Reazioni da ipersensibilita Una prima esposizione ad un antigene genera un soggetto sensibilizzato. Esposizioni successive e ripetute possono scatenare reazioni patologiche chiamate reazioni da ipersensibilita. Caratteristiche comuni: -le reazioni da ipersensibilita possono essere scatenate sia da antigeni esogeni che da antigeni endogeni -lo sviluppo di malattie da ipersensibilita spesso si associa alla presenza di geni predisponenti -L ipersensibilita deriva da uno squilibrio tra risposte effettrici e meccanismi di controllo
Reazioni da ipersensibilita Classificazione: basata sull immunopatogenesi cioe sui meccanismi attraverso i quali la risposta immunitaria danneggia i tessuti. 1) Reazioni da ipersensibilita immediata: mediate da linfociti TH 2, dalle IgE e dai mastociti. 2) Reazioni mediate da anticorpi: gli anticorpi secreti danneggiano direttamente le cellule inducendone la fagocitosi e la lisi. 3) Le malattie da immunocomplessi: le IgG e le IgM si legano algi antigeni circolanti e gli immunocolplessi si depositano nei tessuti e attivano la flogosi. 4) Reazioni immunitarie cellulo-mediate: il danno e causato dai Linfociti T sensibilizzati (TH1, TH17, CTL)
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO I: LA FLOGOSI ALLERGICA
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO I: DEFINIZIONI Allergene = antigene solubile in grado di evocare una risposta IgE-mediata Anticorpo di classe IgE Cellule effettrici: mastociti tissutali (perivascolari) basofili circolanti eosinofili circolanti Atopia = predisposizione individuale, geneticamente determinata, a produrre IgE e a sviluppare una reazione IgE-mediata
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO I: DEFINIZIONI Sono la controparte patologica delle risposte difensive verso parassiti Mediatori contenuti nei granuli dei mastociti inducono: - flogosi locale - starnuti - tosse - contrazione muscolatura liscia diarrea vomito Eliminazione del parassita attraverso: - reclutamento cellule effettrici ADCC - meccanismi fisici
ADCC = antibody-dependent dependent cell-mediated cytotoxicity Le IgE funzionano da ponte fra parassita e cellula effettrice IgE Recettore x IgE Eosinofilo Eosinofilo degranulazione
CARATTERISTICHE DELL ALLERGENE molecole proteiche di piccole dimensioni alta solubilità veicolati da particelle es: polline presenti a basso dosaggio enzimi (spesso) es: cistein-proteasi degli acari es: papaina, subtilisina
ALLERGENI = antigeni con caratteristiche particolari
Le cellule effettrici: i Mastociti precursore non noto si localizzano nei tessuti 2 popolazioni in base al contenuto dei granuli: a- mastociti del connettivo perivasali molte proteasi b- mastociti delle mucose intestino + alveoli solo triptasi recettore per Fc IgE - n di recettori espresso è modulato da livelli IgE facilita degranulazione in presenza di elevati livelli di IgE = presenza di parassiti
Le cellule effettrici: i Mastociti funzioni 1-protezione delle superfici mucose a stretto contatto con antigeni 2- reclutamento immunità adattiva aumento flusso linfa Ag veicolato verso linfonodi dove si attiva la risposta adattiva 3- espulsione fisica di patogeni dalle vie aeree e dall intestino
MASTOCITI: INDUZIONE PRODUZIONE IgE Interazione mastocita attivato linfocita B Attivazione linfocita B produzione IgE
Le cellule effettrici: i Basofili progenitore mieloide in circolo azione pro-flogistica: mediatori - neosintetizzati - contenuti nei granuli citoplasmatici recettore per Fc delle IgE
MASTOCITI E BASOFILI: MEDIATORI Mediatori dei granuli: istamina proteasi proteoglicani eparina Mediatori neosintetizzati: leucotrieni prostaglandine PAF citochine : pro-infiammatorie: IL-1, IL-6, TNFα, chemochine, IFNγ ad azione attivante altre cellule: IL-3, IL-4, IL-5
MASTOCITI E BASOFILI: MEDIATORI Istamina - contrazione muscolatura liscia (H1) - aumento secrezioni mucose *contrazione muscolaris mucosae spremitura ghiandole (H1) * aumento secrezione ghiandole mucosa nasale e tracheo-bronchiale (H2) - aumento secrezione gastrica (H2) - vasodilatazione e aumento permeabilità - prurito - neutralizza radicali liberi e inibisce la loro produzione da parte dei neutrofili Eparina - mantiene fluida la matrice extracellulare consente ingresso e movimento dei fagociti - azione anticoagulante locale: contrasta eccessiva attivazione di piastrine e coagulazione in sede di flogosi Proteasi - digestione: membrana basale aumento permeabilità matrice extracellulare afflusso cellule infiammatorie detriti cellulari
Le cellule effettrici: gli eosinofili progenitore mieloide in circolo: 6-8 h passaggio nei tessuti: - emivita 8-12 giorni - rapporto 1:500 fra E circ. e tiss. - mucosa respiratoria, gastroenterica genitourinaria eliminazione: SRE + mucose recettore per Fc delle IgE funzione: - fagocitosi - citotossicità azione pro-flogistica: mediatori - neosintetizzati - contenuti nei granuli citoplasmatici
EOSINOFILI Proteine dei granuli major basic protein: citotossica induce rilascio di istamina e. cationic protein: citotossica rilascio istamina contrazione muscolatura liscia e.-derived neurotoxin: citotossica perossidasi: citotossica potenzia killing dei macrofagi Charcot-Leyden crystal protein: fosfolipasi
EOSINOFILI - cellule importanti nei processi difensivi - localizzazione prevalente nei tessuti (N migrano al bisogno ) - collaborazione con M/B: proteine dei granuli inducono liberazione di istamina - elevato potenziale citolesivo
REAZIONE ALLERGICA Allergia: - reazione a insorgenza rapida - dopo contatto con l allergene - in un soggetto precedentemente sensibilizzato 2 fasi: sensibilizzazione = 1 contatto con allergene reazione allergica = riesposizione all allergene
ALLERGIA: SENSIBILIZZAZIONE
ALLERGIA: SENSIBILIZZAZIONE
REAZIONE ALLERGICA
REAZIONE ALLERGICA Degranulazione Ig-E mediata
ALLERGIA E INTOLLERANZA Altri meccanismi con cui viene indotta la degranulazione dei mastociti : degranulazione aspecifica indotta da -stimoli fisici trauma, caldo, freddo, UV -C3a e C5a (anafilatossine) -IL-1,IL-8,GM-CSF -farmaci codeina, morfina -veleno d ape, alcuni cibi NON IgE-mediata reazioni di intolleranza
SENSIBILIZZAZIONE E REAZIONE ALLERGICA
FASI DELLA REAZIONE ALLERGICA interazione allergene-ige-mastocita degranulazione + neosintesi di mediatori reazione flogistica acuta azione chemiotattica su altre popolazioni cellulari reazione flogistica ritardata di tipo cronico
FASI DELLA REAZIONE ALLERGICA mastociti Mediatori - preformati - neosintetizzati Mediatori - citochine: TNF, IL-1, IL-4, IL-5 - derivati fosfolipidi - flogosi acuta - contrazione muscolatura liscia - aumento secrezioni - amplificazione flogosi acuta -innesco della flogosi cronica allergica (reclutamento di neutrofili, eosinofili) Reazione in 2 tempi Risposta immediata Risposta ritardata
REAZIONE ALLERGICA - IMMEDIATA - RITARDATA
REAZIONE ALLERGICA: RISPOSTA IMMEDIATA evidente a 5-30 minuti da esposizione a allergene si risolve in 1 h circa (breve emivita mediatori) sostenuta prevalentemente da istamina e altri mediatori della flogosi acuta caratterizzata da:- vasodilatazione - aumento permeabilità vascolare - contrazione muscolatura liscia - aumento secrezione ghiandole mucose reazione intensa, ma localizzata
REAZIONE ALLERGICA: RISPOSTA RITARDATA indipendente dalla riesposizione all allergene insorge dopo 8-12 h da risposta iniziale può perdurare diversi giorni dovuta all intervento di citochine, chemochine, PAF, LT richiamo in sede di altre cellule: E, B, N, M, Th2 caratterizzata da: importante infiltrato infiammatorio distruzione tissutale
REAZIONE ALLERGICA: quadri clinici a- reazioni sistemiche mastociti del connettivo (perivasali): esposizione all allergene per via endovenosa o per os b- reazioni localizzate: mastociti del connettivo via sottocutanea mastociti delle mucose inalazione e os
REAZIONE ALLERGICA: manifestazioni cliniche Variabili che influenzano l espressione clinica dell allergia: quantità di IgE specifiche per un determinato allergene presenti via d ingresso dell allergene dose di allergene con cui si viene in contatto in un soggetto atopico già sensibilizzato, avvio e intensità della reazione non dipendono strettamente dalla dose di allergene somministrata; il livello di sensibilizzazione (=IgE circolanti) determinerà l entità della risposta no correlazione stretta fra via di ingresso dell allergene e tipo di manifestazione clinica allergia può insorgere in qualsiasi momento: in un soggetto predisposto, maggiore il n di esposizioni all aller gene, maggiore il rischio di sensibilizzazione
REAZIONE ALLERGICA: ANAFILASSI SISTEMICA proteine eterologhe = non-self - Ig, antisieri - siero anti-linfocitario - streptokinasi - veleni di insetti - polisaccaridi e farmaci in circolo ev rapido assorbimento per os - farmaci: antibiotici - cibi: noccioline, frutti di mare clinica: - cute: prurito, edema, eritema orticaria - respiratorio: broncocostrizione, edema glottide - circolatorio: ipotensione fino a shock vasodilatazione e aumento permeabilità - gastroenterico: vomito, crampi addominali, diarrea
Angioedema Anafilassi
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE Dipendono, in parte, dalla via di ingresso dell allergene: via sottocutanea orticaria, eritemi via aerea congiuntivite inalazione rinite, asma os allergia alimentare Cute: orticaria acuta IgE-mediata orticaria cronica 30% reazione da ipersensibilità di tipo II dovuta a autoab anti-recettore per IgE - allergia alimentare: clinica polimorfa sintomi gastroenterici orticaria shock anafilattico
Acari della polvere (feci) Pollini vegetali Cellule desquamate, forfore, polvere di casa
Oculo-rinite allergica
Orticaria
Test cutanei di ipersensibilità atopica
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE: ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA atopia + iper-reattività bronchiale allergeni: pollini, acari, alimenti, forfore animali ecc frequente AP positiva per altre forme di allergia in fase cronica, broncocostrizione indotta anche da fattori aspecifici: - inquinanti atmosferici - fumo di tabacco - agenti infettivi
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE: ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE: ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE: ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE: ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA Terapia attacco acuto di asma farmaci attivi sui vasi: antagonizzano vasodilatazione e aumento permeabilità adrenalina farmaci attivi sulla broncocostrizione adrenalina beta-2 stimolanti (salbutamolo) farmaci attivi sulla flogosi glucocorticoidi
Terapie anti-allergiche
UNA MIGLIORE TERMINOLOGIA: Tipo I: Reazioni di ipersensibilità (allergia atopia anafilassi) Tipi II-III III-IV-(V): Meccanismi immuno-patologici
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO II: reazioni mediate da anticorpi -Sono causate da anticorpi che riconoscono antigeni di membrana o della matrice extracellulare. -I meccanismi patogenetici del danno sono tre: 1)Opsonizzazione e fagocitosi: le cellule vengono opsonizzate da anticorpi soprattutto IgG e IgM e dal complemento attivato. I fagociti riconoscono il frammento Fc degli anticorpi e il complemento ed avviano il processo di fagocitosi. Lisi cellulare anche per: complesso di attacco della membrana e ADCC (da parte di monociti, neutrofili, eosinofili, NK) Esempi clinici: reazioni trasfusionali, anemia emolitica, trobocitopenia
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO II: reazioni mediate da anticorpi 2) Flogosi mediata dai recettori per l Fc e dal Complemento: l accumulo di anticorpi attiva il complemento, si generano fattori chemotattici (C5a) che reclutano neutrofili, monociti, anafilotossine. I leucociti attivati rilasciano mediatori dell infiammazione, enzimi lisosomiali, radicali liberi. Esempi clinici: glomerulonefriti. 3) Disfunzione cellulare indotta da anticorpi (assenza di effetti citotossici o proinfiammatori). Esempi: miastenia gravis, morbo di Basedow-Graves
Patogenesi delle lesioni mediate da anticorpi
Patogenesi delle lesioni mediate da anticorpi
Pemfigo bolloso
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO III: reazioni mediate da immunocomplessi I complessi antigene-anticorpo producono i loro effetti scatenando una reazione flogistica nelle sedi di accumulo. Gli immuno-complessi possono essere circolanti o in situ: malattie sistemiche o localizzate. L antigene puo essere esogeno o endogeno (m.autoimmuni). Patogenesi delle malattie sistemiche 1)Formazione degli IC circolanti 2)Deposizione degli IC prevalentemente nel rene e nelle articolazioni 3)Lesioni tissutali da IC: l accumulo tisutale degli IC scatena i meccanismi di flogosi acuta. Se gli antigeni sono endogeni la malattia diventa cronica
Patogenesi delle malattie da immuno-complessi
TIPO III: fenomeno di Arthus
Malattie da immunocomplessi
TIPO III: Malattia da siero
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO IV: reazioni immunitarie cellulo-mediate Sono scatenate sia da linfociti T sia CD4+ che CD8+, attivati dall antigene. Reazioni mediate dai linfociti T CD4+: ipersensibilita ritardata e infiammazione su base immune. 1)Proliferazione e maturazione dei linfociti TCD4+ : riconoscono gli antigeni presentati dalle cellule dendritiche e si attivano, secernono IL-2 che ne stimola ulteriormente la proliferazione. 2)I linfociti T attivati maturano in due sottopopolazioni di linfociti T: TH1 e TH 17 in base al tipo di citochine prodotte dalla APC 3)I linfociti TH1 secernonono principalmente IFN-gamma e TNF tramite cui attivano I macrofagi I lincofiti TH17 producono IL-17 e il-22 e attivano I neutrofili Esempio classico di ipersensibilita ritardata: intradermoreazione alla tubercolina
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA DI TIPO IV: reazioni immunitarie cellulo-mediate Reazioni mediate dai linfociti T CD8+: citotossicita cellulo mediata I Linfociti T CD8+ o citotossici (CTL) sono responsabili delle lesioni tissutali di molte patologie cellulo-mediate: - diabete di tipo 1 - rigetto dei trapianti se diretti contro gli antigeni di istocompatibilita di membrana - risposte antivirali -rispote tumorali - risposte ad agenti sensibilizzanti da contatto I CTL contengono nei granuli preformati contenenti perforine e granzimi (proteasi)
Patogenesi dell ipersensibilita cellulo-mediata
Il ritardo (= qualche giorno) è dovuto al tempo necessario per la presentazione dell antigene
Malattie da infiammatorie immuno-mediate
Allergia al nickel
La manifestazione più comune: la dermatite da contatto (ECZEMA)
Edera del Canada (sommacco velenoso)