Tossicologia forense

USMAF 6 ottobre 2015, Cecina Nozioni di Tanatologia di competenza USMAF Tossicologia forense Ministero della Salute Presidency of the Ministry Council Dipartimento Politiche Antidroga National Early Warning System National Antidotes Stockpile Ministry of Health - Civil Defense Advisory Centre Presidency of the Ministry Council Dipartimento della Protezione Civile Reference Centre www.cavpavia.it 0382-24444 cnit@fsm.it - decessi - aggiornamento su farmaci e NSP - (intossicazioni acute) Carlo Locatelli Centro Antiveleni di Pavia-Centro Nazionale di informazione Tossicologica, Servizio di Tossicologia, Ospedale Istituto Scientifico di Pavia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia Coordinamento clinico-tossicologico del Sistema Nazionale di Allerta Rapida per le droghe (NEWS) Società Italiana di Tossicologia

SORVEGLIANZA E ALLERTA Contaminazione prodotti/alimenti metanolo 1986 metanolo 2006-2007 integratori alimentari (scopolamina in choleus 2005.) metaemoglobinizzanti carbammato in insaccati Adulterazione anoressizzanti sostanze d abuso acque per consumo umano (2003 oggi) Altro medicinali cubani / ayurvedici silani / silossani alghe tossiche tossinfezioni/intossicazioni alimentari casi gravi e decessi di ndd omicidi Intossicazioni ambientali CO / fumi incendio Arsina / fosfina in nave sospetto antrace, Errori dispensazione Tramadolo Benxzidaamina/Tantum Rosa sorbitolo nitriti (2012) Nuovo mercato dell abuso nuove droghe d abuso elfi (amanita muscaria) coca + atropina (2005-2007) farmaci (fentanili 2012) energy drink

decessi da intossicazioni (CAV-PV) fenomeni sottoposti ad attenzione internet farmaci on-line e cyber-doctors sostanze d abuso (vecchie e nuove)

INTOSSICAZIONI E MORTALITÀ Intossicazioni nel mondo (The Global Burden of Disease: 2004 Update. WHO) 346.000 decessi nel 2004 per intossicazione accidentale 71% prevenibili 1 milione di decessi per suicidio 370,000 morti/anno per pesticidi Intossicazioni USA (National Vital Statistics Reports, 2010) 42.917 decessi per intossicazione 77% accidentali 15,4% intenzionali Italia, 2012 (Le principali cause di morte in Italia, ISTAT) Avvelenamento accidentale: 504 decessi Suicidio e autolesione intenzionale: 4258 decessi con farmaci soprattutto nelle donne (4,9% vs 1,5%)

INTOSSICAZIONI E MORTALITÀ MODALITÀ NCHS (National Center for Health Statistics) N (%) DI DECESSI TESS (Toxic exposure Surveillance System) Accidentale, farmaci 7828 (47,4%) 155 (20,2%) Accidentale, non farmaci 1236 (7,5%) 103 (13,5%) Intenzionale 5322 (32,2%) 413 (53,9%) ADR 172 (1%) 9 (1,2%) Non noto 1969 (11,9%) 86 (11,2%) TOTALE 16527 (100%) 766 (100%) Hoppe-Roberts JM, Lloyd LM, Chyka. Poisoning mortality in the United States: comparison of national mortality statistics and poison control center reports. Ann Emerg Med. 2000 May;35(5):440-8 Altri dati differenti: età dei decessi per intossicazione accidentale (farmaci e non) 12 codici ICD-9 più frequenti 12 categorie di sostanze più frequenti.

INTOSSICAZIONI E MORTALITÀ Top 12 ICD-9 codes of poisoning,- related deaths in 1994 as tabulated by NCHS and TESS Top 12 toxins, irrespective of the circumstance of the incident, attributed to poisoning, deaths in 1994 as tabulated by NCHS and TESS

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA database CAV: 2010-2014 outcome "4" (decesso) "decedut" in tutti i campi della cartella clinica 353 casi clinici 16 casi riferiti ad animali 337 casi clinici 129 esclusi Diagnosi finale "eziologia non tossica" "decedut" riferito a familiari del paziente "decedut" riferito a persone soccorse dal paziente 208 decessi

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA 0,19% 0,24% 0,22% Mortalità su casi ospedalieri 0,11% 0,11% 51% 49%

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA 60 ± 20 anni 56 ± 19 anni 65 ± 21 anni 9% 45% 46%

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA 8 4 1 39 8 32 14 43 5 1 6 14 4 2 1 3 3 medicina, cardiologia, CAV, chirurgia, medicina d urgenza, neurologia, psichiatria 18 2 Media consulenze specialistiche CAV: 7 (min 1, max 40)

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA MODALITÀ DI ASSUNZIONE 12% 1% 45% Intenzionale Terapeutica 15% Accidentale Non noto 27% Doloso Intenzionale: comprende abuso Terapeutica: ADR + ET VIA DI ASSUNZIONE QUADRO CLINICO all accesso 84% 0,5% 0,5% 1% 8% 4% 1,5% Ingestione Non noto Inalazione Altro Iniezione Intratecale Morso/puntura 42% 27% 38% 14% 39% 5% 5% Sopore/coma Acidosi metabolica Nausea/vomito Bradi/tachi aritmie Ipotensione/shock Ipertermia Convulsioni

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA Sottostima di alcune cause (es. CO, fumi di incendio

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA 87% 94% 63%

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA Età 58 ± 18 aa F 51% Età 64± 21 aa F 40% Età 73± 12 aa F 57% Dabigatran Vincristina Tadalafil

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA CAUSTICI (n = 17) MODALITÀ 15 intenzionale 2 non noto SOSTANZE D ABUSO (n = 16) MODALITÀ 16 intenzionale ANTIPARASSITARI (n = 15) MODALITÀ 10 intenzionale 4 non noto 1 doloso 69 ± 17 anni 32 ± 13 anni 58 ± 18 anni Acido muriatico 7 Acido solforico 5 Ipoclorito di Na 3 Acido fluoridrico 1 Non noto 1 MDA/MDMA 8 Cocaina 5 Levamisolo 5 Oppiacei 5 THC 3 Ketamina 2 Metadone 2 PMA/PMMA 1 Destrometorfano 1 Lidocaina 1 EOF/carbammati 10 Paraquat 3 Imidacloprid 1 Sodio clorato 1 Solfato di rame 1

INTOSSICAZIONI LETALI DA FARMACI 2010-2014 CAV PAVIA Mono farmaco 64% Molecola Metformina 39 BBs/CCBs 4 Propafenone 3 Quetiapina 3 Promazina 2 Colchicina 2 Digitale 2 Paracetamolo 2 Litio 2 Altro (vincristina, testosterone, AT, tafalafil, risperidone, dintoina, dabigatran, atropina F 62%, età media 65 ± 18 aa Intenzionale 41% N 1 Poli farmaco 36%

INTOSSICAZIONI LETALI DA CAUSA NON NOTA 2010-2014 CAV PAVIA F 46%, età media 50 ± 22 aa Quadro clinico di esordio/principale N Acidosi metabolica 7 Insufficienza epatica 4 Shock cardiogeno 4 Sintomi gastroenterici 3 Insufficienza respiratoria 2 Agitazione psico-motoria, MOF 1 Coma 1 CID 1 Mielodepressione 1

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA TERAPIE ANTIDOTI

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA ANALISI PRESSO LABORATORI PAVIA (N = 102) 5 5 4 3 3 Metformina Droghe II livello 37 Farmaci II livello 8 Amanitina Litiemia 11 12 Colchicina Cianuro Metanolo Digossina

INTOSSICAZIONI LETALI 2010-2014 CAV PAVIA CAV osservatorio privilegiato di eventi sentinella gravi Ruolo fondamentale nelle attività di allerta sanitaria a tutela della salute pubblica nelle politiche di prevenzione Necessaria diagnosi specifica supportata da dati clinici e di laboratorio classi di sostanze più rappresentate: farmaci e sostanze d abuso metformina tra i farmaci MDMA/MDA tra le sostanze d abuso

On-line medicines Evolution of the Internet provides great potential for mass communication, commerce and information sharing Problems: misinformation concerns about the quality of on-line health information and its potential impact Internet pharmacies sell potentially addictive substances without a prescription and dangerous counterfeit medications children and teenagers are at high risk for exploitation, maltreatment and sexual and emotional abuse cyberdoctors Safety and security on the Internet: challenges and advances in Member States: based on the findings of the second global survey on ehealth - World Health Organization 2011

Searching for health information on-line is among the most commonly performed Internet activities 80% of internet users have looked online for information about at least one of the following topics Fox S. The social life of health information 2011. Washington, DC, Pew Internet & American Life Project, 2011

Health information is going mobile 88% of adults in the U.S. own a cell phone. Of those, 17% have used their phone to look up health or medical information. Fox S. The social life of health information 2011. Washington, DC, Pew Internet & American Life Project, 2011

1 in every 2 people searching for health information on-line do so to self-diagnose, with the highest rates of this practice occurring in Russia, the United States, the United Kingdom and Australia. Commercial web sites appeared much more frequently within the top 20 results returned by the search engines than not-for-profit sites After sponsored links, the next most common site to appear in the first page of health-related search results is often Wikipedia. According to a 2009 study, Wikipedia was listed within the first 10 results in 71 85% of search engines for health-related keywords they tested. Since anyone, expert or layperson, is able to write and edit Wikipedia entries anonymously, concern has been raised over whether Wikipedia provides accurate information about health and medical topics. Safety and security on the Internet: challenges and advances in Member States: based on the findings of the second global survey on ehealth - World Health Organization 2011

How Digital is Shaping the Future of Pharmaceutical Marketing. 2009 - Manhattan Research, LLC Quality of online pharmacies and websites selling prescription drugs: a systematic review. J Med Internet Res. 2011 Sep 30;13(3):e74.

Articles about case reports involving medicines bought on a online pharmacy Quality of online pharmacies and websites selling prescription drugs: a systematic review. J Med Internet Res. 2011 Sep 30;13(3):e74.

On-line medicines: Italy European Directive 2011/62/EU on falsified medicines D. Lgs 17 of February 19, 2014 Sale and purchase of online drugs without a prescription Selling allowed only for pharmacies and shops that already have title to the sale of drugs (Law by Decree of 4 July 2006 n. 223)

ON LINE MEDICINES: ITALY Psychological factors affecting the purchase of medicines online: the results of the surveys conducted in Italy, Spain and Portugal_2014 on-line questionnaire (60 items) 1,000 participants (aged from 18 to 84 years) AIMS to assess the prevalence of purchasing of pharmaceutical products online in 3 European Countries (Italy, Spain and Portugal) to investigate the impact of different psychological and sociodemographic variables on the future intention of purchasing pharmaceutical products online RESULTS (Italy) Awareness of medicine purchasing online: 72% of participants Knowledge of initiatives and events aimed at raising public awareness on the risks: 21% of participants Prevalence of medicine purchasing online: 20% of participants (medicines for weight loss, against flu, for quit smoking, for chronic pain and against cholesterol) Medicine for erectile dysfunctions: 2.4% in Italy

ON LINE MEDICINES: ITALY Psychological factors affecting the purchase of medicines online: the results of the surveys conducted in Italy, Spain and Portugal_2014 on-line questionnaire (60 items) 1,000 participants (aged from 18 to 84 years) RESULTS Impact of psychological and socio-demographic variables on purchasing pharmaceutical products online. Determinant of future purchase intention 1. Subjective Norm (the more this behavior is approved by other people important to the participant) 2. Safety Perception 3. Past Purchase 4. Attitude (positive judgement) Socio-demographic variables In Italy respondents living in big cities or in their suburbs tend to have purchased more than and to have a stronger future intention to purchase than respondents living in small towns, in country villages or in the countryside

ON LINE MEDICINES: EUROPE 331,430 health-related websites monitored 35,610 are active Internet pharmacies 212 are legitimate (0.6%) 1,819 are potentially legitimate (5.1%) 33,579 are not legitimate (94.3%)

ON LINE MEDICINES: ITALY

ON LINE MEDICINES: ITALY OPERATION PANGEA VIII (9-16 June 2015) - SEIZURES Quantity Therapeutic category Seized (units) To treat sexual disorders 64.714 70% unknown 6.450 7% Other 4.885 5% To lose weight 3.849 4% To treat psychiatric or nervous system disorders 3.616 4% To treat urinary tract disorders 1.967 2% To gain muscles 1.921 2% To treat infections 976 1% As a painkiller (including opioids) 555 1% To treat gastrointestinal or hepatobiliary disorders 506 1% To treat eye or ear disorders 504 1% To treat respiratory disorders 443 0% As hormone replacement therapy (menopausal hormone therapy) 0% To treat hypertension 360 0% To treat skin disorders 280 0% As contraceptive (birth-control agent) or to end a pregnancy 182 0% To treat rheumatic diseases 93 0% To treat cancer 90 0% As a skin cosmetic 46 0% To lower fever 45 0% Total 91.882 100% 400 %

ON LINE MEDICINES: EUROPE Serbia Italy Belgium Croatia The Netherlands Switzerland Israel Germany Poland Malta Spain Russia Norway Moldova Austria Armenia

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS PAVIA POISON CONTROL CENTRE - CAUSES OF POISONING/YEAR First cause of mortality

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS PAVIA POISON CONTROL CENTRE MEDICINES CAUSE OF POISONING/YEAR FOREIGN DRUGS HOMEOPATHIC MEDICINES PARAPHARMACEUTICALS GALENIC DRUGS HERBAL MEDICINES SUPPLEMENTS VETERINARY DRUGS ITALIAN DRUGS MEDICINES PURCHASED ONLINE???

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS 1. Self-medication without medical supervision Drug-drug interactions Adverse effects Abuse 2. Undeclared drugs 3. Banned drugs 4. Contamination 5. Adulteration RELEVANT, UNDERESTIMATED and GROWING ISSUE CRITICAL ISSUES IN PATIENT EVALUATION patients history frequently false/incorrect patients often uninformed about the substances frequent co-assumption of more than one substance analytical tests usually available in EDs are insufficient to characterize the actual pattern of assumption

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS Pavia PCC case report 2015, January. F, 37 years. Ingestion of 2 tablets/day of FORMULA 1 SLIM for a week. Composition indicated on the sellers website: SIBUTRAMINE 20 mg (banned drug). At the ED admission: chest pain, palpitations, skin rush. Tablets analysis (GC-MS; HPLC): sibutramine Sibutramine metabolite found in the urine. 37

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS Pavia PCC case report F, 46 years. Eating disorders. Abuse from 2 months of diuretics, laxatives, orlistat, levothyroxine, METFORMIN (2900 mg/day) and benzodiazepines. At ED admission: vomiting, diarrhea, metabolic acidosis (ph 6.98, lactates 14 mmol/l, BE -20), acute renal failure (creatinine 10.6 mg/dl) Galenic preparations for slimming purpose PPC 2007-2011 Metformin level: 56 mcg/ml (ther < 1 mcg/ml) Potential for abuse? Dialytic treatment (CVVH) Discharged 8 days later. 38

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS Pavia PCC case report M, 37 years. Ingestion of YOHIMBINE 5 g two hours before a body-building competition. During the competition Vomiting, loss of consciousness, generalized seizures At the ED admission Recurrent tonic-clonic seizures, bilateral miosis, GCS 3 2 hours after admission Hypertension and tachycardia 12 hours after admission Alert and oriented, extubated Giampreti A et al. Acute neurotoxicity after yohimbine ingestion by a body builder. Clinical Toxicology (2009) 47, 827 829 39

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS Pavia PCC case report M, 45 years. Body builder. First injection of FOLLISTATIN. At the ED admission: priapism. Aspiration of blood from the corpus cavernosum Se-Jin Lee and Alexandra C. McPherron. Regulation of myostatin activity and muscle growth. PNAS, 2001 40

ON LINE MEDICINES: HEALTH RISKS Pavia PCC case report PATIENT PRODUCT PURPOSE F, 46 ys. Therapy with lithium, quetiapine and benzodiazepines MODAFINIL (designated as orphan product for use in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy) M, 51 ys. Body builder Deca-Durabolin (NANDROLONE) Proviron (MESTEROLONE) F, 26 ys. Caralluma (60 capsules with suicide aim) Green tea extract 225 mg CAFFEINE 200 mg Caralluma fimbriata 37,5 mg L-Theanine 7,5 mg Chromium polynicotinate CNS stimulant Doping Slimming dietary supplement CLINICAL PICTURE Abstinence symptoms after withdrawal Agitation Repeated vomiting, headache

vecchie droghe Eroina e oppioidi decessi nuove droghe Tipologia di sostanza / miscela Cocaina Percentuale non nota Amfetamina Metamfetamina Ecstasy THC LSD.. Meccanismo? Osservazione? Trattamento?..

Fonte: EU drug markets report a strategic analysis. EMCDDA, 2013 I trend emergenti in UE 73 > 570 NSP a oggi frmalmente notificate attraverso gli Early Warning System (EWS) 41 49 vendute come fertilizanti sali da bagno integratori prodotti chimici per ricerca.

NEWS - National Early Warning System Ministero della Salute Direzione NEWS Punto Focale Nazionale EMCDDA Nucleo antisofisticazioni e sanità dell'arma dei carabinieri (NAS) DCSA - FFOO Early Expert Network (EEN) Sistema Nazionale di Allerta Precoce Dipartimento Politiche Antidroga PCM OSSERVATORIO EUROPEO (OEDT) CONSIGLIO UE (Bruxelles) Istituto Superiore di Sanità Aspetti bio-tossicologici ULSS 20 VR Aspetti operativi, coordinamento network, gestione generale Centro Antiveleni Pavia Aspetti clinico-tossicologici Centri collaborativi INPUT units Centri Collaborativi (OUTPUT units) NHS: specialized PCC + EDs + ToxLabs existing/operative systems/services low cost nationwide U.O. U.O. U.O. U.O. Double function U.O. U.O. U.O. Informative network Response network

NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Background NSP e/o sostanze «classiche»? nuovo «mercato» nuovi dati epidemiologici EMCDDA NEWS. identificazione analitica da sequestri (RIS, Tox Forensi,..) Servizi d urgenza ospedalieri, SerD salute effetti clinici intossicazioni acute / croniche / decessi (dipendenza / tolleranza / astinenza)?? > 470 NSP a oggi formalmente notificate attraverso Early Warning Systems (EWS) vendute come fertilizanti sali da bagno integratori prodotti chimici per ricerca. conseguenze a breve / medio?! (/ lungo termine?)

Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica

2012 - on-line survey 22.289 answers Age (average) 31 y-o 33.9% UK 35.9% Australia 17.3% USA 10% EU-zone 2.9% Canada 17,3% Lawn W et al, 2014

Poland, July 2015 > 200 poisoned patients in a we MOCARZ AM-2201 JWH-081 JWH-019 JWH-203 MOCARZ UR-144 BB-22, 5F-PB22 XLR-144 AB-CHMINACA

NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Problematiche diagnostiche nel setting dell urgenza assunzione in assenza di dipendenza nota uso ricreazionale, saltuario anamnesi incompleta / errata o (consapevolezza dell assunzione?) somministrazione di incapacitanti per scopi illeciti (es. violenza sessuale) effetti di sostanze da taglio o in co-formulazione uso di NSP di difficile (o al momento impossibile) identificazione di sintesi smart ( droghe furbe, vegetali, naturali, etniche, etnobotaniche, biodroghe ) co-assunzione di sostanze d abuso «misurabili», di più NSP, farmaci, (benzo, SSRI, Ca-antagonisti, ) e alcool diagnosi incomplete o errate / trattamenti? insufficiente caratterizzazione degli effetti tossici acuti / post-acuti / cronici (es. tipologia, gravità, durata) per molte delle NSP traumi / incidenti e NSP interventi chirurgici in urgenza e NSP

NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Network dei DEA/PS (n. 238) e CAV Pavia Sospetto abuso/intossicazione da NSP in PS/DEA/RIA CAV Pavia Valutazione clinica e gestione / identificazione analitica in urgenza N.E.W.S. Identificazione, raccolta e valutazione delle intossicazioni da NSP a livello nazionale variazione nel pattern dei consumi nuove sostanze coinvolte Incidenza degli avvelenamenti casi sentinella quadri clinici di presentazione (identificazione di «sindromi» tossiche») percorsi diagnostico-terapeutici nuove necessità analitiche utili nel setting dell urgenza conseguenze post-acute individuazione precoce di fenomeni potenzialmente pericolosi per la salute pubblica NEWS allerte vantaggi osservatorio nazionale procedure standardizzate un sistema, un metodo

NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM NSP analizzabili in urgenza nei Lab-Tox di Pavia Screening 1 - CS Screening 2 Screening 5 1. JWH-200 2. JWH-073 1. ketamine 2. metoxyetamine 17. MDPV 18. 4-MEC 1. 4-fluoroamhetamine 2. MDAI 3. JWH-302 4. JWH-250 5. JWH-007 6. JWH-081 7. JWH-098 8. JWH-398 9. JWH-147 10. JWH-016 11. JWH-018 12. JWH-307 13. JWH-122 14. JWH-019 15. AM-2233 3. atropine 4. scopolamine 5. mephedrone 6. butylone 7. dimethylcathinone 8. dimethylmetcathinone 9. bufedrone 10. etcathinone 11. 4-fluormetcathinone 12. pentedrone 13. metedrone 14. etilone 19. 5-APB/6-APB 20. dimethyltriptiamine 21. 2-C-I 22. 2-C-T7 23. 2-C-B 24. DOB 25. DOM 26... Screening 4 3. PMMA-PMA Screening 6 1. heroine/morphine 2. 6-MAM 3. cocaine 4. THC 5. amphetamine 6. MDMA 7. ethanol 16. AM-2201 17. AM-694 18. MAM-2201 19. WIN-55212 20. WIN-48,098 21. RCS4 15. pentilone 16. 1-naphyrone Screening 3 1.LSD 2.N-BoMe 1. GHB 2. medications 1. Benzodiazepines 2. Barbiturates 3. Neurodepessants 4. Screening 7 1... otrther, on demand 2. 22. RCS8 3.salvinorine 23. 4.

Casi indagati con analisi di secondo livello presso CAV di Pavia REGIONE LOMBARDIA periodo 2010 - dicembre 2014 TOTALE CASI: 188 (M = 131) Età media = 25 anni N=22 PROVINCIA DI PAVIA RICOVERI (22,9%): 21 in Rianimazione (49%) 11 in Psichiatria (26%)

Casistica del Centro Antiveleni di Pavia per il NEWS (2010-ottobre 2014) Clinical manifestations in 913 cases Specialist consultation cases of poisoning by substances of abuse (Pavia PCC activity from January 2010 to October 2014) n = 8457 Ethanol abuse + bodypackers (stuffers) cases atypical cases n = 2605 sentinel cases n = 913/2605 (35%) Biological samples/products collected by courier from Pavia PCC 86% Biological samples/products sent by hospital (urgent analysis) 14%

Casistica del Centro Antiveleni di Pavia per il NEWS (2010-ottobre 2014) Regional distribution of NPS cases 57% 43% Age distribution

new hallucinogenic/stimulants/psychoactive drugs (NPSs) analytical confirmation in 604 «sentinel» cases most frequent synthetic cannabinoids synthetic cathinones ketamine synthetic ketamines (e.g. metoxyetamine) caffeine (+ cocaine and/or heroin) GHB / GBL anticholinergic agents (seeds, atropine, scopolamine) amphetamines-type substances (PMA/PMMA, 4-FA, ) less frequent myristic acid (nutmeg) ergine Rivea corymbosa (seeds) Argyreia nervosa (Hawaiian Baby Woodrose seeds) Ipomea violacea (Morning glory) ayahuasca (dimethyltriptamine + harmine) benzofurans (APB isomers) 2C-E 2-CB 5-IT performing agents anorectic agents (e.g. sybutramine) bupropion..

Positività per NSP 2010-2014 NSP n. Cannabinoidi sintetici 33 MXE 24 Anticolinergici 16 Catinoni 16 serie 2C 10 PMMA/PMA 5 Benzofurani 3 DMT 2 Psilocina/Psilocibina 1 Mitraginina 1 Difenidina 1 JWH-018 JWH-073 JWH-122 JWH-018 + 122 JWH-018 + 122 + 073 JWH-122 + 250 JWH-122 + 210 + met UR-144 e XLR-11 MAM-2201 5F-APINACA JWH-081 MPDV MDPV + butilone MDPV + mefedrone Mefedrone 4-MEC Pentedrone + mefedrone metilone Bitilone 2C-I 2C- B 2C- E

Positività per ketamina (n=56) e GHB (n=9) 2010 - settembre 2014 Ketamina GHB

Positività per NSP (< 16 anni) 2010 ottobre 2014; n=131/888 - ( 15%) NSP Cannabinoidi sintetici 5 Anticolinergici 5 MDMA 5 Ketamina 2 Amfetamine 2 LSD 2 MXE 1 2C-I 1 PMMA/PMA 1 Caffeina 1 25 JWH-018 JWH-122 JWH-122 + 250 DECESSO NSP Trends Italiani Centro Antiveleni di Pavia Centro Nazionale di Informazione Tossicologica Unità di Tossicologia, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri

913 pazienti da tutto il territorio nazionale (2010-2014) 35% (324/913) riferito consumo di NSP 33% non in grado di riferire il tipo di sostanze assunte 93% dei casi indagini analitiche complete (in media, circa 200 molecole identificabili) nel 71% dei casi erano presenti anche "vecchie droghe" 16% ricovero in rianimazione 19 casi esito letale (10 nel 2014)

Casi di intossicazione grave da ecstasy - Novembre 2011 trapianto guarigione - Maggio 2012 decesso - Maggio 2013 trapianto decesso - Giugno 2013 decesso - Agosto 2013 decesso Giugno 2013: 23 anni, M ore 2.46 coma (GCS=3), midriasi ipertermia (41 C) Tachicardia (143 bpm) ipertono muscolare diffuso rabdomiolisi (CPK 12.367 UI/L) Decesso dopo 10 ore Screening in loco: positivo per metamfetamina. Analisi tossicologiche di secondo livello: positività (su urine) per MDA, MDMA. Alcoluria 0,94 g/l. Agosto 2013: 18 anni, M ore 7.48 coma (GCS=3), midriasi ipertermia (41 C) ipoglicemia (inferiore a 30 mg/dl) ipertono muscolare diffuso lieve rabdomiolisi (CPK 466 UI/L) Decesso dopo 8 ore Screening in loco: positivo per amfetamina, metamfetamina e THC. Alcolemia negativa. Analisi tossicologiche di secondo livello: positività (su urine) per MDA, MDMA, ketamina e norketamina (in tracce) e THC.

Clinical and/or lab-confirmed cases (Jan 2010-29 Feb 2012) 33 cases PRODUCT S NAME 6 n-joy (JWH-018) 1 Spice 3 Forest Green (JWH-122; JWH-250) 6 Jungle Mistic Incense (JWH-122) 6 Bonzai (JWH-122; JWH-018) 1 Genie 1 Orange Oxana 1 Amnesia Age range: 14-55 y-o 14-21 years 22/33 66,6% 22-35 years 8/33 24,4% 36-55 years 3/33 9% 1 Atomic bomb (JWH-018) 1 Ocean Burst Red (JWH-122; JWH-018; JWH-073) 6 Generic herbal blend (JWH-122; JWH-018; JWH-073) Source: Italian National Early Warning System

M, 16 attività sportiva non agonistica In PS per dolore toracico (da 3 giorni) ECG elevazione ST derivazioni inferolaterale TN 3 (vn <0.4 ng/ml) Ecocardiografia : nella norma Dopo 24 ore: peggioramento clinico e stumentale (ECG); aumento della TN 25 Coronarografia : nella norma Assunzione K2 24 ore prima dell esordio dei sintomi Marijuana 3 settimane prima M, 16 In PS per dolore toracico (da 1 settimana): fastidio al cuore, episodi di durata di 30 minuti ECG elevazione ST derivazioni inferolaterale TN 11.6 Ecocardiografia : nella norma Coronarografia : nella norma Assunzione K2 3 gg prima dell esordio dei sintomi Marijuana 2 settimane prima M, 16 In PS per dolore toracico (da 3 giorni): retrosternale, episodico, episodi di durata di 1-2 ore ECG elevazione ST derivazioni inferolaterale TN 7 Ecocardiografia : nella norma Dopo 24 ore: peggioramento ECG e aumento della TN 12 Assunzione K2 7 gg prima dell esordio dei sintomi Negatività urinaria per: JWH-018 e -073 Mir et al., 2011

Presentazione in PS: Caso x Eccitazione psicomotoria grave xerostomia dolore toracico dispnea grave tachicardia (150 bpm/minuto) ipertensione (160/80 mmhg) Cocaina? CPK (860 U/L; valori normali 24-195) Glicemia (160 mg/dl; valori normali 70 110) Trattamento: idratazione e diazepam (10 mg) Screening urinario per sostanze d abuso (in loco): cocaina positivo amfetamina negativo MDMA negativo THC negativo eroina negativo

Intossicazione da MAM-2201 analiticamente confermata dopo assunzione di sintacaina Presentazione in PS: comportamento eccitatorio xerostomia dolore toracico dispnea grave tachicardia (150 bpm/minuto) ipertensione (160/80 mmhg) CPK (860 U/L; valori normali 24-195) Glicemia (160 mg/dl; valori normali 70 110) Trattamento: idratazione e diazepam (10 mg) Matrice Polvere Urine Sangue Sostanze d abuso più comuni (oppiacei, cocaina, anfetamine, metadone, cannabinoidi) Synthetic cannabinoids a Altre sostanze d abuso emergenti (inclusi catinoni) NEGATIVO (metodo GC-MS) MAM-2201 (30% della polvere) (metodo GC-MS) NEGATIVO (metodo GC-MS) risultati (metodi; limite di rilevabilità, LOD) BENZOILECGONINA (immunoassay) POSITIVO (ELISA) NEGATIVO (GC-MS; LC-MS) BENZOILECGONINA(137 ng/ml) (GC-MS; LOD Benzoilecgonina e cocaina 10 ng/ml) MAM-2201 (11 ng/ml) (LC-MS) NEGATIVO (GC-MS; LC-MS) Sostanze dataglio BENZOCAINA (20% della polvere) ZUCCHERI (metodo GC-MS) NEGATIVO (GC-MS; LOD Benzocaina 10ng/ml) NEGATIVO (GC-MS; LOD Benzocaina 10 ng/ml) (a) Cannabinoidi sintetici testati: AM694, WIN55212, WIN48,098; AM2201; AM2233; RCS4; RCS8; JWH-007; JWH-018; JWH-016, JWH-019; JWH-073;JWH-081; JWH-098; JWH 122; JWH-147; JWH- 200; JWH-250; JWH-302; JWH-307; JWH-398; MAM-2201

Poland, July 2015 > 200 poisoned patients in a we MOCARZ AM-2201 JWH-081 JWH-019 JWH-203 MOCARZ UR-144 BB-22, 5F-PB22 XLR-144 AB-CHMINACA

UK: mephedrone as widely used as cocaine UNITED KINGDOM 28 July 2011. Mephedrone is as popular as cocaine, among younger adults aged 16 to 24, according to the newly released British Crime Survey. 4.4% report having used mephedrone in the past 12 months, putting mephedrone use at a similar level with powder cocaine. The vast majority of those who said they had taken mephedrone in the past year were existing drug users rather than new users. The research also highlights a rise in the use of ketamine. Concerns about the sale of mephedrone were first raised by the Advisory Council on the Misuse of Drugs in 2009.

Analitically confirmed cases of cathinones poisoning 2011-2013 synthetic cannabinoids methoxetamine atropine/scopolamine synthetic cathinones (n = 16) 2C family PMMA/PMA Benzofurans DMT Psilocin/Psilocybin Mitragynine Diphenidine MPDV MDPV + butylone MDPV + mephedrone Mephedrone 4-MEC Pentedrone + mephedrone methylone Butylone

Catinoni: casi di intossicazione acuta 2010-2012 anno Sesso, età 2010 M, 36 2011 M, 20 sostanza dichiarata GHB Mefedrone (fertilizzante) 3 capsule bianche Esami Tossicologici (sangue=s e urine=u) non eseguiti Butilone e MDPV (U) 2011 M, 18 cannabis 4-MEC (U) 2011 M, 24 2012 M, 37 concime (droga sintetica) 6-APB (Benzofuria) Butilone (U) 4-MEC e 6-APB (prodotto) 4-MEC negativo (U e S) 2012 M, 34 mefedrone 4-MEC (U e S) 2012 M, 25 2012 M, 38 Ketamina, ecstasy, cocaina, popper MDMA, Energy, Crystal, mefre Mefedrone (U) pentedrone (U) MDPV (U e S) Altre positività e negatività agli esami tossicologici (sangue=s e urine=u) non eseguiti THC: positivo (U) LSD, atropina, scopolamina, mefedrone: negativo (U) Ketamina, atropina, scopolamina, mefedrone, levamisolo: negativi (U) cannabinoidi sintetici: negativi (S) Ketamina, atropina, scopolamina, mefedrone, levamisolo: negativi (U) cannabinoidi sintetici: negativi (S) 6-APB: positivo (S e U) THC, cocaina, metadone, oppiacei, amfetamine, MDMA: negativo (U). Alcolemia: negativo Ketamina, atropina, scopolamina, levamisolo, mefedrone, butilone, metossietamina, APB (isomeri), 4-FA, MDAI: negativo (U) Ketamina/norketamina, levamisolo, cocaina, amfetamine, ecstasy in urina: positivi (U) Atropina, scopolamina, butilone, 4-MEC, PMA, PMMA, metossietamina, APB (isomeri), 4-FA, MDAI: negativo (U) Ketamina, atropina, scopolamina, levamisolo, mefedrone, butilone, 4-MEC, metossietamina, APB (isomeri), 4-FA, MDAI: negativo (U)

Discussion 74

MXE (methoxetamine) abuse: case series in Italy

12 MXE (metoxetamine) confirmed intoxications in 1 year (Feb 2012 Feb 2013) Age, Subtances Clinical manifestations treatment Lab results (positivity) sex 27, M Dextromethorphan, mxe severe psychomotor agitation, hallucinations confusion, tachycardia (120 BPM) benzodiazepines, valproic acid, haloperidol MXE (product) and biological samples(167 mcg/ml urine, 0,2 mcg/ml serum). Methorphan urine 17, M MDMA, 1 blue pill and ketamine severe psychomotor agitation, hallucinations, mydriasis 24, M Unknown severe psychomotor agitation, hallucinations, mydriasis, tachycardia (150 BPM) fluids and benzodiazepine MXE (198 ng/ml serum e 9000 ng/ml urine), ketamine/nork, MDMA, MDA, amphetamine, THC (urine) benzodiazepine, betablocker (metoprolole) e calcium channel blockers (diltiazem) MXE, APB-isomers, levamisole, methadone, benzoilecgonine, ecsatsy (urine); ethanol (2,7 g/l) 38, M Unknown and ethanol severe psychomotor agitation, aggressive, mydriasis, hypertension (150/90 mmhg) 23, M Ethanol, unknown (red liquid contained in 3 vials) confusion, drowsiness, rhabdomyolysis (CPK 1400 U/L) fluids symptomatic MXE (167 ng/ml serum e 7400 ng/ml urine), APB-isomers (164 ng/ml), amphetamine and MDMA urine MXE, levamisole, benzoilecgonine, THC e opiates (urine) 23, M THC and ketamine coma, dyspnoea, (Sat O 2 90%) naloxone 0.2 mg, fluids MXE, ketamine and norketamine (urine) 22, M THC and ketamine severe psychomotor agitation and hallucinations, dissociative state, mydriasis symptomatic MXE, ketamine/norketamine (urine) 16, F Ethanol and unknown severe psychomotor agitation, confusion, amnesia 17, F unknown severe psychomotor agitation, confusion hallucination and amnesia, miosis, 23, M ethanol and ketamine drowsiness, tachycardia, vertical nistagmus, SatO 2 93% G/E decontamination, fluids G/E decontamination, fluids G/E decontamination, fluids MXE e THC (urine) MXE, THC, ketamine/norketamine (urine) MXE, benzoilecgonine, levamisole (urine) 22, F ethanol, ketamine, heroin drowsiness, hypertension G/E decontamination, fluids, naloxone 18, F Ketamine and LSD tremors, chest pain, myalgia benzodiazepines, fluids MXE (urine) MXE assumption has never been declared in the history MXE, benzoilecgonine, levamisole (urine)

abuso prolungato di MXE e destrometorfano (et al..) decorso clinico periodo di ricovero in PS e ICU (rosso) ed in psichiatria (blu) MXE nel prodotto e MXE e metorfano nei campioni biologici MXE 3-MeO-PCP Confermato in campione urinario ICU 6 settimane MXE e metorfano nei campioni biologici Coma (GCS 3) Creatinina 4.03 mg/dl (anurico) Mioglobina 35103 (< 105.7 ng/ml) CPK 795.908 (<397 U/L) ICU (3 settimane of CRRT) diprofillina IJN diprofillina metilfenidato Anamnesi del paziente: abuso di THC, MDMA e Ketamine.

Soggetto sano PET Cerebrale Caso clinico omogenea distribuzione del 18F-FDG a carico della corteccia cerebrale, più marcato a carico dei nuclei della base e della corteccia occipitale. diffusa riduzione della fissazione del 18F-FDG a carico della corteccia cerebrale, più marcato a livello della corteccia temporo-parietale (vedi freccia). Appare conservata la captazione in corrispondenza dei nuclei della base e, in parte, della corteccia occipitale; tutto il resto è ridotto

Fenetilamine identificatie e relative formulazioni (sequestri 2013 elenco non esaustivo) e casi di intossicazione acuta da fenetilamine della serie 2C identificati dal CAV 25I-NBOME Maggio 2013 Lecco 14 francobolli (294 mg) 25I-NBOME; 25C-NBOME; 25H-NBOME Ottobre 2013 Treviso 25I-NBOME Maggio 2013 Venezia smile colore giallo-arancio (20 mg) 25I-NBOME LSD Giugno 2013 Casale Monferrato 4 fracobolli, 20 mg 2C-E Ottobre 2013 Treviso 25C-NBOME Ottobre 2013 Terlano 25I-NBOME; 25C-NBOME; 25H- NBOME Settembre 2013 Savona DOC marzo2013 Firenze DOB - DOC Marzo 2013 Ancona 25I-NBOME LSD Giugno 2013 Casale Monferrato 52 fracobolli, 28 mg 2C-B Aprile 2013 Perugia 25C-NBOME 25H-NBOME Maggio 2013 Vibo Valentia 179 blotter art 19-20 mg 6-APDB Agosto 2013 Reggio Calabria 0,143 gr 2C-B Agosto 2013 Reggio Calabria 0,143 gr

Allerta bromodragonfly

esempi dalla letteratura ragazzo, 26 anni storia di abuso di sostanze e problemi psichiatrici decesso per leucoencefalopatia tossica secondaria all assunzione di quantità non nota di un prodotto contenete 2C- E (denominato EUROPA) in associazione a benzodiazepine e cannabis (Sacks et al., 2012) 2 casi (uomini di 17 e 40 anni) assunzione di prodotti contenti molecole della serie 2C (2C-T-4 - contenuto in prodotto denominato Vanilla Aroma - e 2C-B) delirio, allucinazioni, delusioni paranoidi e psicosi acuta persistente (Miyajima et al, 2008; Huang and Bai YM, 2011)

Caso clinico (Bosak, 2013) ragazzo di 19 anni assunzione di liquid acid crisi convulsive subentranti pronto Soccorso: coma (GCS 6) SatO2 80% tachicardia (FC 135 bpm) ipertensione arteriosa (230/104 mmhg) ipertermia (39.4 C) durante l osservazione in medicina d urgenza due ulteriori episodi convulsivi (2 mg di lorazepam e.v.) comparsa di grave agitazione psicomotoria, clono spontaneo e ipertono degli arti inferiori che ha richiesto sedazione con propofol e quindi IOT TAC encefalo e rachicentesi negative permanenza del grave quadro di agitazione psicomotoria, di ipertermia (40.3 C) e di rigidità muscolare grave sindrome serotoninica trattamento: midazolam, fentanile, fenobarbitale, ciproeptadina e propofol risoluzione dopo 5 giorni di ricovero in reparto intensivo positività per 2C-I

Alcuni casi ad evoluzione letale

NBOMe (dosi, vie di assunzione e manifestazioni cliniche) molecola disponibile in polvere, blotter (per dosaggi più bassi), base libera effetti tossici definiti forti dosi superiori a 700 μg dosi considerate efficaci 50-100 μg rischio di intossicazione grave in caso di assunzione di dosi elevate o ripetute. effetti clinici positivi (euforia, stimolazione mentale e fisica) negativi (confusione, nausea, vomito, midriasi e dispercezioni sensoriali e temporali). durata degli effetti può variare da 4-6 ore (assunzione per via inalatoria) a 6-10 ore per via sublinguale o orale; alcuni users dichiarano effetti residuali anche fino a 1 settimana dall utilizzo

Caso dalla letteratura (Balikova, 2005) 2 soggetti maschi (28 anni, 113 Kg; 29 anni, 65 Kg) vomito, gravi allucinazioni e coma 15 minuti dopo aver ingerito una polvere bianca denominata nuovo allucinogeno LSD-like decorso: convulsioni subentranti (stato di male epilettico trattamento farmacologico prolungato) secondo paziente ha sviluppato anche disturbi metabolici (grave acidosi metabolica, ph 6.6) che hanno contribuito al decesso avvenuto 6 giorni dopo il ricovero esami tossicologici: THC / cocaina DOB (sangue) (13 ng/ml e 19 ng/ml)

Intossicazione acuta da PMMA / PMA e MDMA Sabato ore 5.00 agosto 2014 32 anni, M Soccorso sul litorale (ore 00.30) per grave agitazione psicomotoria associata a midriasi, tachipnea, Fc 180 bpm, con cute calda e sudata GCS 11. In PS: Benzodiazepine ipertono muscolare generalizzato, trisma e anisocoria (dx>sx), ipertermia (42 C) Ematochimici: - creatinina 2.02 - mioglobina 316 - troponina 56 sedazione e curarizzazione e IOT TAC encefalo: negativa Evoluzione: acidosi metabolica, ipoglicemia, iperpotassiemia insufficienza multiorgano e a grave CID. Decesso 30 ore dopo il ricovero. Screening tossicologico (urine): positivo per amfetamine, ecstasy, cocaina, cannabinoidi e negativo per oppiacei e benzodiazepine. Etanolemia negativa.

Intossicazione acuta da PMMA/PMA e MDMA risultati delle analisi di 2 livello (sangue) sostanza risultato (mg/ml) dati dalla letteratura (concentrazioni in casi letali) (mg/l) PMMA 0.615 0.52-3.05 PMA 0.091 0.03-0.2 MDMA 0.192 0.1-3.65 MDA < 20 -- Compressa assunta COCAINA 0.028 0.04-31 BENZOILECGONINA 0.529 0.7-31 COCAETILENE < 50 (negativo) PMMA 58 mg MDMA 11 mg su pastiglia intera dati da EMCDDA, 2013

Precious Omobogbe, 25 anni, nigeriano labtox negativo

NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Gravità delle intossicazioni

Cases requiring differential diagnosis for meningoencephalitis or septicemia sex, age M, 33 M, 30 CNS Severe psychomotor agitation, seizure, confusion, severe psychomotor agitation body temp ( C) other signs and symptoms treatment invasive tests for diagnosis 39 Miosis, 200 BPM, metabolic acidosis (ph 7.26; lactate 14), rhabdomyolysis (62300 U/I), AST 1724, LDH 5035, renal impairment 38 xerostomia, mydriasis, muscle rigidity, 140 BPM, rhabdomyolysis (3300 U/I) fluids, urine alkalinisation, benzodiazepines, chlorpromazine fluids, benzodiazepines, orotracheal intubation Cranial CT scan substances Cocaine, other (?) Lab result* cocaine, levamisole Cranial CT scan unknown atropine/ scopolamin e M, 40 confusion, severe psychomotor agitation F, 21 Coma, seizure, severe psychomotor agitation, respiratory failure M, 40 severe agitation, coma 39.3 mydriasis, muscle rigidity, 140 BPM, metabolic acidosis, rhabdomyolysis (24000 U/I) fluids, urine alkalinisation, benzodiazepines, orotracheal intubation, CRRT 39.1 tachycardia, metabolic acidosis fluids, urine alkalinisation, benzodiazepines, orotracheal intubation 39.2 mydriasis, profuse sweating, t167 BPM, diffuses clonuses, rhabdomyolysis (2592 U/I) Fluids, intravenous midazolam, propofol, ceftriaxone and acyclovir Cranial CT scan Meth (ice) amph, caffeine (product assumed) Cranial CT scan unknown THC (serum and urine) cranial-mri and CT-scan, CSF analysis Benzofury (APB, 4-MEC) MDMA and amph (urine); APBisomers *lab analysis: JWH-200, JWH-073, JWH-302, JWH-250, JWH-007, JWH-081, JWH-098, JWH-398, JWH-147, JWH-016, JWH-018, JWH-307, JWH-122, JWH-019, AM-2233, AM-2201, AM-694, MAM-2201, WIN-55212, WIN-48,098, RCS4,RCS8 ketamine, atropine/scopolamine, mephedrone, butylone, dimethylcathinone, dimethylmetcathinone, buphedrone, etcathinone, 4-fluormetcatinone, Pentedrone, Metedrone, Etilone, Pentilone, 1-naphyrone, MDPV, MXE, 4-MEC, 5-APB/6-APB, dimethyltriptiamine, 2-C-I, 2-C-T7, 2-C-B, DOB - 4-fluoroamfetamina, MDAI, PMMA-PMA.

Nuove droghe e decessi identificazione sostanza post-mortem? Matrice cheratinica? meccanismo centrale? Periferico? causa cardiovascolare? MOF rabdomiolisi ipertermia dopaminaserotonina

Sottolineature 1 elementi essenziali per identificare le intossicazioni correlate al consumo di NSP network dei DEA coordinati da CAV di Pavia supporto di analisi tossicologiche avanzate di secondo livello diffusione del fenomeno NSP: oggi non quantificato/ quantificabile valutazione clinico-tossicologica delle intossicazioni analiticamente confermate da NSP azioni regolatorie da parte del DPA e del Ministero della Salute finalizzate a prevenzione e controllo dal 2010 sono state incluse 22 NSP e loro analoghi nelle tabelle di legge sostanze illegali

Sottolineature 2 sperimentazione vs consumo abituale uso inconsapevole del tipo di sostanza in > 60% dei casi variazione continua delle sostanze contenute nelle stesse preparazioni co-assunzione abituale (> 2-3 sostanze) «performanza» impreparazione medica (fenomeno / diffusione / conseguenze) cambiamenti di richiesta offerta setting

Sottolineature 3 gravità dei quadri clinici e delle conseguenze potenza delle molecole effetti tossici non ancora noti / spiegati effetti psicoattivi effetti su altri organi/apparati Incapacità diagnostica (analitica) nel sistema dell urgenza < del 10% dei casi con corrispondenza fra sostanze riportate e identificate necessità di aggiornamento della diagnostica tossicologica NEWS efficace, operativo, non costoso efficiente e cruciale per identificare, valutare definire e conoscere gli aspetti medici dell uso di NSP