotiroidismo d) Iperuricemia e surrenopatie e) Iperuricemia e diabete insipido renale f) Iperuricemia e cistinuria a) Sindrome di Lesh-Nyan b) Sindrome di Down c) Deficit di aciltransferasi d) Glicogenosi epatica a) Iperuricemia ed epatopatie b) Iperuricemia e nefropatie a) Iperuricemia e morbo di Paget b) Iperuricemia e sarcoidosi c) Iperuricemia e berilliosi d) Iperuricemia e psoriasi e) Iperuricemia e preeclampsia a) Iperuricemia da digiuno b) Iperuricemia da iperattività muscolare (da A.Tizzani, M.Mussini. Le iperuricemie non gottose. Ed. Scient. Schoum 1978) Fig. 5 controllo dei fattori di rischio determinanti iperuricemia, il controllo degli attacchi di gotta, la persistente riduzione dei livelli sierici di urato monosodico. È superfluo sottolineare che la qualità della vita incide signi ficativamente sulla comparsa della gotta e condiziona l effica cia dello stesso trattamento terapeutico. Particolare importanza assume anche l eventuale presenza di una comorbilità, quale la sindrome metabolica o altra terapia con farmaci inducenti l ipeuricemia, quali la ciclosporina, l acido nicotinico, i tiazidici (16), 1 etambutolo, la pirazinamide e l acido acetilsalicilico a basso dosaggio (17). Sono fattori di rischio, oltre all elevato apporto alimentare di purine (animelle, acciughe, sordine, fegato, rene, estratti di carne) (18), l abuso di alcol, che è dose dipendente (19), e di birra oltre all uso smodato di bevande zuccherate, ricche di fruttosio (20). Deve essere evitata, se possibile, l associazione tra fumo e alcol, l abuso di cioccolata, legumi secchi, frutta secca, frutti di mare. Eserciterebbero, invece, un effetto protettivo il lat te scremato e i latticini (21), oltre alla vitamina C (22). Nell ambito di un razionale terapeutico un regime alimentare ipo calorico è indicato particolarmente negli obesi, dato che un dima grimento graduale può ridurre i valori della uricemia e uricuria (23). Nei confronti dell artrite acuta è controindicata qualsiasi forma di calore mentre può essere di particolare sollievo l applicazione di ghiaccio (24); parimenti utile l assunzione di acqua oligominerale per i benefici effetti sulla calcolosi urinaria. Deve essere vietata la sedentarietà ma anche qualsiasi attività fisica che comporti mi crotraumi ripetuti. Dal punto di vista farmacologico particolare attenzione deve essere rivolta a possibili interferenze tra farmaci ipouricemizzanti, quali 1 allopurinolo o la colchicina e l eventuale assunzione di eritromicina (25), ciclosporina (26), sartani e fenofibrati, per il loro effetto ipouricenizzante (27).

I presidi farmacologici a nostra disposizione sono la colchicina, i FANS, i cortisonici, 1 allopurinolo, il febuxostat, gli uricosurici e in fine i cosidetti farmaci biologici. La colchicina, estratta dal colchicum, è un farmaco efficace ma non sempre tollerato in quanto la sua somministrazione a dosaggio elevato o protratto può scatenare diarrea. La posologia in uso è di mg 2-3/die per i primi 3-4 giorni per poi passare a un mantenimento di mg 2/die per una settimana e poi mg 1 ogni due giorni; la finalità è quella di ridurre il tasso di acido urico nel sangue e di conseguenza nei tes suti. Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di statine e macrolidi. Tra i FANS è da privilegiare 1 indometacina (da 150 a 75 mg/die) per un numero limitato di giorni e con particolare attenzione alla presenza di un eventuale rischio cardio-vascolare. Anche i COXIB-2 di ulti ma generazione sono utili. I cortisonici possono essere impiegati in fase acuta; ad esempio il prednisone in ragione di mg 0,5/kg per cinque giorni. L allopurinolo è tuttora il farmaco di elezione nel trattamento della gotta, non tanto negli attacchi acuti quanto nel trattamento ipouricemizzante a lungo termine. All inizio del trattamento è possibile il verificarsi di attacchi acuti, anche in normouricemici, per cui è indicata una profilassi con colchicina (28). È consigliabile l assunzione di questo farmaco, analogo purinico, a basse dosi iniziali (l00 mg/die), con la possibilità, se giustificata, di aumentare la posologia di mg 100 ogni 2-4 settimane; la risposta, al farmaco è dose dipendente, pari alla riduzione di mg 1 di uricemia per incremento di mg 100 del far maco (29). Viene eliminato per via renale al 12%, come ossipurinolo per 76%. Sono segnalati effetti indesiderati, quali reazioni cutanee, diarrea, dispepsia, se associato ad amoxicillina e ad ampicillina; possi bile una epatomegalia, necrosi epatica, iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi, mentre è rara l insufficienza renale e l uremia (30). Possono verificarsi interazioni con l eventuale assunzione contempo ranea di mercaptopurina o azatioprina, con l esigenza di Acido Urico Allopurinolo Febuxostat Fig. 6 - Struttura comparativa dell Allopurinolo e Febuxostat ridurre il loro dosaggio; 1 allopurinolo prolunga l emivita del dicumarolo. È opportuno controllare la funzionalità renale nei casi di con temporanea assunzione di diuretici tiazidici. Di recente impiego, in alternativa all allopurinolo, il febuxostat (fig. 6), nuovo inibitore della xantinoossidasi, che alla dose di 80-120 mg/ die ha dimostrato una capacità ipouricemizzante superiore all allopurinolo (31). Sono noti alcuni effetti indesiderati quali la dispnea, eruzioni cutanee, artralgie (32) e aumento delle transaminasi. Ha un costo superiore a quello dell allopurinolo. Un cenno va fatto ai farmaci cosidetti biologici (33) rappresentati da anakinra (34, 35) e canakinumab (36, 37); entrambi inibitori dell IL-l, ossia di una citochina coinvolta nel processo flogistico. La parti colare modalità di somministrazione, ma sopratutto i costi, da un lato ne condizionano 1 impiego, dall altro sono giustificati solo nei casi di gotta di diffìcile trattamento. Tra i farmaci uricosurici va segnalato il probenecid, che agisce bloccando il riassorbimento tubulare dell urato (0,5-2 g/die); hanno la stessa indicazione il sulfinpirazone (200-800 mg/die e il benziodarone (100-300 mg/die). Questi farmaci vengono impiegati in casi nei quali è buona la funzionalità renale, in assenza di nefrolitiasi ed è presente intolleranza all allopurinolo (38). Un modo di schematizzare l intervento terapeutico nella gotta è riportato nella tabella 2. Per concludere possiamo affermare che la gotta è tutt ora prevalente tra le malattie da microcristalli e, per le sue caratteristiche epidemiologiche non è di certo più considerabile morbus dominorum. 25

Tabella 2 Attacco acuto periodo intercritico (almeno due attacchi acuti) malattia cronica a) colchicina Allopurinolo + Febuxostat b) FANS (indometacina) cortisonici (prednisone) c) inibitori IL-1 colchicina a bassi dosaggi Allopurinolo/Febuxostat eventuali farmaci uricosurici terapia per comorbilità BIBLIOGRAFIA 26 1) Zhang W, Doherty M, Pascual E et al, EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis 2006; 55:1301-11. 2) Grassi V, De Angelis R II quadro clinico della gotta. Reumatismo 2011 (63);4:242-50. 3) Rosenberg AE Crystal arthropathies. In: Coliron RS, Kumar V, Robbin SL, Schoen FJ ed. Robbins pathologic basis of disease. 5th ed. Philadelphia: WB Sanders; 1994:1255-8. 4) Singh JA, Reddy SG, Kundukulam J Risk factors for gout and prevention: a systematic review of the literature. Curr Opin Rheumatol 2011;23:192-202. 5) Ghoi HK, Ford ES, Li C, Curhan G Prevalence of the metabolic Syndrome in patients with gout. The Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2007; 57:109-15. 6) Zorzin L La termografia nelle malattie reumatiche. Ed. Ciba-Geigy, 1986. 7) Gentili A The advanced imaging of gouty tophi. Curr Rheumatol Rep 2006;8:231-5. 8) Terkeltaub R, Zolcnen D, Scavulli G et al. Gout study Groups update on hyperuricemia and gout. Joint Bone Spine 2009;76:444-6. 9) Paparo F, Sconfienza LM, Miola A et al. Multimodality imaging of chronic tophaceous gout. Reumatismo 2010;62:286-91. 10) Choi HK, Alargaj AM, Eftekhari A et al. Dual energy Computed Tomography in tophaceous gout. Ann Rheum Dis 2009;68:1609-12. 11) Paparo P, Fabbro E, Ferrero G et al. La diagnostica per immagini nelle artropatie microcristalline. Reumatismo 2011(63);4: 270-83. 12) Reach G Treatment adherence in patients with gout. Joint Bone Spine 2011;78:456-9. 13) Ferrone C, Androcco R, Cimmino MA Malattia da depositi di pirofosfato di calcio: manifestazioni cliniche. Reumatismo 2011; 63(4): 251-8. 14) Tizzani A, Mussini R Le iperuricernie non gottose, Ed Scient. Schoum 1978. 15) Zhang W, Doherty M, Bardin T et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management, Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis 2006;65:1312-24. 16) Hunter DJ, York M, Chaisson CE et al. Recent diuretic use and risk of recurrent gout attacks: the online case-crossover gout study. J Rheumatol 2006;33:1341-5. 17) Caspi D, Lubart E, Graff E et al. The effects of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103-8. 18) Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004;350: 1093-103. 19) Zhang Y, Woods R, Chaisson CE et al. Alcohol consumption as a trigger of recurrent gout attacks. Am J Med 2006;119:800 e 13-8. 20) Choi HK, Curham G Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men prospective cohort study. B M J 2008; 336: 309-12.

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