FILGRASTIM BIOSIMILARE (XM02) (27-05-2009)

FILGRASTIM BIOSIMILARE (XM02) (27-05-2009) Specialità: Ratiograstim (Ratiopharm) Forma farmaceutica: siringa preriempita di soluzione iniettabile o per infusione 30 MUI/0,5 ml - Prezzo: euro 99.8 ATC: L03AA02 Categoria terapeutica: Fattori stimolatori delle colonie Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Ratiograstim è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia grave prolungata. La sicurezza e l efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica. Ratiograstim è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (CAN) di 0,5 x 109/l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Ratiograstim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l incidenza e la durata delle complicanze correlate all infezione. Ratiograstim è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (CAN minore o uguale a 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia. Decisioni PTORV Data riunione: 27-05-2009 Decisione: Inserito Nota Ufficiale: INSERITO (NOTA PER CATEGORIA OMOGENEA) Inserito all interno della categoria omogenea delle epoetine con specificato il codice identificativo del prodotto (XM02). Caratteristiche del prodotto Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Ratiograstim, che contiene r-methug-csf (filgrastim), induce un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da SGN, il filgrastim può inoltre indurre un aumento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. L aumento del numero dei neutrofili è dose-dipendente nell ambito posologico raccomandato. I neutrofili prodotti in risposta al filgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da test sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie. Al termine del trattamento con il filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1-2 giorni, tornando a livelli normali in 1-7 giorni. L uso del filgrastim in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica induce una significativa riduzione dell incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con il filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, del trattamento antibiotico e dell ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L incidenza di febbre e di infezioni documentate non ha mostrato riduzione in entrambe queste aree. La durata della febbre non si è ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L impiego del filgrastim da solo o dopo chemioterapia è in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche del sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al

trapianto di midollo osseo. L infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine [1]. Trattamenti alternativi Le alternative sono: filgrastim, prodotto di riferimento per il biosimilare. Viene somministrato per via sottocutanea, al dosaggio di 5 microgrammi/kg, a partire dal secondo giorno di chemioterapia per un minimo di 5 giorni ed un massimo di 15 per ogni ciclo. lenograstim le cui indicazioni sono: riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT), considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata. Riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile. Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). NOTA: Non è stata valutata la sicurezza d'uso di Granocyte 34 con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicità cumulativa o predominante nei confronti della linea megacariocitica (nitrosourea, mitomicina). La somministrazione di Granocyte 34 potrebbe anche aumentare la tossicità di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine. Viene somministrato per via sottocutanea, al dosaggio di 5 microgrammi/kg, a partire dal secondo giorno di chemioterapia per un minimo di 5 giorni ed un massimo di 15 per ogni ciclo. pegfilgrastim, le cui indicazioni sono: riduzione della durata della neutropenia e dell incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche). Si somministra per via sottocutanea, alla dose di 6 microgrammi, circa 24 ore dopo l'inizio della terapia chemioterapica. Linee guida di trattamento esistenti Linee guida per Biosimilari Come richiesto dalle Linee Guida Europee è necessaria la dimostrazione di comparabilità tra biosimilare e il prodotto di riferimento relativamente a: studi in vitro, studi di farmacocinetica, studi di farmacodinamica e studi clinici di efficacia, test di immunogenicità validati. Nella fase successiva all'approvazione è inoltre richiesto una valutazione continua del rischio beneficio (programma di farmacovigilanza). Inoltre, EMEA ha sviluppato specifiche linee guida anche per i fattori di crescita di origine biologica [2]. Gli studi per ogni nuovo prodotto appartenente a questa categoria devono comprendere studi di farmacologia sull'uomo (per acquisire dati sulla sicurezza e dati iniziali di doserisposta) che possono essere eseguiti su volontari sani ma meglio se su pazienti non ancora in trattamento con chemioterapia, studi clinici esplorativi con l'obiettivo di valutare gli effetti dosedipendenti in gruppi di pazienti in terapia mielocitotossica e studi di conferma. Questi ultimi hanno l'obiettivo di dimostrare che il fattore di crescita riduce in maniera significativa l'incidenza, la durata e la gravità della neutropenia o è equivalente ad una terapia standard (come antibiotici e cure palliative) nel raggiungere gli obiettivi menzionati precedentemente. Inoltre, questi studi devono confermare la sicurezza e tollerabilità del prodotto in esame. Si dovrebbe trattare di studi multicentrici, eseguiti in doppio cieco e a gruppi paralleli, e quando è eticamente accettabile dovrebbero dimostrare la superiorità del fattore di crescita rispetto al placebo in associazione a terapia standard (ma se questo non fosse eticamente possibile è accettabile un disegno di non-inferiorità). Gli end-point primari di efficacia valutati in questi studi devono necessariamente comprendere l'incidenza e la durata della neutropenia febbrile/severa durante il primo ciclo di chemioterapia e l'effetto della terapia sulla mortalità. Le linee guida inoltre, elencano quali dovrebbero essere gli end-point secondari e i parametri da investigare nei dati di sicurezza. Si segnala che è stata di recente pubblicata una raccomandazione delle Società Francese di Nefrologia, di Dialisi e Nefrologia Pediatrica che riguarda i biosimilari. Secondo tale documento le linee guida Europee non rispondono a tutti i quesiti relativi ai biosimilari, per cui si ritiene che alcune decisioni debbano essere assunte a livello nazionale. Tali raccomandazioni intendono quindi esprimersi relativamente alla tracciabilità ed alla sostituibilità. Viene specificato che quando si inizia ad usare un biosimilare la tracciabilità deve essere sempre assicurata al momento della somministrazione, la sostituzione di un prodotto con biosimilare richiede una nuova prescrizione e la responsabilità della prescrizione del biosimilare e della valutazione del rapporto rischio/beneficio è del medico prescrittore [3]. Il parere dell'aifa sulla sostituibilità tra farmaco biotecnologico originario e biosimilare è in linea con le raccomandazioni dell'emea. Infatti i farmaci biosimilari non sono stati inseriti nelle liste di trasparenze, escludendo quindi la possibilità di sostituzione in automatico. Sarà infatti giudizio del medico ricorrere alla possibilità di sostituire il farmaco in base alla situazione clinica; secondo AIFA tale prudenza tuttavia appare non giustificata nei pazienti naive, essendo il farmaco biosimilare rispondente a requisiti di sicurezza ed efficacia (BIF n.3-2008). Dati di efficacia L'efficacia di filgrastim biosimilare XM02 (Ratiograstim) è stata valutata in 3 studi clinici di fase III che avevano l'obiettivo di dimostrare l'equivalenza del farmaco al prodotto di riferimento (Neupogen) [4,5,6].

Il primo studio è stato condotto su 348 pazienti (uomini e donne >18 anni) con cancro alla mammella ad alto rischio (di stadio II,III o IV) messi in trattamento con chemioterapia a base di docetaxel e doxorubicina, per un massimo di 4 cicli di 3 settimane ciascuno. I pazienti sono stati randomizzati 2:2:1 a ricevere il farmaco sperimentale, il comparator o placebo. Il dosaggio utilizzato dei due farmaci è stato di 5µg/kg, somministrati dal giorno successivo l'inizio di ogni ciclo di chemioterapia per almeno 5 giorni, fino ad un massimo di 15 giorni. I pazienti in trattamento con placebo sono passati a XM02 dopo il primo ciclo di trattamento. L'end-point primario dello studio era la durata della neutropenia severa durante il primo ciclo di trattamento. Gli end-point secondari comprendevano: durata della neutropenia severa durante i cicli successivi di trattamento, il più basso valore di conta assoluta nei neutrofili, l'incidenza della neutropenia febbrile e la mortalità. Non è stato possibile condurre lo studio in doppio cieco a causa dei diversi volumi di XM02 e Neupogen da iniettare per kg di peso corporeo, ma lo studio è stato condotto in modo che i risultati fossero influenzati il meno possibile dalla conoscenza del trattamento da parte dei pazienti e degli investigators. Nell'analisi per protocol la durata media della neutropenia è risultata di 1,1 giorni per entrambi i farmaci e di 3,9 giorni per placebo. In questo modo è stata dimostrata la non inferiorità del biosimilare rispetto al prodotto di riferimento e la sua superiorità rispetto a placebo [4]. Gli altri due studi (XM02-03 e XM02-04) avevano un disegno simile e sono stati condotti con l'obiettivo principale di valutare la tollerabilità e la sicurezza di filgrastim biosimilare. L'end-point primario di efficacia era per entrambi la durata della neutropenia severa durante il primo ciclo di trattamento chemioterapico. Lo studio XM02-03 è stato condotto su 240 pazienti con carcinoma polmonare trattati con chemioterapia a base di platino (massimo di 6 cicli di 4 settimane). I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere XM02 o filgrastim al dosaggio di 5µg/kg, somministrati dal giorno successivo l'inizio di ogni ciclo di chemioterapia per almeno 5 giorni, fino ad un massimo di 15 giorni. I pazienti in trattamento con il comparator sono stati switchati a XM02 dopo il primo ciclo di chemioterapia. La neutropenia durante il primo ciclo di trattamento è durata per una media di 0,5 giorni per il biosimilare e 0,3 giorni per il prodotto di riferimento, con una differenza di 0,157 giorni, con un intervallo di confidenza del 95% all'interno del range stabilito per definire l'equivalenza (vedi i dettagli in tabella) [5]. Lo studio XM02-04 è stato condotto su 92 pazienti con linfoma non-hodgkin trattati con chemioterapia a base di rituximab per un massimo di 6 cicli di trattamento. Anche in questo studio i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere XM02 o filgrastim al dosaggio di 5µg/kg, somministrati dal giorno successivo l'inizio di ogni ciclo di chemioterapia per almeno 5 giorni, fino ad un massimo di 15 giorni. I pazienti in trattamento con il comparator sono stati switchati a XM02 dopo il primo ciclo di chemioterapia. La durata della neutropenia severa è stata di 0,5 giorni per XM02 e 0,9 giorni per filgrastim con una differenza di -0,378 giorni ed un intervallo di confidenza del 95% all'interno del range stabilito per definire l'equivalenza [6].

Referenza Pazienti e trattamento Disegno Misure di esito Risultati principali del Giglio A.et al, BMC Cancer 2008; [4] 348 pz >18 anni con cancro alla mammella. Chemioterapia con doxorubicina e docetaxel per un massimo di 4 cicli di 3 settimane. Trattamento: -XM02 sc 5µg/kg (minimo 2 gg max 15 gg) (N=140) - filgrastim sc 5µg/kg (minimo 2 gg max 15 gg) (N=136) -placebo gg2-max gg15 (N=72) per 1 ciclo di CTX poi switchate a XM02 mediana durata trattamento/ciclo: 10-11 gg Multicentrico, RCT, randomizzazione 2:2:1, controllato con placebo, FA, PP / III 1 : DSN (n di gg con ANC <0.5 x 10 9 /L) nel 1 ciclo. 2 : DSN nei cicli 2,3 e 4; DFN (n di gg con T>38 C per almeno 1 h e ANC<0.5 x 10 9 /L nello stesso gg); ANC durante tutto il trattamento; nadir dell'anc; tempo per il recupero dell'anc, mortalità. 1 DSN: 1,1 gg per XM02, 1,1 gg pegfilgrastim e 2,9 gg per placebo IC 95%; 0.029 (analisi PP) dimostrata equivalenza tra XM02 e filgrastim. Jadad score 2 Gatzemeier U. et al, J Thorac Oncol 2009, 4(6) [5] 240 pz con cancro al polmone chemio-naive. Chemioterapia a base di platino per un massimo di 6 cicli di 3 o 4 sett a seconda del protocollo. Trattamento: - XM02 5µg/kg (minimo 2 gg max 15 gg) (N=160) - filgrastim 5µg/kg (minimo 2 gg max 15 gg) (N=80) per 1 ciclo di CTX poi switchate a XM02 mediana durata trattamento/ciclo: 10-10,5 gg Multicentrico, RCT, randomizzazione 2:1 / III 1 : DSN (n di gg con ANC <0.5 x 10 9 /L) nel 1 e 4 ciclo. 2 : DFN (n di gg con T>38 C per almeno 1 h e ANC<0.5 x 10 9 /L nello stesso gg); ANC durante tutto il trattamento; nadir dell'anc; tempo per il recupero dell'anc. 1 DSN: 0.5 e 0,3 gg per XM02 e filgrastim nel 1 ciclo, differenza di 0,157 (IC 95%: -0.114, 0.428, all'interno del range stabilito per l'equivalenza di -1, +1) 0.4 e 0,3 gg per XM02 e pz switchati a XM02 al 4 ciclo. dimostrata equivalenza tra XM02 e filgrastim. 2 Engert A. et al, Leukemia e Lymphoma 2009, 50(3):374-379 [6] 92 pz con NHL aggressivo, chemio-naive. Chemioterapia a base di rituximab per un massimo di 6 cicli di 3 settimane. Trattamento: - XM02 5µg/kg (minimo 2 gg max 15 gg) (N=63) - filgrastim 5µg/kg (minimo 2 gg max 15 gg) (N=29) per 1 ciclo di CTX poi switchate a XM02 mediana durata trattamento/ciclo: 9-11 gg Multicentrico, RCT, randomizzazione 2:1 / III 1 : DSN (n di gg con ANC <0.5 x 10 9 /L) nel 1 e 4 ciclo. 2 : DFN (n di gg con T>38 C per almeno 1 h e ANC<0.5 x 10 9 /L nello stesso gg); ANC durante tutto il trattamento; nadir dell'anc; tempo per il recupero dell'anc. 1 : DSN: 0.5 e 0.9 gg per XM02 e filgrastim nel 1 cicli, con differenza di -0.378 gg (IC 95%, - 0.837 +0.081 ll'interno del range stabilito per l'equivalenza di -1, +1; p=0.1055) 0.2 e 0,7 gg per XM02 e pz switchati a XM02 al 4 ciclo. dimostrata equivalenza tra XM02 e filgrastim. CTX= chemioterapia; DSN= durata della neutropenia severa; ANC= conta assoluta nei neutrofili (absolute neutrophil count); T= temperatura; DFN: durata della neutropenia febbrile; PP= per protocol; FA= full analysis (tutti i pz randomizzati);nhl= non-hodgkin lymphoma 2

Dati di sicurezza I dati di sicurezza per XM02 provengono principalmente dai 3 studi registrativi di fase III che hanno arruolato pazienti con cancro alla mammella, cancro al polmone e linfoma non-hodgkin [7]. Il profilo di tollerabilità è risultato simile tra biosimilare e comparator in tutti e 3 gli studi. Gli studi XM02-03 e XM02-04 in particolare, avevano come obiettivo primario proprio la valutazione della sicurezza e tollerabilità del farmaco. I dati di sicurezza raccolti includevano gli eventi avversi correlati al trattamento, test di laboratorio, esami fisici, segni vitali, reazioni sul sito di iniezione e immunogenicità. Globalmente, la durata media di esposizione al farmaco per paziente è stata di 40 giorni (da 1 a 84 giorni), con un esposizione di 9-11 giorni per ciclo di trattamento. Il profilo di tollerabilità è risultato simile tar biosimilare e comparator in tutti e 3 gli studi. Su un totale di 677 pazienti che hanno partecipato ai 3 studi, 543 (80,2%) hanno fatto esperienza di almeno un evento avverso correlato al trattamento durante il primo ciclo di chemioterapia, e la percentuale arriva al 93,5% (633 pazienti) se si considerano tutti i cicli di terapia. Gli eventi avversi più comuni sono risultati simili nei 3 studi e sono stati: nausea (23,7% dei pz nel ciclo 1 e 46,2% nel totale dei cicli), alopecia (25,0% nel ciclo 1 e 33,8% nel totale dei cicli), neutropenia (16,1% nel ciclo 1 e 22,6% nel globale dei cicli), diarrea (13,0% nel ciclo 1 e 20,4% nel totale dei cicli), astenia (12,9% nel ciclo 1 e 28,7% nel totale dei cicli) e vomito (12,6% nel ciclo 1 e 25,6% nel totale dei cicli). L'incidenza di tali eventi avversi è stata significativamente maggiore nei pazienti trattati con Neupogen rispetto a quelli trattati con il farmaco sperimentale, anche se questa differenza non ha rilevanza clinica. Gli eventi avversi correlati al farmaco che sono stati riportati più frequentemente durante il ciclo 1 sono stati: dolore alle ossa (3,4%), diarrea (2,2%), astenia (2,2%), mialgia (1,9%), artralgia (1,5%), mal di testa (1,2%), e piressia (1%). Tali eventi avversi rientrano nel profilo di farmacologico conosciuto dei fattori di crescita stimolanti colonie. Complessivamente, nel ciclo 174 pazienti (10,9%) hanno riportato eventi avversi seri, con un'incidenza maggiore nel gruppo placebo/xm02 (22.2%) rispetto agli altri gruppi di trattamento. Considerando tutti i cicli di trattamento, i pazienti che hanno riportato eventi avversi seri sono stati il 19,9%, con un incidenza significativamente maggiore nello studio su pazienti con cancro polmonare (30%). Altri report HTA Il rapporto di HTA dell Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco, con un tasso di rimborso del 100%. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia conclude che filgrastim biosimilare non apporta alcun miglioramento rispetto al prodotto di riferimento (Neupogen), attribuendo un livello V di ASMR (Amélioration du Service Medicale Rendu) [8]. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con il farmaco varia in base al peso del paziente. Per un uomo di 70kg si devono usare 2 fiale al giorno, con un costo per ciclo di 1474. Tale spesa risulta inferiore rispetto a quella con il farmaco di riferimento ma superiore rispetto al trattamento con pegfilgrastim. costo all'ospedale Principio attivo dosaggio spreco di farmaco note per ciclo di terapia Filgrastim biosimilare (XM02) (Ratiograstim) Filgrastim (Neupogen) Lenograstim (Granocyte; Myelostim) Pegfilgrastim (Neulasta) 5µg/kg al gg dal 2 gg del ciclo chemioterapico per 11 gg di media 5µg/kg al gg dal 2 gg del ciclo chemioterapico per 11 gg di media 5µg/kg al gg dal 2 gg del ciclo chemioterapico per 11 gg di media 6µg al 2 gg di ogni ciclo 737,00 (se si di 1f al gg) 1474 (se si di 2f al gg) 852.83 (se si di 1f al gg) 1705.66 (se si di 2f al gg) 873.18 (se si di 1f al gg) 1746.36 (se si di 2f al gg) 622.72 --- Dipende dal peso del pz, per una persona di 70kg vengono sprecati 250µg di farmaco al gg, per uno spreco per ciclo di 614.16 Dipende dal peso del pz, per una persona di 70kg vengono sprecati 250µg di farmaco al gg, per uno spreco per ciclo di 710.69 Dipende dal peso del pz, per una persona di 70kg vengono sprecati 176µg di farmaco al gg, per uno spreco per ciclo di 584.33

Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. EMEA/CPMP/555/95 Rev 1 (www.emea.europa.eu; accesso del 22/05/09). 3. Wiecek A. et al, Nephrol Dial Transplant 2006; 21 suppl: v 17-v20. 4. Del Giglio A.et al, BMC Cancer 2008. 5. Gatzemeier U. et al, J Thorac Oncol 2009, 4(6). 6. Engert A. et al, Leukemia e Lymphoma 2009, 50(3):374-379. 7. EMEA: Assessment report for filgrastim ratiopharm (www.emea.europa.eu; accesso del 22/05/09). 8. www.has-sante.fr (accesso il 22/05/2009) SINTESI Caratteristiche del prodotto ll G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Ratiograstim è il biosimilare di filgrastim (r-methug-csf). Esso induce un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da SGN, il filgrastim può inoltre indurre un aumento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. L uso del filgrastim in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica induce una significativa riduzione dell incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Trattamenti alternativi Le alternative sono: - filgrastim, prodotto di riferimento per il biosimilare - lenograstim. - pegfilgrastim. Linee guida di trattamento esistenti L' EMEA ha sviluppato specifiche linee guida anche per i fattori di crescita. Gli studi per ogni nuovo prodotto appartenente a questa categoria devono comprendere studi di farmacologia sull'uomo (per acquisire dati sulla sicurezza e dati iniziali di dose-risposta), studi clinici esplorativi con l'obiettivo di valutare gli effetti dose-dipendenti in gruppi di pazienti in terapia mielocitotossica e studi di conferma. Questi ultimi hanno l'obiettivo di dimostrare che il fattore di crescita riduce in maniera significativa l'incidenza, la durata e la gravità della neutropenia o è equivalente ad una terapia standard per le indicazioni in esame. Si dovrebbe trattare di studi multicentrici, eseguiti in doppio cieco e a gruppi paralleli, e quando è eticamente accettabile dovrebbero dimostrare la superiorità del fattore di crescita rispetto al placebo in associazione a terapia standard (ma se questo non fosse eticamente possibile è accettabile un disegno di non-inferiorità). Il farmaco, in quanto biosimilare, prevede la conduzione di studi clinici secondo le linee guida EMEA per biosimilari. Il parere dell'aifa sulla sostituibilità tra farmaco biotecnologico originario e biosimilare è in linea con le raccomandazioni dell'emea infatti i farmaci biosimilari non sono stati inseriti nelle liste di trasparenze, escludendo quindi la possibilità di sostituzione in automatico. Sarà infatti giudizio del medico ricorrere alla possibilità di sostituire il farmaco in base alla situazione clinica; secondo AIFA tale prudenza tuttavia appare non giustificata nei pazienti naive, essendo il farmaco biosimilare rispondente a requisiti di sicurezza ed efficacia (BIF n.3-2008). Dati di efficacia L'efficacia di filgrastim biosimilare XM02 (Ratiograstim) è stata valutata in 3 studi clinici di fase III che avevano l'obiettivo di dimostrare l'equivalenza del farmaco al prodotto di riferimento (Neupogen). Il primo studio è stato condotto su pazienti con cancro alla mammella, messi in trattamento con chemioterapia a base di docetaxel e doxorubicina. L'end-point primario dello studio era la durata della neutropenia severa durante il primo ciclo di trattamento. E' stata dimostrata la non inferiorità del biosimilare rispetto al prodotto di riferimento e la sua superiorità rispetto a placebo. Gli altri due studi (XM02-03 e XM02-04) avevano un disegno simile e sono stati condotti con l'obiettivo principale di valutare la tollerabilità e la sicurezza di filgrastim biosimilare. L'end-point primario di efficacia era per entrambi la durata della neutropenia severa durante il primo ciclo di trattamento chemioterapico. Lo studio XM02-03 è stato condotto su pazienti con carcinoma polmonare trattati con chemioterapia a base di platino, randomizzati a ricevere XM02 o filgrastim. Lo studio XM02-04 è stato condotto su pazienti con linfoma non-hodgkin trattati con chemioterapia a base di rituximab randomizzati a ricevere XM02 o filgrastim. I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato la non inferiorità di filgrastim biosimilare rispetto al prodotto di riferimento. Dati di sicurezza

I dati di sicurezza per XM02 provengono principalmente dai 3 studi registrativi di fase III che hanno arruolato pazienti con cancro alla mammella, cancro al polmone e linfoma non-hodgkin. Il profilo di tollerabilità è risultato sovrapponibile tra biosimilare e originator, anche se nello studio sul cancro della mammella il gruppo nel trattamento con l originator ha mostrato un incidenza di eventi avversi correlati al farmaco significativamente superiore rispetto al biosimilare (p=0.015). Relativamente all immunogeneticità la Scientific Discussion dell EMEA riporta che i problemi di immunogenicità associati a Neupogen sono comunque rari. Gli studi condotti non hanno mostrato problematiche di immunogenicità correlate al biosimilare, ma considerata la rarità degli eventi non era probabilisticamente possibile poter rilevare eventuali differenze negli studi effettuati. Altri report HTA Il rapporto di HTA dell Autorità Sanitaria Francese esprime parere favorevole al rimborso del farmaco, con un tasso di rimborso del 100%, concludendo che filgrastim biosimilare non apporta alcun miglioramento rispetto al prodotto di riferimento (Neupogen), attribuendo un livello V di ASMR (Amélioration du Service Medicale Rendu). Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo per ciclo di terapia del biosimilare è inferiore rispetto al comparator ( circa 100-200 euro di meno a seconda del peso del paziente) ma risulta più costoso rispetto al trattamento con pegfilgrastim.